郭北辰， 李雨韓， 陳 蕊， 王樂微， 李 瑩， 劉 芳， 徐曼曼， 陳 煜， 段鐘平，辛紹杰， 韓 濤，5

1 天津醫(yī)科大學(xué)人民臨床學(xué)院消化（肝?。┛?， 天津 300121； 2 天津市第三中心醫(yī)院消化肝病科， 天津300170； 3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100069；4 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部肝病科， 北京 100039； 5 南開大學(xué)人民醫(yī)院消化（肝病）科，天津 300121

慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)出現(xiàn)急性肝功能失代償和肝功能衰竭臨床表現(xiàn)的綜合征［1］。ACLF 進(jìn)展迅速，短期死亡率較高［2］。目前，ACLF 以對(duì)癥支持治療和相關(guān)并發(fā)癥治療為主［3］。對(duì)于內(nèi)科綜合治療無效的患者，肝移植是根治性治療手段［4］。由于肝源短缺，等待移植患者多基于MELD和MELD-Na評(píng)分等進(jìn)行優(yōu)先排序，但其最優(yōu)性尚有爭(zhēng)議［5-6］。MELD 評(píng)分可能低估了ACLF 患者等待肝移植的優(yōu)先級(jí)，導(dǎo)致等待名單上的患者死亡率增加［7］。2021 年Kim 等［8］更新了MELD 評(píng)分，即MELD 3.0 評(píng)分模型，旨在對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。本文主要探討MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 評(píng)分對(duì)我國(guó)ACLF患者90 d預(yù)后的預(yù)測(cè)效能。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2012 年11 月—2019 年6 月共605 例ACLF 患者，其中天津市第三中心醫(yī)院316 例，解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心178 例，北京佑安醫(yī)院111例。診斷均符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》［1］，并根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行ABC 分型。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）HIV 感染；（2）嚴(yán)重肝外慢性疾病，如原發(fā)性心力衰竭、嚴(yán)重慢性肺部疾病以及需要腎臟替代治療的慢性腎病等；（3）肝癌或其他惡性腫瘤；（4）妊娠；（5）肝移植患者；（6）數(shù)據(jù)缺失。

1.2 研究方法 收集患者的一般資料，記錄患者入院時(shí)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、Cr、Na、INR、Alb、PTA、WBC、中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）、淋巴細(xì)胞百分比（LYMPH%）和PLT，以入院時(shí)作為基線，并記錄3 d、1 周和2 周時(shí)的上述指標(biāo)，以患者90 d內(nèi)生存或死亡作為終點(diǎn)事件。

1.3 評(píng)分計(jì)算 分別按照以下公式計(jì)算相關(guān)評(píng)分?jǐn)?shù)值。MELD 3.0=1.33×（女性為1，男性為0）+4.56×ln［TBil（mg/dL）］+0.82×［137-Na（mmol/L）］-0.24×［137-Na（mmol/L）］×ln［TBil（mg/dL）］+9.09×ln（INR）+11.14×ln［Cr（mg/dL）］+1.85×［3.5-Alb（g/dL）］-1.83×［3.5-Alb（g/dL）］×ln［Cr（mg/dL）］+6［8］；MELD=11.2×ln（INR）+9.57×ln［Cr（mg/dL）］+3.78×ln［TBil（mg/dL）］+6.4［9-10］；MELD-Na=MELD+1.59×［135-Na（mmol/L）］［11］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0和R 4.1.2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和繪圖。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪 制 基 線、3 d、1 周 和2 周 時(shí)MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 評(píng)分對(duì)ACLF 患者90 d 死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的受試者工作特征曲線（ROC 曲線），確定最佳截?cái)帱c(diǎn)以及靈敏度和特異度，計(jì)算曲線下面積（AUC），并用Z檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)MELD 3.0 相較于MELD、MELD-Na 預(yù)測(cè)ACLF 患者預(yù)后的凈重分類改善度（NRI）和綜合區(qū)分改善度（IDI），繪制決策曲線（DCA曲線）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者基線時(shí)一般情況比較 605 例ACLF患者，平均年齡為（49.6±11.7）歲，其中男476 例，女129 例，根據(jù)90 d 后生存情況分為生存組（n=392）和死亡組（n=213）。生存組與死亡組比較，年齡、ABC分型、病因、GGT、TBil、Cr、Na、INR、Alb、PTA、WBC、NEUT%、LYMPH%、PLT 以及MELD、MELD-Na、MELD 3.0 評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表1）。

表1 605例ACLF患者基線臨床特征Table 1 Baseline clinical characteristics of 605 patients of ACLF

表 2 ROC曲線分析3種 MELD 評(píng)分對(duì) ACLF 患者 90 d預(yù)后的預(yù)測(cè)效能Table 2 Predictive efficacy of the three MELD scores by ROC curves analysis on the 90-day prognosis of patients with ACLF

2.2 MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估效能比較 繪制基線、3 d、1 周和2 周時(shí)MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 評(píng) 分 對(duì)ACLF 患 者90 d 預(yù) 后 的ROC 曲線（圖1），分析并計(jì)算AUC（表2）?；€時(shí)，MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 的AUC 分別為0.697、0.682 和0.688；3 d 時(shí)分別為0.775、0.746 和0.759；1 周時(shí)分別為0.808、0.791 和0.799；2 周時(shí)分別為0.827、0.813 和0.811。在3 d 和1 周時(shí)MELD 3.0 評(píng)分與MELD評(píng)分的AUC比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）。

圖1 不同時(shí)間點(diǎn)MELD 3.0、MELD和MELD-Na評(píng)分的ROC曲線Figure 1 ROC curves for the MELD 3.0， MELD and MELD-Na scores at baseline， day 3， week 1 and week 2

計(jì)算4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)，MELD 3.0 相較于MELD、MELD-Na預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后的NRI和IDI（表3）。3 d時(shí)，兩 者NRI 分 別 為0.125 和0.093；1 周 時(shí) 分別 為0.100 和0.140；2 周時(shí)分別為0.081 和0.204。在4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，MELD 3.0 相較于MELD 預(yù)測(cè)ACLF 患者預(yù)后的IDI 分別為0.011、0.025、0.017 和0.013。在3 d 和2周時(shí)，MELD 3.0 相較于MELD-Na 預(yù)測(cè)ACLF 患者預(yù)后的IDI 分別為0.027 和0.038。以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）。繪制3 種評(píng)分在4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的DCA 曲線（圖2），發(fā)現(xiàn)MELD 3.0 在3 d 時(shí)優(yōu)于MELD，MELD 3.0在2周時(shí)優(yōu)于MELD-Na。

圖2 不同時(shí)間點(diǎn)MELD 3.0、MELD、MELD-Na評(píng)分的DCA曲線Figure 2 Decision curves analysis for the MELD 3.0，MELD and MELD-Na scores at baseline， day 3， week 1 and week 2

表3 NRI和IDI分析3種 MELD 評(píng)分對(duì) ACLF 患者 90 d預(yù)后的預(yù)測(cè)效能Table 3 Predictive efficacy of the three MELD scores by NRI and IDI analysis on the 90-day prognosis of patients with ACLF

計(jì)算基線時(shí)MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 評(píng)分對(duì)ABC 分型和不同病因的ACLF 患者90 d 預(yù)后的AUC（表4、5）。針對(duì)不同分型的患者，MELD 3.0并未體現(xiàn)出與MELD 和MELD-Na 有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于病因?yàn)镠BV 感染、酒精、HBV 感染合并酒精的患者，3種評(píng)分無明顯差異；對(duì)于其他病因的患者，MELD 3.0 優(yōu)于MELD評(píng)分（P＜0.05）。

表4 3種MELD評(píng)分對(duì)不同分型ACLF患者90 d預(yù)后的預(yù)測(cè)效能Table 4 Predictive efficacy of the three MELD scores for 90-day prognosis of patients with ACLF of different types

表5 3種MELD評(píng)分對(duì)不同病因ACLF患者90 d預(yù)后的預(yù)測(cè)效能Table 5 Predictive efficacy of the three MELD scores for 90-day prognosis of patients with ACLF of different etiologies

3 討論

MELD 評(píng)分是在2000 年由Malinchoc 等［12］提出，在2002 年被美國(guó)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)用于對(duì)等待肝移植的晚期肝病患者進(jìn)行供體選擇優(yōu)先排序［9］。2006 年，在MELD 評(píng) 分 基 礎(chǔ) 上 衍 生 出MELD-Na 評(píng)分［11］。2021年，Kim 等［8］為提高預(yù)測(cè)能力和降低等待移植患者死亡率，對(duì)MELD 評(píng)分進(jìn)行了再次優(yōu)化，即MELD 3.0。

ACLF 在慢性肝病患者中頻繁發(fā)生，成為重要疾病負(fù)擔(dān)，也是目前研究的熱點(diǎn)［13-14］。ACLF進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，死亡率高，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后有助于臨床醫(yī)生制訂個(gè)體化治療方案，對(duì)醫(yī)療資源進(jìn)行合理分配。MELD 3.0能否預(yù)測(cè)ACLF患者預(yù)后，還需要臨床進(jìn)行驗(yàn)證。本文主要為了探討MELD 3.0 對(duì)我國(guó)ACLF 患者的預(yù)后預(yù)測(cè)能力如何，是否優(yōu)于MELD 和MELD-Na評(píng)分。

ACLF 是一種動(dòng)態(tài)綜合征，可以隨著時(shí)間的推移迅速發(fā)生變化［15］。由于其快速變化的性質(zhì)，臨床指標(biāo)的初始特征和動(dòng)態(tài)趨勢(shì)都有助于預(yù)測(cè)ACLF 的預(yù)后［16-17］。為了探究不同時(shí)間點(diǎn)時(shí)MELD 3.0的預(yù)測(cè)效能，本文選取了基線、3 d、1 周和2 周4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。有研究［3，18］表明，診斷后第3～7 d 對(duì)ACLF 分級(jí)的評(píng)估比診斷時(shí)的ACLF 分級(jí)能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了28 d 和90 d 死亡率。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線、3 d、1周和2周時(shí)3種評(píng)分的AUC逐漸增大，2周時(shí)達(dá)到最高。2 周可能是判斷ACLF 患者預(yù)后一個(gè)最佳預(yù)測(cè)效能時(shí)間點(diǎn)，這也與筆者團(tuán)隊(duì)先前的研究［19］結(jié)果一致。MELD 3.0在ACLF人群中少有研究，有研究［20］發(fā)現(xiàn)，在基線時(shí)MELD 3.0 的AUC 大于MELD，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究發(fā)現(xiàn)MELD 3.0 評(píng)分在3 d和1 周時(shí)AUC 大于MELD 評(píng)分，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在基線和2 周時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。導(dǎo)致差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義這種情況一方面可能是由于MELD 3.0優(yōu)越性較小，另一方面可能是樣本量較少，需要大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

近年來，提出許多比較新舊模型預(yù)測(cè)效果的方法，其中NRI 和IDI 較為常用。本研究計(jì)算了各時(shí)間點(diǎn)MELD 3.0 相較于另外兩種評(píng)分預(yù)測(cè)ACLF 患者預(yù)后的NRI和IDI，結(jié)果表明3 d、1周和2周時(shí)MELD 3.0優(yōu)于另外兩種評(píng)分，而基線時(shí)僅略優(yōu)于MELD。DCA曲線發(fā)現(xiàn)在2周時(shí)MELD 3.0優(yōu)于MELD-Na評(píng)分更加顯著。目前多項(xiàng)研究已經(jīng)表明病因和分型可以影響ACLF 患者的預(yù)后，本研究也發(fā)現(xiàn)基線時(shí)生存組和死亡組之間病因和ABC分型構(gòu)成比例存在顯著性差異。針對(duì)ABC 分型和病因進(jìn)一步分析MELD 3.0 的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與MELD-Na 和MELD 相比，MELD 3.0并未體現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。

本文從ROC 曲線及AUC、IDI、NRI 幾種不同的維度，以及結(jié)合4 個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)、病因和ABC 分型，探討了MELD 3.0、MELD 和MELD-Na 3 種 評(píng) 分 對(duì) 我 國(guó)ACLF患者90 d預(yù)后的預(yù)測(cè)能力，發(fā)現(xiàn)MELD 3.0相比MELD 和MELD-Na 有一定優(yōu)勢(shì)，但也存在三者無明顯差異的情況。本研究為回顧性研究，有一定局限性，且病例數(shù)較少，該結(jié)論需要開展前瞻性多中心大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由天津市第三中心醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：SZX-IRB-SOP-016（F）-002-01；已通過中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1900021539；患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：韓濤、郭北辰負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)；郭北辰、李雨韓負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；陳蕊、王樂微整理數(shù)據(jù)；李瑩、劉芳、徐曼曼參與收集數(shù)據(jù)；陳煜、段鐘平、辛紹杰、韓濤負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。