尚 蒙，高曉龍，匡曉暉，張 曦，張 進，王禮琳

（昆明理工大學附屬醫(yī)院/云南省第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明 650032）

心力衰竭（heart failure，HF）是一個迅速增長的全球公共衛(wèi)生問題。有研究發(fā)現(xiàn)，我國心力衰竭患病率和發(fā)病率均隨年齡增長而增加（25～64 歲，65～79 歲和≥80 歲人群的患病率分別為0.57%，3.86% 和7.55%，發(fā)病率分別為158/10 萬人年，892/10 萬人年和1 655/10 萬人年）[1]。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者生活質(zhì)量低，死亡率和再住院率較高，給社會增加了巨大的經(jīng)濟負擔[2]。確診后1 a 死亡率達20%，5 a死亡率高達53%～67%[3]。

PARADIGM-HF 試驗[4]表明沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril/valsartan，S/V）使心力衰竭住院和死亡風險降低。2022 ACC/AHA/HFSA 心衰管理指南[5]中S/V 治療被列為射血分數(shù)下降性慢性心力衰竭（chronic heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的I 類推薦，A 級證據(jù)水平。

隨著S/V 在臨床的廣泛應(yīng)用，國內(nèi)外均有報道S/V 有抗心律失常作用[6-8]。也有報道S/V 可能有潛在的致心律失常作用[9-12]。S/V 是否具有直接或間接的抗心律失常作用或致心律失常作用仍存在爭議。本研究將探討S/V 對植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復除顫器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）進行心臟性猝死一級預(yù)防的HFrEF 患者的心功能及室性心律失常的影響，為該藥物的臨床應(yīng)用提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017 年9 月至2022 年12 月在云南省第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的植入ICD 進行SCD 一級預(yù)防的HFrEF 患者，并接受包括S/V 的HFrEF 標準化藥物治療。

納入標準[13]：（1）年齡為18～70 歲；（2）缺血性或擴張型心肌病，EF ≤ 0.35，植入ICD 并接受S/V 治療；（3）心功能II～IV 級；（4）患者依從性良好，臨床資料完整。

排除標準：（1）因癥狀性低血壓或其他原因不能耐受S/V 而停藥者；（2）心臟性猝死二級預(yù)防ICD 植入患者；（3）基礎(chǔ)心律為心房顫動或心房撲動；（4）合并肝臟、腎臟等其他嚴重臟器疾病；（5）植入CRT-D 患者；（6）有精神疾患的患者。心衰管理指南[13]推薦HFrEF 患者植入ICD 進行SCD 一級預(yù)防及S/V 應(yīng)用于HFrEF 患者，此研究符合倫理要求。

1.2 ICD 植入方法及參數(shù)設(shè)置

1.2.1 術(shù)前準備ICD 植入前完善相關(guān)檢查，排除各種心血管介入手術(shù)禁忌癥，術(shù)前3 d 停用抗血小板及抗凝藥物，簽署手術(shù)知情同意書。

1.2.2 ICD 植入方法DSA 導管室內(nèi)，患者取仰臥位，消毒鋪巾，局部麻醉，穿刺左鎖骨下靜脈成功，確認導引導絲進入下腔靜脈。制作囊袋，沿導引導絲送入8F 經(jīng)靜脈撕開鞘，拔除導引導絲及內(nèi)鞘，用肝素水沖洗外鞘，沿外鞘送入心室除顫電極，撕除外鞘，右室除顫電極固定于右室心尖部。測試右室電極感知、起搏閾值及阻抗，參數(shù)滿意后局部固定電極，ICD 脈沖發(fā)生器與除顫電極連接之后埋藏于囊袋內(nèi)，逐層縫合手術(shù)切口，無菌紗布包敷。設(shè)置ICD 參數(shù)后，送返病房。術(shù)后沙袋局部壓迫4 h，觀察傷口滲血情況，圍術(shù)期使用抗生素預(yù)防性抗感染治療3 d，術(shù)后7 d拆線。

1.2.3 ICD 參數(shù)設(shè)置ICD 植入術(shù)后設(shè)置ICD 參數(shù)：設(shè)置室性心動過速（ventricular tachycardia，VT）區(qū)和心室顫動（ventricular fibrillation，VF）區(qū)。VT區(qū)為16 個心動周期，188 次/min；VF 區(qū)為30/40個心動周期，200 次/min。心動過速治療：VT 區(qū)設(shè)置3 次ATP 治療，未轉(zhuǎn)復成功者給予35 J 電擊治療；VF 區(qū)診斷成立后在充電期間予ATP 治療，如未終止予 35 J 電除顫，之后根據(jù)患者VT/VF 發(fā)作情況再進行參數(shù)調(diào)整。

1.3 資料收集

收集患者病歷資料。包括患者的年齡、性別、是否有心肌梗死病史、臨床合并癥如2 型糖尿病、高血壓、高脂血癥，合并用藥情況：洋地黃、β受體阻滯劑（種類及劑量）、螺內(nèi)酯、抗心律失常藥（伊伐布雷定、胺碘酮等）、達格列凈、抗血小板藥物、他汀類藥物，ICD 型號等人口統(tǒng)計學特征。

出院后1 月、3 月、6 月、12 月進行隨訪（臨床癥狀改善情況、調(diào)整藥物劑量、是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)）。根據(jù)患者入院時血壓決定S/V 的初始劑量，若能耐受，沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)則每2～4 周調(diào)整劑量，直到達到標準劑量，如患者服用后血壓不能耐受則先調(diào)整其他可能影響血壓的藥物，若血壓仍不能耐受則減量或停用S/V，統(tǒng)計12 個月后患者的S/V 劑量。

出院后3 月、6 月、12 月行超聲心動圖檢查（機器型號：Vivid E95，GE 公司生產(chǎn)，使用頻率為2.0 MH 的M5S 及頻率為2.5 MHz 的4 V 心臟探頭），由我科超聲心動圖室1～2 名有經(jīng)驗的醫(yī)生操作。測量左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左房內(nèi)徑（left atrial diameter，LAD）；采用Simpson 法測量左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）；觀察患者心臟彩超指標（LVEF、LVEDD、LAD）變化情況。

出院后3 月、6 月、12 月起搏器門診程控檢查（Medtronic 公司2090 型起搏系統(tǒng)程控儀），以后每年隨訪1 次，如出現(xiàn)被ICD 電擊則隨時隨訪，統(tǒng)計ICD 記錄的室性心律失常事件如：非持續(xù)性室性心動過速（Non-Sustained Ventriculartachycardia，NSVT，＞ 4 beats，＞ 167 bpm，＜ 30 s）、監(jiān)測室性心動過速（VT-Mon，133-167 bpm）、VT/VF 。

出院后3 月、6 月、12 月行動態(tài)心電圖（型號：BI9800）檢查，統(tǒng)計平均每小時室性早搏個數(shù)、校正后的平均QT 間期（corrected QT interval，QTc）、全部竇性心率RR 間期的標準差（standard deviation of normal cardiac cycles，SDNN）。

統(tǒng)計患者1 a 內(nèi)再住院率及不良反應(yīng)：低血壓、血管性水腫、干咳、超敏反應(yīng)（皮疹、過敏反應(yīng)、瘙癢）等。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 23.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用頻數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料采用表示，治療前后比較采用配對t檢驗，重復測量資料比較采用重復測量方差分析，非正態(tài)分布的計量資料則采用中位數(shù)及四分位數(shù)間距M（P25，P75）表示或總次數(shù)表示，組間比較采用 Mann-Whitney U秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

共納入56 例患者，男性40 例（71.43%），女性16 例（28.57%），平均年齡（58.84±8.44）歲。合并2 型糖尿病患者9 例（16.07%），合并高脂血癥患者7 例（12.50%），合并高血壓患者21 例（37.5%），合并心肌梗死病史患者9 例（16.07%）。缺血性心肌病19 例（33.93%），擴張型心肌病37例（66.07%）。NYHA II 級14 例（25%），NYHA III級27 例（48.21%），NYHA IV 級15 例（26.79%）。

所有患者均服用利尿劑、螺內(nèi)酯、β 受體阻滯劑（31 例患者服用比索洛爾，25 例患者服用美托洛爾）；19 例（33.93%）服用洋地黃，16 例（28.57%）服用達格列凈，11 例（23.81%）服用抗心律失常藥物（不包括β 受體阻滯劑，其中服用伊伐布雷定的5 例，服用胺碘酮6 例，均在1 月內(nèi)停用伊伐布雷定及胺碘酮）。所有患者隨訪期間β 受體阻滯劑均根據(jù)患者血壓及心功能情況加至最大耐受量。

ICD 脈沖發(fā)生器型號：Medtronic DVBC 3D1 3 例，DVBC 3D4 53 例；除顫電極型號：6935-65 cm 3 例，6935M-62 cm 53 例。

2.1 S/V 使用情況

隨訪1 a 有10 例患者S/V 達到最大標準劑量，所有患者平均用藥劑量為94.6 mg bid，見表1。

表1 S/V 的使用情況[n（%）]Tab.1 Usage of S/V[n（%）]

2.2 隨訪期間心臟超聲指標比較

隨訪3 月患者LVEF、LVEDD、LAD 均較治療前改善；隨訪6 月LVEF、LVEDD、LAD 較治療3 月時改善；隨訪12 月LVEF、LVEDD、LAD較治療6 月時改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。與基線比較，治療1 a 時LVEF 改善情況：LVEF 改善＜5%或降低的患者8 例（15.8%），5% ≤ LVEF 改善＜15%的患者33 例（57.9%），LVEF 改善≥15%的患者15 例（26.3%）。

表2 隨訪期間LVEF、LVEDD、LAD 改善情況表（）Tab.2 The improvement of LVEF、LVEDD、LAD during the follow-up period（）

表2 隨訪期間LVEF、LVEDD、LAD 改善情況表（）Tab.2 The improvement of LVEF、LVEDD、LAD during the follow-up period（）

注：LVEF:左心室射血分數(shù)，LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑，LAD：左房內(nèi)徑，*P＜0.05。

2.3 S/V 對患者HFrEF 室性心律失常的影響

與隨訪1～6 月相比較，隨訪7～12 月VT/VF、NSVT、監(jiān)測室速發(fā)作次數(shù)減少，差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.05；平均每小時室早發(fā)作次數(shù)較少，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），見表3。

表3 心律失常事件Tab.3 Arrhythmic events

1～6 月有9 例患者出現(xiàn)VT/VF，其中VF 6 次，ATP 治療6 次，35 J 電復律 9 次；VT 16 次，ATP 治療22 次，35 J 電復律 2 次。7～12 月有6例患者出現(xiàn)VT/VF，其中VF 2 次，ATP 治療2 次，35 J 電復律 3 次；VT 6 次，ATP 治療9 次，35 J電復律 4 次。

2.4 隨訪1a SDNN、平均QTc 與治療前比較

與治療前相比較，隨訪1 a 患者SDNN 由（94.38±26.42）ms 增加至（102.23±20.36）ms，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；平 均QTc 由（441.92±10.64）ms 縮短至（411.46±6.00）ms，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 隨 訪1 a 與治療前SDNN 與平均QTc 比 較（ms，）Tab.4 SDNN and mean QTc were compared after 1-year follow-up and before treatment（ms，）

表4 隨 訪1 a 與治療前SDNN 與平均QTc 比 較（ms，）Tab.4 SDNN and mean QTc were compared after 1-year follow-up and before treatment（ms，）

注：SDNN：全部竇性心率RR間期的標準差，QTc：校正后的平均QT間期，*P＜0.05。

2.5 隨訪期間不良事件及再住院的發(fā)生情況

所有患者均未發(fā)生干咳、血管性水腫、超敏反應(yīng)、腎功能受損及電解質(zhì)紊亂，3 例患者出現(xiàn)低血壓。1 a 內(nèi)有4 例患者因心衰加重再入院共5 次。

3 討論

3.1 S/V 對植入ICD 的HFrEF 患者的療效

S/V 是首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，已被推薦為HFrEF 患者的一線治療。S/V 口服后分解為沙庫巴曲和纈沙坦，通過抑制腦啡肽酶降解利鈉肽及抑制RAAS 系統(tǒng)激活發(fā)揮雙重的擴張血管、利尿排鈉、抗重構(gòu)等作用，使CHF 患者心源性死亡風險和因HF 再入院風險顯著降低[14]。

本研究納入了心血管內(nèi)科56 例缺血性或擴張型心肌病HFrEF 植入ICD 進行心臟性猝死一級預(yù)防的患者，給予口服S/V 治療，對治療后心臟超聲指標改善情況進行分析。結(jié)果顯示，S/V 治療使HFrEF 患者的心功能（left ventricular ejectionfraction，LVEF）得到顯著改善、心室重構(gòu)被逆轉(zhuǎn)。

本研究中多數(shù)患者由于血壓問題，S/V 未能達到最大目標劑量，但有前瞻性的研究發(fā)現(xiàn)，即使是低劑量的S/V 治療對LVEF 改善程度及N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）的下降程度與較大劑量的患者相似，且在不良反應(yīng)方面無顯著差異。隨訪1 a 內(nèi)，患者LVEF 在不斷提高，提示S/V 對心功能的影響是持續(xù)存在的。因此對HFrEF 患者使用S/V，從小劑量開始，密切監(jiān)測血壓，防止患者發(fā)生低血壓，根據(jù)血壓調(diào)整劑量，提高患者耐受性，降低停藥率，逐漸加量，直至達到最大耐受劑量。

3.2 S/V 對室性心律失常的影響

慢性心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的嚴重表現(xiàn)或終末期表現(xiàn)，CHF 患者容易并發(fā)各種類型的心律失常，其中最常見的是室性心律失常，如合并惡性心律失常患者心臟性猝死風險會明顯增高，LVEF 是目前評估患者猝死風險最常用的指標。本研究中S/V 治療后患者LVEF 得到顯著改善，因快速性室性心律失常被電擊次數(shù)及ATP 治療次數(shù)均減少，NSVT 及VT/VF 的發(fā)生也減少，提示S/V 通過改善心功能減少患者室性心律失常的發(fā)生，從而降低患者猝死風險。

與治療前相比較，治療后患者的平均QTc 降低，提示各部位間心室肌復極差異程度降低；患者SDNN 顯著改善，自主神經(jīng)系統(tǒng)活性降低，從而使患者快速性室性心律失常發(fā)生減少。后半年室性早搏發(fā)作次數(shù)較前半年有減少趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義，可能是由于室性早搏發(fā)作次數(shù)的數(shù)據(jù)來自動態(tài)心電圖，僅代表患者行動態(tài)心電圖檢查的24 h 內(nèi)室早發(fā)生情況，并不能完全代表患者日常生活中早搏發(fā)生情況，且室性早搏誘發(fā)因素較多。

雖然目前沒有證據(jù)證明S/V 具有直接的抗心律失常作用，但不少研究發(fā)現(xiàn)S/V 可以減少惡性心律失常發(fā)生，機制尚不明確。NT-proBNP 和BNP 水平與發(fā)生快速性室性心律失常的風險獨立相關(guān)[15]。Primessnig U 等[16]還研究了BNP 對心房肌小梁的影響，發(fā)現(xiàn)BNP 在β-腎上腺素能神經(jīng)刺激期間不調(diào)節(jié)人心肌收縮力，但顯著降低舒張壓和發(fā)生心律失常的可能性。所以是否可以認為S/V 可能是通過降低NT-proBNP 和 BNP 的水平來減少室性心律失常的發(fā)生。本研究由于多數(shù)患者隨訪期間心衰穩(wěn)定，NT-proBNP 和 BNP 不屬于門診常規(guī)報銷項目，為減少患者經(jīng)濟負擔及提高患者依從性，隨訪期間未監(jiān)測BNP 或NTProBNP，故無NT-proBNP 等生化指標相關(guān)分析。

犬左心室心肌牽張會誘發(fā)室性早搏[17]，S/V通過抑制心肌纖維化、使室壁牽拉程度減輕來降低室早負荷[18]。本研究中患者心臟結(jié)構(gòu)與功能較治療前改善，推測S/V 降低心律失?？赡芘c心臟逆重構(gòu)、心功能改善有關(guān)。

有研究[19]發(fā)現(xiàn)S/V 對小鼠和人有直接的抗心律失常作用，能顯著減少致心律失常的舒張期肌漿網(wǎng)鈣漏，直接改善人終末期心衰患者的鈣離子穩(wěn)態(tài)，而不影響收縮期鈣離子的釋放。Zhou Y 等[20]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學方法從分子機制角度證明了S/V是通過作用于7 個核心靶基因（ACE、CAV1、AGT、REN、TP53、adrb2 和ALB），逆轉(zhuǎn)心肌和縫隙連接重構(gòu)，改善腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)肽系統(tǒng)的不平衡，具有間接和直接的抗心律失常作用。

3.3 評估HFrEF 患者SCD 風險，提高一級預(yù)防植入ICD 的有效性

CHF 患者多數(shù)死于SCD，SCD 院外搶救成功率極低。雖然目前ICD 是預(yù)防心臟性猝死最有效的手段，但ICD 放電不僅會縮短電池壽命，使心功能惡化，有過電擊經(jīng)歷的患者容易產(chǎn)生情緒反應(yīng)，如焦慮、抑郁等，使生活質(zhì)量嚴重降低[21]。有研究[22]顯示，HFrEF 患者心臟性猝死一級預(yù)防植入ICD 許多患者設(shè)備從未發(fā)生治療，ICD 恰當電擊的平均發(fā)生率約為5.1%/a。因此，需要準確識別需要植入ICD 預(yù)防心臟性猝死的SCD 高風險人群。目前尚無預(yù)測能力較好的模型或者評分來對CHF 患者進行危險分層，但在臨床工作中，可以簡單地通過患者基線心率變異性、QRS 離散度、QTd 等心電學指標預(yù)測SCD 風險[23-25]。目前HFrEF患者的猝死風險評估主要基于LVEF。有研究顯示，通過有效的藥物治療逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能，提高LVEF，從而減少ICD 在HFrEF 患者心臟性猝死一級預(yù)防中的應(yīng)用[26-27]。本研究顯示S/V 逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，左心室收縮功能（LVEF）得到持續(xù)顯著提高，SDNN 得到改善，縮短QTc，減少室性心律失常的發(fā)生，減少ICD 的治療。因此，S/V 可以提高ICD 在HFrEF 患者中的臨床應(yīng)用價值，更有效分配醫(yī)療資源，減少患者經(jīng)濟負擔，提高患者生活質(zhì)量。

關(guān)于S/V 對心律失常的影響有待多中心隨機前瞻性的大型臨床研究進一步探索。相信隨著S/V 的基礎(chǔ)研究和臨床研究不斷取得進展，S/V 的作用機制將會越來越明確，會有越來越多的心衰患者受益于S/V。