王可心 郜晨靜 羅亞萍△ 郝夢桃 馬小棟 艾奕坤 張 寒 張正國

(1.華北理工大學(xué)2021級碩士研究生,河北 唐山 063000;2.河北省中醫(yī)院風(fēng)濕科,河北 石家莊050011;3.天津市西青區(qū)中醫(yī)醫(yī)院急診科,天津 300000;4.華北理工大學(xué)2022級碩士研究生,河北 唐山 063000;5.河北中醫(yī)藥大學(xué)2022級碩士研究生,河北 石家莊 050200)

原發(fā)性干燥綜合征(primary sj?gren's syndrome,pSS)是以侵犯唾液腺、淚腺等外分泌腺,以口干、眼干、皮膚干燥為主要臨床表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病,但其具體的發(fā)病機制尚不明確,因此西醫(yī)治療方法較為局限,主要是對癥治療,且副作用較大[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣虛失運,津虧血瘀,燥盛成毒是pSS的主要發(fā)病機制,在臨床治療方面以中藥湯劑內(nèi)服為主[2]。研究證實,中西醫(yī)聯(lián)合治療pSS的效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療[3]。本研究在硫酸羥氯喹片治療基礎(chǔ)上采用生腺布液湯治療熱毒內(nèi)結(jié)型pSS 30例,并與硫酸羥氯喹片治療30例對照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年10月至2021年10月河北省中醫(yī)院風(fēng)濕科門診(38例)和住院(22例)的熱毒內(nèi)結(jié)型pSS患者60例,按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組30例,男4例,女26例;年齡42～65歲,平均(55.00±8.95)歲;病程3～33個月,平均(13.10±6.93)個月。對照組30例,男3例,女27例;年齡36～67歲,平均(55.50±10.03)歲;病程5～30個月,平均(13.57±7.96)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷:參照2016年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)與歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)推薦的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。中醫(yī)診斷:參照《實用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[5]和《燥痹(干燥綜合征)中醫(yī)診療方案》[6]辨證為熱毒內(nèi)結(jié)型。主癥:眼干,口干。次癥:①咽干,咽痛和(或)鼻干,鼻衄;②皮膚干燥;③牙齦腫痛;④癭瘤瘰疬(腮腺腫大),關(guān)節(jié)腫痛;⑤周身乏力;⑥汗出;⑦大便干結(jié);⑧小便黃赤。舌脈:舌偏紅、質(zhì)干或有裂痕,苔薄或少苔或黃燥,舌體可有瘀斑,脈細(xì)澀或細(xì)數(shù)。滿足主癥及次癥任意3項,并結(jié)合舌脈即可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18～70歲之間;近3個月內(nèi)未應(yīng)用激素及免疫抑制劑等藥物治療;近1個月內(nèi)未使用與本病治療相關(guān)的中草藥;受試者充分知情同意,并簽署知情同意書;唇腺活檢示淋巴細(xì)胞聚集或(和)腮腺彩超提示腮腺彌漫性改變。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他風(fēng)濕性疾病者;心、腦、肺、肝、腎等器官有嚴(yán)重疾病者;病情嚴(yán)重,且使用激素、免疫抑制劑以及生物制劑者;患有眼底病變等嚴(yán)重眼疾者;對本研究涉及的中藥制劑過敏者;妊娠期、哺乳期婦女;參與其他臨床試驗者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H1999026)0.2 g,每日2次口服,療程12周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加生腺布液湯。藥物組成:金銀花15 g,夏枯草20 g,連翹15 g,炙鱉甲10 g,浙貝母10 g,雞內(nèi)金15 g,牡丹皮10 g,赤芍10 g,炙甘草10 g,黃芪30 g,淫羊藿15 g,石斛30 g,秦艽10 g,土鱉蟲8 g,穿山龍15 g,葛根 15 g,密蒙花15 g,山藥15 g。以上藥物均為配方顆粒(神威藥業(yè)有限公司),每日1劑,分早、晚2次沖服,療程12周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 比較2組治療前后C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白G(IgG)水平,以及唾液流率、淚液分泌量[7]、中醫(yī)證候評分、SS疾病活動度(EULAR SS disease activity index,ESSDAI)評分[8]、SS患者報告指數(shù)(EULAR SS patient reported index,ESSPRI)評分[9]。中醫(yī)證候評分標(biāo)準(zhǔn)參照《實用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[5]和《燥痹(干燥綜合征)中醫(yī)診療方案》[6],對雙目干澀、口咽干燥、皮膚干燥、關(guān)節(jié)腫痛、腮腺腫大、周身乏力6項癥狀按輕重程度評為0分(無癥狀)、1～3分(有輕微不適,日常生活不受影響)、4～6分(中度不適感,生活受一定影響)、7～10分(嚴(yán)重不適,無法正常工作生活)。并檢測2組治療前后血常規(guī)、肝腎功能、眼底,觀察安全性。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]擬定。臨床治愈:癥狀明顯好轉(zhuǎn)甚至消失,癥狀積分降低率≥95%;顯效:癥狀較前明顯緩解,癥狀積分降低率≥70%,<95%;有效:癥狀有所減輕,癥狀積分降低率≥30%,<70%;無效:癥狀未改善或持續(xù)惡化,癥狀積分降低率<30%。癥狀積分降低率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。比較2組治療12周后臨床療效。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率為90.0%(27/30),對照組為76.7%(23/30),治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

2.2 2組治療前后ESR、IgG、CRP水平比較 治療后,治療組ESR、IgG水平均較本組治療前降低(P<0.05),但CRP無明顯變化(P>0.05)。對照組治療后ESR水平較本組治療前降低(P<0.05),但IgG、CRP水平無明顯變化(P>0.05)。治療后治療組ESR、IgG水平均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后 ESR、IgG、CRP水平比較

2.3 2組治療前后唾液流率、淚液分泌量比較 治療后,2組唾液流率、淚液分泌量均較本組治療前增多(P<0.05),且治療組均多于對照組,比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后唾液流率、淚液分泌量比較

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 治療后,治療組各項中醫(yī)證候評分均較本組治療前降低(P<0.05),而對照組僅雙目干澀、口咽干燥、關(guān)節(jié)腫痛評分較本組治療前降低(P<0.05)。治療后治療組皮膚干燥、腮腺腫大及周身乏力評分低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分,

2.5 2組治療前后ESSDAI評分比較 治療后,2組ESSDAI評分均較本組治療前降低(P<0.05),且治療組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后 ESSDAI 評分比較 分,

2.6 2組治療前后ESSPRI評分比較 治療后,2組ESSPRI評分均較本組治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后ESSPRI評分比較 分,

2.7 安全性評價 2組均有2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),不良反應(yīng)發(fā)生率為 6.67%,2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,我國pSS發(fā)病率約為0.33%～0.77%[7],常累及淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及外分泌腺[11]。其發(fā)病機制尚未明確,目前普遍認(rèn)為與T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞異常增殖以及遺傳、病毒感染、環(huán)境等因素有關(guān)[12]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)暫無根治之法,主要是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等進行治療[11],但價格昂貴且副作用較多,如糖皮質(zhì)激素雖為臨床常用藥物,但有引起骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、代謝異常等副作用和不良反應(yīng);臨床中常用于治療pSS的免疫抑制劑有環(huán)孢素、艾拉莫德等,易引起肝腎功能異常,造成感染等,而生物制劑價格昂貴,對患者造成較重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。硫酸羥氯喹為抗瘧藥,通過抑制T淋巴細(xì)胞增殖,減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而抑制免疫反應(yīng)的發(fā)生[13],對pSS合并有關(guān)節(jié)疼痛、低熱伴有乏力者療效較為顯著,但易引起眼底損害,有皮膚逐漸發(fā)黑等副作用。

pSS屬中醫(yī)學(xué)燥痹范疇,臨床以“燥”為主要臨床特征,國醫(yī)大師路志正認(rèn)為隨著疾病的發(fā)展,氣血津液運行不暢,發(fā)為燥痹[14]。中醫(yī)在辨證論治的基礎(chǔ)上治療pSS有獨特的優(yōu)勢[15]。在中醫(yī)病因病機方面,歷代醫(yī)家各有不同的見解?！端貑枴份d“燥盛不已,醞釀成毒,煎灼津液,陰損易燥”,認(rèn)為燥盛成毒,耗傷氣血,煎灼津液而生燥?！堆C論》中說:“有瘀血,則氣為血阻,不得上升,水津不得隨氣上升?！笨梢婐鲅獌?nèi)阻,津液布散失調(diào),津不上乘,則出現(xiàn)口干眼干、皮膚干燥等癥狀。林昌東認(rèn)為pSS以真陰虧虛為本,燥象為標(biāo),臟腑功能紊亂,水濕、痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物阻滯氣機,津液輸布不暢,則發(fā)為“燥”[16]。王皓等[17]認(rèn)為pSS的病機為“燥毒內(nèi)閉玄府”,燥毒日久則伏于體內(nèi),煎灼津液,化為燥毒,郁閉玄府,肌膚孔竅受阻,津液輸布不暢,外不能濡養(yǎng)肌膚皮毛,內(nèi)不能滋養(yǎng)五臟六腑。李佃貴認(rèn)為,“濁毒內(nèi)壅”是燥痹的主要發(fā)病因素,而“濁毒之邪”多因外邪侵襲、飲食不節(jié)或情志內(nèi)傷而產(chǎn)生,多易損傷機體脾胃功能,脾胃受損,水谷難以轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)而濡養(yǎng)全身皮膚和臟腑,加之“濁毒”性熱,熱盛傷津,津液虧損,毒邪日久,阻滯經(jīng)絡(luò),阻礙氣血津液運行,則肌膚孔竅失于濡養(yǎng),進一步加重干燥癥狀[18]。杜欣穎等[19]認(rèn)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所說的“炎癥因子”即為中醫(yī)學(xué)的“熱毒”致病。pSS患者多為中年女性[11],此時處于圍絕經(jīng)期前后,三陽脈衰,任脈虛,天癸竭,臟腑功能失調(diào),易肝腎虧虛,陰虛內(nèi)熱,虛火之邪郁積于體內(nèi),煎灼津液,耗傷氣血,變生熱毒。此外臨床研究發(fā)現(xiàn),pSS患者常伴有長期焦慮及抑郁癥狀[20],肝主情志,調(diào)暢氣機,肝氣不舒,則經(jīng)脈氣機不暢,津液運行受阻,加之肝氣郁久而化火,火熱灼燒津液,津液燥而輸布不利,滯澀凝集成毒,則可導(dǎo)致熱毒內(nèi)結(jié)。痰、瘀、燥、熱、毒相互搏結(jié),日久影響津液輸布,無法濡養(yǎng)肌膚孔竅、肌肉關(guān)節(jié),而出現(xiàn)口干、眼干、鼻干、皮膚干燥,肌肉關(guān)節(jié)僵硬疼痛屈伸不利等。燥痹日久,燥熱毒邪積聚于體內(nèi),易形成瘰疬、結(jié)節(jié)等,可累及肺、脾胃、肝、腎等全身臟腑?！霸镎咤χ?毒者清之”,欲清燥毒,既要補陰潤燥,亦要清熱解毒。故pSS的治療始終以清熱解毒為大法,佐以活血化瘀,滋陰清熱化痰。生腺布液湯以解毒散結(jié)為治療原則,輔以清熱滋陰、活血通絡(luò)、健脾益腎養(yǎng)肝之品綜合治療pSS。方中金銀花性寒、味甘,有清熱解毒、消腫排膿的功效;連翹性涼、味苦,有清熱解毒散結(jié)的功效,可治癭瘤、瘰疬等;夏枯草辛、苦、寒,有明目消腫之功效,三藥合用,共奏清熱解毒、消腫散結(jié)之功。浙貝母、雞內(nèi)金、炙鱉甲、土鱉蟲、赤芍、牡丹皮為臣藥,浙貝母消腫散結(jié),雞內(nèi)金解毒消腫,軟堅散結(jié),炙鱉甲益陰除熱,軟堅散結(jié),攻補兼施,三者皆有散結(jié)之效;土鱉蟲為蟲類藥,可破血逐瘀,通絡(luò)止痛;赤芍、牡丹皮涼血散瘀,有“去菀陳莝”之功效,治療pSS久病之瘀。佐以黃芪、山藥補氣,淫羊藿益精氣,石斛養(yǎng)陰明目,密蒙花明目,秦艽、穿山龍、葛根通絡(luò)止痛,山藥、密蒙花、葛根三者合用可有效緩解pSS患者目睛干澀癥狀。炙甘草調(diào)和諸藥,為使藥。諸藥合用,清熱解毒散結(jié)、滋陰、活血、通絡(luò)止痛,治療熱毒內(nèi)結(jié)型pSS標(biāo)本兼治,攻補兼施。本研究結(jié)果顯示,生腺布液湯聯(lián)合硫酸羥氯喹治療pSS有較好的臨床療效,與對照組相比,可更有效降低血清中ESR和IgG水平(P<0.05),緩解患者皮膚干燥、腮腺腫大及周身乏力癥狀(P<0.05),增加唾液流率、淚液分泌量(P<0.05),降低ESSDAI、ESSPRI評分(P<0.05)。

綜上所述,本研究結(jié)果證實,生腺布液湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療熱毒內(nèi)結(jié)型pSS效果更佳。但本試驗樣本量較少,缺乏大樣本數(shù)據(jù)支撐,日后可繼續(xù)收集資料進行更廣泛、深入的研究。本研究僅觀察血清ESR、IgG、CRP指標(biāo),并未對相應(yīng)的抗體和細(xì)胞因子進行監(jiān)測,日后研究可增加細(xì)胞因子和相應(yīng)抗體的觀察。本試驗收集的患者均無腺體的損害,對腺體完全、部分被破壞或功能全部喪失的pSS患者是否有較好療效,需進一步研究觀察。