尚 蒙，高曉龍，匡曉暉，張 曦，張 進(jìn)，王禮琳

（昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院/云南省第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明 650032）

心力衰竭（heart failure，HF）是一個(gè)迅速增長的全球公共衛(wèi)生問題。有研究發(fā)現(xiàn)，我國心力衰竭患病率和發(fā)病率均隨年齡增長而增加（25～64 歲，65～79 歲和≥80 歲人群的患病率分別為0.57%，3.86% 和7.55%，發(fā)病率分別為158/10 萬人年，892/10 萬人年和1 655/10 萬人年）[1]。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者生活質(zhì)量低，死亡率和再住院率較高，給社會(huì)增加了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。確診后1 a 死亡率達(dá)20%，5 a死亡率高達(dá)53%～67%[3]。

PARADIGM-HF 試驗(yàn)[4]表明沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril/valsartan，S/V）使心力衰竭住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。2022 ACC/AHA/HFSA 心衰管理指南[5]中S/V 治療被列為射血分?jǐn)?shù)下降性慢性心力衰竭（chronic heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的I 類推薦，A 級(jí)證據(jù)水平。

隨著S/V 在臨床的廣泛應(yīng)用，國內(nèi)外均有報(bào)道S/V 有抗心律失常作用[6-8]。也有報(bào)道S/V 可能有潛在的致心律失常作用[9-12]。S/V 是否具有直接或間接的抗心律失常作用或致心律失常作用仍存在爭(zhēng)議。本研究將探討S/V 對(duì)植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）進(jìn)行心臟性猝死一級(jí)預(yù)防的HFrEF 患者的心功能及室性心律失常的影響，為該藥物的臨床應(yīng)用提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2017 年9 月至2022 年12 月在云南省第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的植入ICD 進(jìn)行SCD 一級(jí)預(yù)防的HFrEF 患者，并接受包括S/V 的HFrEF 標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)[13]：（1）年齡為18～70 歲；（2）缺血性或擴(kuò)張型心肌病，EF ≤ 0.35，植入ICD 并接受S/V 治療；（3）心功能II～I(xiàn)V 級(jí)；（4）患者依從性良好，臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因癥狀性低血壓或其他原因不能耐受S/V 而停藥者；（2）心臟性猝死二級(jí)預(yù)防ICD 植入患者；（3）基礎(chǔ)心律為心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)；（4）合并肝臟、腎臟等其他嚴(yán)重臟器疾??；（5）植入CRT-D 患者；（6）有精神疾患的患者。心衰管理指南[13]推薦HFrEF 患者植入ICD 進(jìn)行SCD 一級(jí)預(yù)防及S/V 應(yīng)用于HFrEF 患者，此研究符合倫理要求。

1.2 ICD 植入方法及參數(shù)設(shè)置

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備ICD 植入前完善相關(guān)檢查，排除各種心血管介入手術(shù)禁忌癥，術(shù)前3 d 停用抗血小板及抗凝藥物，簽署手術(shù)知情同意書。

1.2.2 ICD 植入方法DSA 導(dǎo)管室內(nèi)，患者取仰臥位，消毒鋪巾，局部麻醉，穿刺左鎖骨下靜脈成功，確認(rèn)導(dǎo)引導(dǎo)絲進(jìn)入下腔靜脈。制作囊袋，沿導(dǎo)引導(dǎo)絲送入8F 經(jīng)靜脈撕開鞘，拔除導(dǎo)引導(dǎo)絲及內(nèi)鞘，用肝素水沖洗外鞘，沿外鞘送入心室除顫電極，撕除外鞘，右室除顫電極固定于右室心尖部。測(cè)試右室電極感知、起搏閾值及阻抗，參數(shù)滿意后局部固定電極，ICD 脈沖發(fā)生器與除顫電極連接之后埋藏于囊袋內(nèi)，逐層縫合手術(shù)切口，無菌紗布包敷。設(shè)置ICD 參數(shù)后，送返病房。術(shù)后沙袋局部壓迫4 h，觀察傷口滲血情況，圍術(shù)期使用抗生素預(yù)防性抗感染治療3 d，術(shù)后7 d拆線。

1.2.3 ICD 參數(shù)設(shè)置ICD 植入術(shù)后設(shè)置ICD 參數(shù)：設(shè)置室性心動(dòng)過速（ventricular tachycardia，VT）區(qū)和心室顫動(dòng)（ventricular fibrillation，VF）區(qū)。VT區(qū)為16 個(gè)心動(dòng)周期，188 次/min；VF 區(qū)為30/40個(gè)心動(dòng)周期，200 次/min。心動(dòng)過速治療：VT 區(qū)設(shè)置3 次ATP 治療，未轉(zhuǎn)復(fù)成功者給予35 J 電擊治療；VF 區(qū)診斷成立后在充電期間予ATP 治療，如未終止予 35 J 電除顫，之后根據(jù)患者VT/VF 發(fā)作情況再進(jìn)行參數(shù)調(diào)整。

1.3 資料收集

收集患者病歷資料。包括患者的年齡、性別、是否有心肌梗死病史、臨床合并癥如2 型糖尿病、高血壓、高脂血癥，合并用藥情況：洋地黃、β受體阻滯劑（種類及劑量）、螺內(nèi)酯、抗心律失常藥（伊伐布雷定、胺碘酮等）、達(dá)格列凈、抗血小板藥物、他汀類藥物，ICD 型號(hào)等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征。

出院后1 月、3 月、6 月、12 月進(jìn)行隨訪（臨床癥狀改善情況、調(diào)整藥物劑量、是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)）。根據(jù)患者入院時(shí)血壓決定S/V 的初始劑量，若能耐受，沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)則每2～4 周調(diào)整劑量，直到達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量，如患者服用后血壓不能耐受則先調(diào)整其他可能影響血壓的藥物，若血壓仍不能耐受則減量或停用S/V，統(tǒng)計(jì)12 個(gè)月后患者的S/V 劑量。

出院后3 月、6 月、12 月行超聲心動(dòng)圖檢查（機(jī)器型號(hào)：Vivid E95，GE 公司生產(chǎn)，使用頻率為2.0 MH 的M5S 及頻率為2.5 MHz 的4 V 心臟探頭），由我科超聲心動(dòng)圖室1～2 名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生操作。測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左房?jī)?nèi)徑（left atrial diameter，LAD）；采用Simpson 法測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）；觀察患者心臟彩超指標(biāo)（LVEF、LVEDD、LAD）變化情況。

出院后3 月、6 月、12 月起搏器門診程控檢查（Medtronic 公司2090 型起搏系統(tǒng)程控儀），以后每年隨訪1 次，如出現(xiàn)被ICD 電擊則隨時(shí)隨訪，統(tǒng)計(jì)ICD 記錄的室性心律失常事件如：非持續(xù)性室性心動(dòng)過速（Non-Sustained Ventriculartachycardia，NSVT，＞ 4 beats，＞ 167 bpm，＜ 30 s）、監(jiān)測(cè)室性心動(dòng)過速（VT-Mon，133-167 bpm）、VT/VF 。

出院后3 月、6 月、12 月行動(dòng)態(tài)心電圖（型號(hào)：BI9800）檢查，統(tǒng)計(jì)平均每小時(shí)室性早搏個(gè)數(shù)、校正后的平均QT 間期（corrected QT interval，QTc）、全部竇性心率RR 間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of normal cardiac cycles，SDNN）。

統(tǒng)計(jì)患者1 a 內(nèi)再住院率及不良反應(yīng)：低血壓、血管性水腫、干咳、超敏反應(yīng)（皮疹、過敏反應(yīng)、瘙癢）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料則采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距M（P25，P75）表示或總次數(shù)表示，組間比較采用 Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入56 例患者，男性40 例（71.43%），女性16 例（28.57%），平均年齡（58.84±8.44）歲。合并2 型糖尿病患者9 例（16.07%），合并高脂血癥患者7 例（12.50%），合并高血壓患者21 例（37.5%），合并心肌梗死病史患者9 例（16.07%）。缺血性心肌病19 例（33.93%），擴(kuò)張型心肌病37例（66.07%）。NYHA II 級(jí)14 例（25%），NYHA III級(jí)27 例（48.21%），NYHA IV 級(jí)15 例（26.79%）。

所有患者均服用利尿劑、螺內(nèi)酯、β 受體阻滯劑（31 例患者服用比索洛爾，25 例患者服用美托洛爾）；19 例（33.93%）服用洋地黃，16 例（28.57%）服用達(dá)格列凈，11 例（23.81%）服用抗心律失常藥物（不包括β 受體阻滯劑，其中服用伊伐布雷定的5 例，服用胺碘酮6 例，均在1 月內(nèi)停用伊伐布雷定及胺碘酮）。所有患者隨訪期間β 受體阻滯劑均根據(jù)患者血壓及心功能情況加至最大耐受量。

ICD 脈沖發(fā)生器型號(hào)：Medtronic DVBC 3D1 3 例，DVBC 3D4 53 例；除顫電極型號(hào)：6935-65 cm 3 例，6935M-62 cm 53 例。

2.1 S/V 使用情況

隨訪1 a 有10 例患者S/V 達(dá)到最大標(biāo)準(zhǔn)劑量，所有患者平均用藥劑量為94.6 mg bid，見表1。

表1 S/V 的使用情況[n（%）]Tab.1 Usage of S/V[n（%）]

2.2 隨訪期間心臟超聲指標(biāo)比較

隨訪3 月患者LVEF、LVEDD、LAD 均較治療前改善；隨訪6 月LVEF、LVEDD、LAD 較治療3 月時(shí)改善；隨訪12 月LVEF、LVEDD、LAD較治療6 月時(shí)改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。與基線比較，治療1 a 時(shí)LVEF 改善情況：LVEF 改善＜5%或降低的患者8 例（15.8%），5% ≤ LVEF 改善＜15%的患者33 例（57.9%），LVEF 改善≥15%的患者15 例（26.3%）。

表2 隨訪期間LVEF、LVEDD、LAD 改善情況表（）Tab.2 The improvement of LVEF、LVEDD、LAD during the follow-up period（）

表2 隨訪期間LVEF、LVEDD、LAD 改善情況表（）Tab.2 The improvement of LVEF、LVEDD、LAD during the follow-up period（）

注：LVEF:左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑，LAD：左房?jī)?nèi)徑，*P＜0.05。

2.3 S/V 對(duì)患者HFrEF 室性心律失常的影響

與隨訪1～6 月相比較，隨訪7～12 月VT/VF、NSVT、監(jiān)測(cè)室速發(fā)作次數(shù)減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05；平均每小時(shí)室早發(fā)作次數(shù)較少，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 心律失常事件Tab.3 Arrhythmic events

1～6 月有9 例患者出現(xiàn)VT/VF，其中VF 6 次，ATP 治療6 次，35 J 電復(fù)律 9 次；VT 16 次，ATP 治療22 次，35 J 電復(fù)律 2 次。7～12 月有6例患者出現(xiàn)VT/VF，其中VF 2 次，ATP 治療2 次，35 J 電復(fù)律 3 次；VT 6 次，ATP 治療9 次，35 J電復(fù)律 4 次。

2.4 隨訪1a SDNN、平均QTc 與治療前比較

與治療前相比較，隨訪1 a 患者SDNN 由（94.38±26.42）ms 增加至（102.23±20.36）ms，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；平 均QTc 由（441.92±10.64）ms 縮短至（411.46±6.00）ms，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 隨 訪1 a 與治療前SDNN 與平均QTc 比 較（ms，）Tab.4 SDNN and mean QTc were compared after 1-year follow-up and before treatment（ms，）

表4 隨 訪1 a 與治療前SDNN 與平均QTc 比 較（ms，）Tab.4 SDNN and mean QTc were compared after 1-year follow-up and before treatment（ms，）

注：SDNN：全部竇性心率RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差，QTc：校正后的平均QT間期，*P＜0.05。

2.5 隨訪期間不良事件及再住院的發(fā)生情況

所有患者均未發(fā)生干咳、血管性水腫、超敏反應(yīng)、腎功能受損及電解質(zhì)紊亂，3 例患者出現(xiàn)低血壓。1 a 內(nèi)有4 例患者因心衰加重再入院共5 次。

3 討論

3.1 S/V 對(duì)植入ICD 的HFrEF 患者的療效

S/V 是首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，已被推薦為HFrEF 患者的一線治療。S/V 口服后分解為沙庫巴曲和纈沙坦，通過抑制腦啡肽酶降解利鈉肽及抑制RAAS 系統(tǒng)激活發(fā)揮雙重的擴(kuò)張血管、利尿排鈉、抗重構(gòu)等作用，使CHF 患者心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)和因HF 再入院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[14]。

本研究納入了心血管內(nèi)科56 例缺血性或擴(kuò)張型心肌病HFrEF 植入ICD 進(jìn)行心臟性猝死一級(jí)預(yù)防的患者，給予口服S/V 治療，對(duì)治療后心臟超聲指標(biāo)改善情況進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，S/V 治療使HFrEF 患者的心功能（left ventricular ejectionfraction，LVEF）得到顯著改善、心室重構(gòu)被逆轉(zhuǎn)。

本研究中多數(shù)患者由于血壓?jiǎn)栴}，S/V 未能達(dá)到最大目標(biāo)劑量，但有前瞻性的研究發(fā)現(xiàn)，即使是低劑量的S/V 治療對(duì)LVEF 改善程度及N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）的下降程度與較大劑量的患者相似，且在不良反應(yīng)方面無顯著差異。隨訪1 a 內(nèi)，患者LVEF 在不斷提高，提示S/V 對(duì)心功能的影響是持續(xù)存在的。因此對(duì)HFrEF 患者使用S/V，從小劑量開始，密切監(jiān)測(cè)血壓，防止患者發(fā)生低血壓，根據(jù)血壓調(diào)整劑量，提高患者耐受性，降低停藥率，逐漸加量，直至達(dá)到最大耐受劑量。

3.2 S/V 對(duì)室性心律失常的影響

慢性心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末期表現(xiàn)，CHF 患者容易并發(fā)各種類型的心律失常，其中最常見的是室性心律失常，如合并惡性心律失常患者心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增高，LVEF 是目前評(píng)估患者猝死風(fēng)險(xiǎn)最常用的指標(biāo)。本研究中S/V 治療后患者LVEF 得到顯著改善，因快速性室性心律失常被電擊次數(shù)及ATP 治療次數(shù)均減少，NSVT 及VT/VF 的發(fā)生也減少，提示S/V 通過改善心功能減少患者室性心律失常的發(fā)生，從而降低患者猝死風(fēng)險(xiǎn)。

與治療前相比較，治療后患者的平均QTc 降低，提示各部位間心室肌復(fù)極差異程度降低；患者SDNN 顯著改善，自主神經(jīng)系統(tǒng)活性降低，從而使患者快速性室性心律失常發(fā)生減少。后半年室性早搏發(fā)作次數(shù)較前半年有減少趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于室性早搏發(fā)作次數(shù)的數(shù)據(jù)來自動(dòng)態(tài)心電圖，僅代表患者行動(dòng)態(tài)心電圖檢查的24 h 內(nèi)室早發(fā)生情況，并不能完全代表患者日常生活中早搏發(fā)生情況，且室性早搏誘發(fā)因素較多。

雖然目前沒有證據(jù)證明S/V 具有直接的抗心律失常作用，但不少研究發(fā)現(xiàn)S/V 可以減少惡性心律失常發(fā)生，機(jī)制尚不明確。NT-proBNP 和BNP 水平與發(fā)生快速性室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[15]。Primessnig U 等[16]還研究了BNP 對(duì)心房肌小梁的影響，發(fā)現(xiàn)BNP 在β-腎上腺素能神經(jīng)刺激期間不調(diào)節(jié)人心肌收縮力，但顯著降低舒張壓和發(fā)生心律失常的可能性。所以是否可以認(rèn)為S/V 可能是通過降低NT-proBNP 和 BNP 的水平來減少室性心律失常的發(fā)生。本研究由于多數(shù)患者隨訪期間心衰穩(wěn)定，NT-proBNP 和 BNP 不屬于門診常規(guī)報(bào)銷項(xiàng)目，為減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及提高患者依從性，隨訪期間未監(jiān)測(cè)BNP 或NTProBNP，故無NT-proBNP 等生化指標(biāo)相關(guān)分析。

犬左心室心肌牽張會(huì)誘發(fā)室性早搏[17]，S/V通過抑制心肌纖維化、使室壁牽拉程度減輕來降低室早負(fù)荷[18]。本研究中患者心臟結(jié)構(gòu)與功能較治療前改善，推測(cè)S/V 降低心律失?？赡芘c心臟逆重構(gòu)、心功能改善有關(guān)。

有研究[19]發(fā)現(xiàn)S/V 對(duì)小鼠和人有直接的抗心律失常作用，能顯著減少致心律失常的舒張期肌漿網(wǎng)鈣漏，直接改善人終末期心衰患者的鈣離子穩(wěn)態(tài)，而不影響收縮期鈣離子的釋放。Zhou Y 等[20]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法從分子機(jī)制角度證明了S/V是通過作用于7 個(gè)核心靶基因（ACE、CAV1、AGT、REN、TP53、adrb2 和ALB），逆轉(zhuǎn)心肌和縫隙連接重構(gòu)，改善腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)肽系統(tǒng)的不平衡，具有間接和直接的抗心律失常作用。

3.3 評(píng)估HFrEF 患者SCD 風(fēng)險(xiǎn)，提高一級(jí)預(yù)防植入ICD 的有效性

CHF 患者多數(shù)死于SCD，SCD 院外搶救成功率極低。雖然目前ICD 是預(yù)防心臟性猝死最有效的手段，但I(xiàn)CD 放電不僅會(huì)縮短電池壽命，使心功能惡化，有過電擊經(jīng)歷的患者容易產(chǎn)生情緒反應(yīng)，如焦慮、抑郁等，使生活質(zhì)量嚴(yán)重降低[21]。有研究[22]顯示，HFrEF 患者心臟性猝死一級(jí)預(yù)防植入ICD 許多患者設(shè)備從未發(fā)生治療，ICD 恰當(dāng)電擊的平均發(fā)生率約為5.1%/a。因此，需要準(zhǔn)確識(shí)別需要植入ICD 預(yù)防心臟性猝死的SCD 高風(fēng)險(xiǎn)人群。目前尚無預(yù)測(cè)能力較好的模型或者評(píng)分來對(duì)CHF 患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，但在臨床工作中，可以簡(jiǎn)單地通過患者基線心率變異性、QRS 離散度、QTd 等心電學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)SCD 風(fēng)險(xiǎn)[23-25]。目前HFrEF患者的猝死風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要基于LVEF。有研究顯示，通過有效的藥物治療逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能，提高LVEF，從而減少ICD 在HFrEF 患者心臟性猝死一級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用[26-27]。本研究顯示S/V 逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，左心室收縮功能（LVEF）得到持續(xù)顯著提高，SDNN 得到改善，縮短QTc，減少室性心律失常的發(fā)生，減少ICD 的治療。因此，S/V 可以提高ICD 在HFrEF 患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值，更有效分配醫(yī)療資源，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高患者生活質(zhì)量。

關(guān)于S/V 對(duì)心律失常的影響有待多中心隨機(jī)前瞻性的大型臨床研究進(jìn)一步探索。相信隨著S/V 的基礎(chǔ)研究和臨床研究不斷取得進(jìn)展，S/V 的作用機(jī)制將會(huì)越來越明確，會(huì)有越來越多的心衰患者受益于S/V。