郭北辰, 李雨韓, 陳 蕊, 王樂微, 李 瑩, 劉 芳, 徐曼曼, 陳 煜, 段鐘平,辛紹杰, 韓 濤,5
1 天津醫(yī)科大學(xué)人民臨床學(xué)院消化(肝病)科, 天津 300121; 2 天津市第三中心醫(yī)院消化肝病科, 天津300170; 3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100069;4 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部肝病科, 北京 100039; 5 南開大學(xué)人民醫(yī)院消化(肝?。┛?,天津 300121
慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上,短期內(nèi)出現(xiàn)急性肝功能失代償和肝功能衰竭臨床表現(xiàn)的綜合征[1]。ACLF 進(jìn)展迅速,短期死亡率較高[2]。目前,ACLF 以對癥支持治療和相關(guān)并發(fā)癥治療為主[3]。對于內(nèi)科綜合治療無效的患者,肝移植是根治性治療手段[4]。由于肝源短缺,等待移植患者多基于MELD和MELD-Na評分等進(jìn)行優(yōu)先排序,但其最優(yōu)性尚有爭議[5-6]。MELD 評分可能低估了ACLF 患者等待肝移植的優(yōu)先級,導(dǎo)致等待名單上的患者死亡率增加[7]。2021 年Kim 等[8]更新了MELD 評分,即MELD 3.0 評分模型,旨在對患者預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測。本文主要探討MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 評分對我國ACLF患者90 d預(yù)后的預(yù)測效能。
1.1 研究對象 納入2012 年11 月—2019 年6 月共605 例ACLF 患者,其中天津市第三中心醫(yī)院316 例,解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心178 例,北京佑安醫(yī)院111例。診斷均符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1],并根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行ABC 分型。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)HIV 感染;(2)嚴(yán)重肝外慢性疾病,如原發(fā)性心力衰竭、嚴(yán)重慢性肺部疾病以及需要腎臟替代治療的慢性腎病等;(3)肝癌或其他惡性腫瘤;(4)妊娠;(5)肝移植患者;(6)數(shù)據(jù)缺失。
1.2 研究方法 收集患者的一般資料,記錄患者入院時(shí)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Cr、Na、INR、Alb、PTA、WBC、中性粒細(xì)胞百分比(NEUT%)、淋巴細(xì)胞百分比(LYMPH%)和PLT,以入院時(shí)作為基線,并記錄3 d、1 周和2 周時(shí)的上述指標(biāo),以患者90 d內(nèi)生存或死亡作為終點(diǎn)事件。
1.3 評分計(jì)算 分別按照以下公式計(jì)算相關(guān)評分?jǐn)?shù)值。MELD 3.0=1.33×(女性為1,男性為0)+4.56×ln[TBil(mg/dL)]+0.82×[137-Na(mmol/L)]-0.24×[137-Na(mmol/L)]×ln[TBil(mg/dL)]+9.09×ln(INR)+11.14×ln[Cr(mg/dL)]+1.85×[3.5-Alb(g/dL)]-1.83×[3.5-Alb(g/dL)]×ln[Cr(mg/dL)]+6[8];MELD=11.2×ln(INR)+9.57×ln[Cr(mg/dL)]+3.78×ln[TBil(mg/dL)]+6.4[9-10];MELD-Na=MELD+1.59×[135-Na(mmol/L)][11]。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0和R 4.1.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和繪圖。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示,兩組間比較采用成組t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25~P75)表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪 制 基 線、3 d、1 周 和2 周 時(shí)MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 評分對ACLF 患者90 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的受試者工作特征曲線(ROC 曲線),確定最佳截?cái)帱c(diǎn)以及靈敏度和特異度,計(jì)算曲線下面積(AUC),并用Z檢驗(yàn)進(jìn)行比較;計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)MELD 3.0 相較于MELD、MELD-Na 預(yù)測ACLF 患者預(yù)后的凈重分類改善度(NRI)和綜合區(qū)分改善度(IDI),繪制決策曲線(DCA曲線)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 入組患者基線時(shí)一般情況比較 605 例ACLF患者,平均年齡為(49.6±11.7)歲,其中男476 例,女129 例,根據(jù)90 d 后生存情況分為生存組(n=392)和死亡組(n=213)。生存組與死亡組比較,年齡、ABC分型、病因、GGT、TBil、Cr、Na、INR、Alb、PTA、WBC、NEUT%、LYMPH%、PLT 以及MELD、MELD-Na、MELD 3.0 評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。
表1 605例ACLF患者基線臨床特征Table 1 Baseline clinical characteristics of 605 patients of ACLF
表 2 ROC曲線分析3種 MELD 評分對 ACLF 患者 90 d預(yù)后的預(yù)測效能Table 2 Predictive efficacy of the three MELD scores by ROC curves analysis on the 90-day prognosis of patients with ACLF
2.2 MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 評分系統(tǒng)評估效能比較 繪制基線、3 d、1 周和2 周時(shí)MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 評 分 對ACLF 患 者90 d 預(yù) 后 的ROC 曲線(圖1),分析并計(jì)算AUC(表2)?;€時(shí),MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 的AUC 分別為0.697、0.682 和0.688;3 d 時(shí)分別為0.775、0.746 和0.759;1 周時(shí)分別為0.808、0.791 和0.799;2 周時(shí)分別為0.827、0.813 和0.811。在3 d 和1 周時(shí)MELD 3.0 評分與MELD評分的AUC比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。
圖1 不同時(shí)間點(diǎn)MELD 3.0、MELD和MELD-Na評分的ROC曲線Figure 1 ROC curves for the MELD 3.0, MELD and MELD-Na scores at baseline, day 3, week 1 and week 2
計(jì)算4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí),MELD 3.0 相較于MELD、MELD-Na預(yù)測ACLF患者預(yù)后的NRI和IDI(表3)。3 d時(shí),兩 者NRI 分 別 為0.125 和0.093;1 周 時(shí) 分別 為0.100 和0.140;2 周時(shí)分別為0.081 和0.204。在4 個(gè)時(shí)間點(diǎn),MELD 3.0 相較于MELD 預(yù)測ACLF 患者預(yù)后的IDI 分別為0.011、0.025、0.017 和0.013。在3 d 和2周時(shí),MELD 3.0 相較于MELD-Na 預(yù)測ACLF 患者預(yù)后的IDI 分別為0.027 和0.038。以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。繪制3 種評分在4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的DCA 曲線(圖2),發(fā)現(xiàn)MELD 3.0 在3 d 時(shí)優(yōu)于MELD,MELD 3.0在2周時(shí)優(yōu)于MELD-Na。
圖2 不同時(shí)間點(diǎn)MELD 3.0、MELD、MELD-Na評分的DCA曲線Figure 2 Decision curves analysis for the MELD 3.0,MELD and MELD-Na scores at baseline, day 3, week 1 and week 2
表3 NRI和IDI分析3種 MELD 評分對 ACLF 患者 90 d預(yù)后的預(yù)測效能Table 3 Predictive efficacy of the three MELD scores by NRI and IDI analysis on the 90-day prognosis of patients with ACLF
計(jì)算基線時(shí)MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 評分對ABC 分型和不同病因的ACLF 患者90 d 預(yù)后的AUC(表4、5)。針對不同分型的患者,MELD 3.0并未體現(xiàn)出與MELD 和MELD-Na 有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對于病因?yàn)镠BV 感染、酒精、HBV 感染合并酒精的患者,3種評分無明顯差異;對于其他病因的患者,MELD 3.0 優(yōu)于MELD評分(P<0.05)。
表4 3種MELD評分對不同分型ACLF患者90 d預(yù)后的預(yù)測效能Table 4 Predictive efficacy of the three MELD scores for 90-day prognosis of patients with ACLF of different types
表5 3種MELD評分對不同病因ACLF患者90 d預(yù)后的預(yù)測效能Table 5 Predictive efficacy of the three MELD scores for 90-day prognosis of patients with ACLF of different etiologies
MELD 評分是在2000 年由Malinchoc 等[12]提出,在2002 年被美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)用于對等待肝移植的晚期肝病患者進(jìn)行供體選擇優(yōu)先排序[9]。2006 年,在MELD 評 分 基 礎(chǔ) 上 衍 生 出MELD-Na 評分[11]。2021年,Kim 等[8]為提高預(yù)測能力和降低等待移植患者死亡率,對MELD 評分進(jìn)行了再次優(yōu)化,即MELD 3.0。
ACLF 在慢性肝病患者中頻繁發(fā)生,成為重要疾病負(fù)擔(dān),也是目前研究的熱點(diǎn)[13-14]。ACLF進(jìn)展迅速,預(yù)后較差,死亡率高,準(zhǔn)確預(yù)測ACLF患者預(yù)后有助于臨床醫(yī)生制訂個(gè)體化治療方案,對醫(yī)療資源進(jìn)行合理分配。MELD 3.0能否預(yù)測ACLF患者預(yù)后,還需要臨床進(jìn)行驗(yàn)證。本文主要為了探討MELD 3.0 對我國ACLF 患者的預(yù)后預(yù)測能力如何,是否優(yōu)于MELD 和MELD-Na評分。
ACLF 是一種動態(tài)綜合征,可以隨著時(shí)間的推移迅速發(fā)生變化[15]。由于其快速變化的性質(zhì),臨床指標(biāo)的初始特征和動態(tài)趨勢都有助于預(yù)測ACLF 的預(yù)后[16-17]。為了探究不同時(shí)間點(diǎn)時(shí)MELD 3.0的預(yù)測效能,本文選取了基線、3 d、1 周和2 周4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的指標(biāo)進(jìn)行評估。有研究[3,18]表明,診斷后第3~7 d 對ACLF 分級的評估比診斷時(shí)的ACLF 分級能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測了28 d 和90 d 死亡率。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),基線、3 d、1周和2周時(shí)3種評分的AUC逐漸增大,2周時(shí)達(dá)到最高。2 周可能是判斷ACLF 患者預(yù)后一個(gè)最佳預(yù)測效能時(shí)間點(diǎn),這也與筆者團(tuán)隊(duì)先前的研究[19]結(jié)果一致。MELD 3.0在ACLF人群中少有研究,有研究[20]發(fā)現(xiàn),在基線時(shí)MELD 3.0 的AUC 大于MELD,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究發(fā)現(xiàn)MELD 3.0 評分在3 d和1 周時(shí)AUC 大于MELD 評分,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而在基線和2 周時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。導(dǎo)致差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義這種情況一方面可能是由于MELD 3.0優(yōu)越性較小,另一方面可能是樣本量較少,需要大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。
近年來,提出許多比較新舊模型預(yù)測效果的方法,其中NRI 和IDI 較為常用。本研究計(jì)算了各時(shí)間點(diǎn)MELD 3.0 相較于另外兩種評分預(yù)測ACLF 患者預(yù)后的NRI和IDI,結(jié)果表明3 d、1周和2周時(shí)MELD 3.0優(yōu)于另外兩種評分,而基線時(shí)僅略優(yōu)于MELD。DCA曲線發(fā)現(xiàn)在2周時(shí)MELD 3.0優(yōu)于MELD-Na評分更加顯著。目前多項(xiàng)研究已經(jīng)表明病因和分型可以影響ACLF 患者的預(yù)后,本研究也發(fā)現(xiàn)基線時(shí)生存組和死亡組之間病因和ABC分型構(gòu)成比例存在顯著性差異。針對ABC 分型和病因進(jìn)一步分析MELD 3.0 的預(yù)測效能,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與MELD-Na 和MELD 相比,MELD 3.0并未體現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。
本文從ROC 曲線及AUC、IDI、NRI 幾種不同的維度,以及結(jié)合4 個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)、病因和ABC 分型,探討了MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 3 種 評 分 對 我 國ACLF患者90 d預(yù)后的預(yù)測能力,發(fā)現(xiàn)MELD 3.0相比MELD 和MELD-Na 有一定優(yōu)勢,但也存在三者無明顯差異的情況。本研究為回顧性研究,有一定局限性,且病例數(shù)較少,該結(jié)論需要開展前瞻性多中心大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。
倫理學(xué)聲明:本研究方案經(jīng)由天津市第三中心醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會審批,批號:SZX-IRB-SOP-016(F)-002-01;已通過中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊,注冊號:ChiCTR1900021539;患者均簽署知情同意書。
利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:韓濤、郭北辰負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì);郭北辰、李雨韓負(fù)責(zé)資料分析,撰寫論文;陳蕊、王樂微整理數(shù)據(jù);李瑩、劉芳、徐曼曼參與收集數(shù)據(jù);陳煜、段鐘平、辛紹杰、韓濤負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。