胡海英 趙 鵬 康璽泰 李明福 王 弢

（蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司，甘肅蘭州 730046）

0 引言

隨著新冠疫情的爆發(fā)，疫苗的研發(fā)、生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量引起了廣大民眾的廣泛關(guān)注。其中，疫苗質(zhì)量是大眾最為關(guān)切的焦點，其重要性不言而喻。2020版《中國藥典》CHP-0904將因生產(chǎn)工藝不完善或異常事件導(dǎo)致的藥物中的可見物雜質(zhì)定義為“可見異物”[1]。可見異物系指存在于注射劑、眼用液體制劑和無菌原料藥中，在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長度通常大于50 μm[1]。

2007年1 月—8月，某食品藥品檢驗所在319件注射劑檢品中發(fā)現(xiàn)異物不合格檢品124件，不合格率為38.9%，涉及藥品生產(chǎn)企業(yè)68家，主要異物類型有玻屑、纖毛、白點、白塊、色點、色塊等[2]。2008—2010年，某食品藥品檢驗所共收驗中藥注射劑184批次，其中118批次為存在可見異物的不合格檢品，主要異物類型有玻璃、纖毛、色塊、沉淀物等[3]。

研究表明，注射劑中的微粒對人體有嚴重危害。如有大量不溶性微粒的注射液進入身體某部位疊加堆積會直接造成人體體溫升高、心跳加快、血管阻塞，刺激發(fā)炎、肉芽腫、血液凝結(jié)、微循環(huán)堵塞、動脈硬化、過敏反應(yīng)、熱原反應(yīng)等，更甚者可導(dǎo)致休克[3-4]。綜上，注射劑中可見異物檢查，無論是對患者安全用藥還是對藥品生產(chǎn)企業(yè)的正常生產(chǎn)都非常關(guān)鍵。

1 人工燈檢法與預(yù)充式注射器自動燈檢機的比較

燈檢主要是對被檢容器中裝入的藥液、膠塞以及注射器的外觀缺陷等項目進行檢查，剔除規(guī)定的不合格品，以確保合格品的質(zhì)量。通常檢查的項目有裝入注射器藥液中的可見異物（如色點、色塊、白點、白塊、黑點、黑渣、纖毛、膠塞屑、玻璃、金屬、沉淀的大顆粒等）、佐劑的濁度、裝量以及注射器瓶身外觀（如劃痕、裂紋、臟污等）、膠塞是否變形漏液、膠塞在注射器中的位置、針帽的完好性等。

注射劑中可見異物的存在對人體有著嚴重的危害，2020版國家藥典對可見異物檢查法作了明確要求：燈檢法和光散射法，即人工燈檢法和機器自動檢查方法[1]。相較于人工燈檢法，預(yù)充式注射器自動燈檢機在工業(yè)化生產(chǎn)過程中的應(yīng)用優(yōu)勢得到了充分體現(xiàn)。

1.1 人工燈檢法

人工燈檢法比較常規(guī)原始，在實際生產(chǎn)中受諸多外界不穩(wěn)定因素影響，例如：（1）該方法對人員視力要求較高，需每半年對燈檢人員進行一次眼部檢查，要求視力在4.9或4.9以上，矯正視力在5.0或5.0以上，無色盲[1]；（2）在檢測過程中，燈檢人員容易出現(xiàn)視覺疲勞，可能出現(xiàn)誤檢和漏檢[5]；（3）人員的主觀情緒也會對燈檢結(jié)果造成一定影響[6]；（4）人的視力有限，目檢最大的可見微粒粒徑為50～80 μm[7]；（5）人工檢測生產(chǎn)效率低，以0.5 mL規(guī)格注射劑為例，一人檢查能力為1 500～2 000劑次/h，若以一批15萬劑次計算，10人完成檢測需要7.5～10 h；（6）人工燈檢強度極大，其間人員需定時休息，工作1 h休息15 min，工作2 h休息30 min，連續(xù)工作時間不得超過2 h，否則就會對人員工作效率造成影響。

1.2 預(yù)充式注射器自動燈檢機

圖1所示PIM40預(yù)充式注射器自動燈檢機，采用諸多高新技術(shù)，檢測功能先進且齊全，可降低不穩(wěn)定因素的影響，例如：（1）自動燈檢機是通過圖像視覺檢測法來識別被檢容器中的液體是否有異物存在，可視性強，檢測精度高，可以檢測到藥液中≥40 μm的微粒異物；（2）自動燈檢機不會出現(xiàn)疲勞工作現(xiàn)象，誤檢率和漏檢率均大大降低；（3）以0.5 mL規(guī)格注射劑為例，自動燈檢機生產(chǎn)速度可達24 000劑次/h，若以一批15萬劑次計算，一臺自動燈檢機完成檢測僅需6.25 h；（4）自動燈檢機可以長時間連續(xù)工作，不會影響工作效率；（5）對每支次品均可保存其不合格原因，對其數(shù)據(jù)進行分析，可更好地對注射劑生產(chǎn)工藝進行優(yōu)化；（6）成品質(zhì)量均一穩(wěn)定，不存在質(zhì)量波動，可降低質(zhì)量風(fēng)險，完全符合藥典的要求。

圖1 PIM40預(yù)充式注射器自動燈檢機

綜上，預(yù)充式注射器自動燈檢機相較于人工燈檢法有可視性強、精度高、同一性強、不疲勞、生產(chǎn)效率高等諸多優(yōu)勢。隨著人們對藥品質(zhì)量的進一步重視，加上預(yù)充式注射器的市場需求不斷增長，未來預(yù)充式注射器自動燈檢機在藥品領(lǐng)域必然得到更進一步的發(fā)展[8]。

2 預(yù)充式注射器自動燈檢機的應(yīng)用

目前，全自動燈檢機已代替人工燈檢成為檢測可見異物的重要設(shè)備。自西林瓶、安瓿瓶等的全自動燈檢機在我國全面推廣后，國產(chǎn)預(yù)充式注射器自動燈檢機也憑借自身的優(yōu)勢逐步在各個藥企廣泛使用。

如圖2所示，PIM40預(yù)充式注射器自動燈檢機的檢測過程包括進瓶、視覺燈檢、高壓檢漏和分選出瓶。異物檢測過程是采用視覺檢測原理，待檢制品進入設(shè)備并沿著軸心高速旋轉(zhuǎn)后急停，進入檢測工位，瓶體靜止，液面基本保持平穩(wěn)，瓶體內(nèi)異物離開瓶底并隨藥液螺旋上升，由于慣性作用，異物會繼續(xù)在藥液中按不同的軌跡運動。此時相機在光源輔助作用下連續(xù)采集一定數(shù)目的圖像序列，通過圖像處理技術(shù)對圖像序列進行分析，根據(jù)異物的灰度、形狀和運動軌跡進行判別，即可判斷出合格品及不合格品。其間，若前端檢測無法區(qū)分氣泡，系統(tǒng)會自動將產(chǎn)品分選進入前端異物檢測工位重新進行檢測，以此來降低設(shè)備的誤檢率。

圖2 PIM40預(yù)充式注射器自動燈檢機工藝流程圖

PIM40預(yù)充式注射器自動燈檢機根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)品的性質(zhì)以及灌裝容器的特性，按照檢測要求和檢測內(nèi)容的差異共設(shè)有如圖3所示的11個檢測工位。

圖3 PIM40預(yù)充式注射器自動燈檢機結(jié)構(gòu)原理圖

PIM40預(yù)充式注射器自動燈檢機3、4、5、6四個檢測工位均對待檢藥液中的可見異物（異物類型：玻璃、纖毛、金屬屑、膠塞屑、黑點、黑渣、白點、色點、白塊、色塊等）有針對性檢測，均采用高速旋轉(zhuǎn)、急停、跟蹤拍照的方式，相機高速連續(xù)拍照不少于25張，采用前后幀圖像對比方式進行異物識別，并通過系統(tǒng)分析氣泡的運動軌跡和形狀來區(qū)分氣泡和玻璃。

第3檢測工位：引入高分辨率線陣相機檢測瓶身表面缺陷及靜止異物，如瓶身上部裂紋、劃痕、結(jié)石、不動玻璃及黑渣。采用跟蹤旋轉(zhuǎn)大于一周的方式，相機拍照時瓶子緩慢旋轉(zhuǎn)，相機高速連續(xù)拍照大于瓶子一周，把瓶子側(cè)面原圓形展開成一個平面，提取柱塞表面缺陷、柱塞傾斜、柱塞側(cè)面缺陷及柱塞上部固定不動異物。通過背光源及前條形光源打光，瓶子由棱鏡反射到相機成像。

第4檢測工位：主要檢測藥液中可反光異物（玻璃、白塊、白點、色點、色塊、金屬屑等）及纖毛，由相機及偏振光源組成，檢測時以兩個藥瓶為單位進行跟蹤拍攝。在檢測工位前，瓶子在旋瓶伺服電機的帶動下做自旋運動，瓶子即將進入檢測工位時，伺服電機停止并制動預(yù)充針的自旋運動，達到藥液自旋而藥瓶不旋的檢測要求。

第5檢測工位：主要由相機和背光源組成，檢測時，以兩個藥瓶為單位進行跟蹤拍攝。與第4檢測工位類似，同樣設(shè)有旋瓶機構(gòu)，但預(yù)充針轉(zhuǎn)速較慢，其重點檢測不反光異物（膠塞屑、黑點、毛發(fā)等）及液體裝量。

第6檢測工位：主要由相機、底部點光源和輔助條形光源組成，檢測時，以兩個藥瓶為單位進行跟蹤拍攝。與第4檢測工位類似，同樣設(shè)有旋瓶機構(gòu)，預(yù)充針轉(zhuǎn)速與第4檢測工位接近，但其檢測重點在于較小的異物，如毛塊、小白點、小玻璃、小纖毛等。

此外，PIM40預(yù)充式注射器自動燈檢機還設(shè)有法蘭檢測、針帽檢測、膠塞檢測、針尖穿刺針帽檢測、上表面外觀檢測、瓶身下部外觀檢測以及瓶身高壓放電檢漏等工位，一旦發(fā)現(xiàn)待檢制品的法蘭缺失破損、膠塞缺失、針帽損壞/彎曲/臟、針尖露出針帽、反塞、瓶身裂紋、表面缺陷、不動玻璃、瓶身瑕疵、瓶壁臟污以及液體灰度、裝量、瓶身密封性等出現(xiàn)異常，也會通過這些檢測工位高精度剔除。PIM40預(yù)充式注射器自動燈檢機還采用了3D打印技術(shù)、AI人工智能技術(shù)、磁懸浮傳輸技術(shù)、先進的藥品氣密性檢測技術(shù)等諸多高新技術(shù)，穩(wěn)定速度可達24 000支/h，生產(chǎn)速度快，檢測功能先進且齊全。

當(dāng)然，根據(jù)檢測要求和檢測內(nèi)容的升級，還可設(shè)計更加精密、更加先進和更加符合產(chǎn)品性質(zhì)的檢測設(shè)備。

3 預(yù)充式注射器自動燈檢機的驗證

預(yù)充式注射器自動燈檢機如何能更好地代替人工，服務(wù)于生產(chǎn)，這就需要嚴格按照GMP要求進行系統(tǒng)驗證。例如新購置的預(yù)充式注射器自動燈檢機，需要經(jīng)過IQ確認、OQ確認合格后，在模擬生產(chǎn)條件下對設(shè)備進行PQ性能確認。在性能確認過程中進行國內(nèi)外認可的KNAPP測試、異物不合格品挑戰(zhàn)試驗和性能測試。

3.1 KNAPP測試

由燈檢人員準備250支樣品，其中包含170支尚未檢測的樣品、40支含有大顆粒異物的樣品和40支含有小顆粒的樣品。同時給所有樣品編號（1～250），并記錄80支不合格樣品的編號和污染物類型。

由燈檢人員將全部樣品放于燈檢機上進行檢測，記錄所有被剔除的樣品編號及設(shè)備檢測結(jié)果的FQB（燈檢機檢測質(zhì)量因數(shù)）值。

待機檢結(jié)束后再由5名燈檢人員對所有樣品進行10遍隨機檢測（人工目檢過程中每次只能對一支樣品進行一次檢測，杜絕連續(xù)檢測，以降低人為因素對檢測結(jié)果的影響），記錄所有不合格結(jié)果及每一項FQA（人工燈檢方法質(zhì)量因數(shù)）值。

按“[∑FQB（7，10）/∑FQA（7，10）]×100%”計算以上兩個統(tǒng)計數(shù)據(jù)的比率值，保證該比率值相同或者大于100%，才可證明自動檢測系統(tǒng)的檢測是確實有效的，也就是自動檢測好于傳統(tǒng)的人工檢測。

3.2 異物不合格品挑戰(zhàn)試驗

由燈檢人員準備已檢測的合格品900支、不合格樣品100支（其中包括含有膠塞屑、玻璃屑、金屬屑、纖維、白點、白塊、色點、色塊、膠塞塊、玻璃塊的不合格樣品各10支），同時對不合格樣品進行標記。

燈檢人員開啟預(yù)充式注射器自動燈檢機異物檢測工位，同時關(guān)閉其他檢測工位，將全部樣品放于燈檢機上進行檢測，記錄檢測結(jié)果。將此檢測過程重復(fù)進行3次，確保所有不合格品全部剔除，且誤檢率≤5%方算合格。

3.3 性能測試

在模擬生產(chǎn)條件下對設(shè)備進行性能測試，是確認預(yù)充式注射器自動燈檢機的生產(chǎn)速度及合格率滿足設(shè)計和生產(chǎn)要求的關(guān)鍵。

測試方法：由燈檢人員準備1萬支尚未檢測的樣品，設(shè)定設(shè)備速度為500支/min，清零計數(shù)，開始計時，連續(xù)檢測1萬支（因包材原因造成設(shè)備停機，不計入運行時間）。記錄開始時間、結(jié)束時間、運行時間、任何出現(xiàn)的故障和解決措施。待機檢結(jié)束后由目檢人員對設(shè)備檢測的合格品及不合格品進行復(fù)檢，記錄檢測結(jié)果。

將以上檢測過程重復(fù)進行3次，統(tǒng)計生產(chǎn)總數(shù)、合格品數(shù)量、不合格品數(shù)量，與設(shè)備計數(shù)值比對，確定計數(shù)準確性，確保設(shè)備實際生產(chǎn)速度不低于設(shè)定速度的95%、破瓶率≤0.01%、漏檢率為0方算合格。

此外，在模擬生產(chǎn)條件下對設(shè)備進行PQ性能確認時，外觀挑戰(zhàn)試驗、濁度挑戰(zhàn)試驗、裝量挑戰(zhàn)試驗、檢漏測試等也是驗證的關(guān)鍵。所有測試均采用設(shè)備檢測和人工檢測相結(jié)合的方式，將檢測結(jié)果進行人機對比，以證明預(yù)充式注射器自動燈檢機功能正常，滿足生產(chǎn)工藝的要求，具有生產(chǎn)適用性。通過大量的數(shù)據(jù)驗證，選擇滿足產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)需求的最佳參數(shù)，以達到驗證的目的[5]。

同時，可以建立相應(yīng)標準品臺賬，每天每批次進行標準品挑戰(zhàn)測試，按量抽取樣品進行人工復(fù)核檢測，并每年進行系統(tǒng)性驗證，以保證預(yù)充式注射器自動燈檢機性能滿足生產(chǎn)要求。

4 結(jié)束語

藥品中可見異物顆粒的存在，輕則影響藥液質(zhì)量，影響產(chǎn)品的申報和上市，重則影響人體健康，甚至危及生命。為確保每一支疫苗的質(zhì)量安全，精密的機器人檢測系統(tǒng)成為藥液質(zhì)量保證的關(guān)鍵把控手段之一。隨著科技的不斷發(fā)展，預(yù)充針以其高精度的注射劑量、更加安全便捷的注射方式，逐漸成為皮下注射生物制品劑型的首選，預(yù)充式注射器自動燈檢機先進的機械結(jié)構(gòu)及智能檢測技術(shù)，可以有效保證預(yù)充針產(chǎn)品質(zhì)量，為人體健康保駕護航。因此，預(yù)充式注射器自動燈檢機在藥品生產(chǎn)中必將得到更好的發(fā)展。