李冬梅 沈紅巖 王 子

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)中心綜合管理辦公室,遼寧 沈陽(yáng) 110032;2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)兒科,遼寧 沈陽(yáng) 110032)

抽動(dòng)障礙(tic disorder,TD)是一種以反復(fù)、快速、不自主以及重復(fù)且無(wú)節(jié)律性的一個(gè)或者多個(gè)部位運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)為主要特征的神經(jīng)精神障礙性疾病,好發(fā)于兒童或青少年時(shí)期,尤其以5～10歲兒童最為常見(jiàn),男性發(fā)病率高于女性[1]。TD對(duì)兒童自身無(wú)器質(zhì)性損害,但是會(huì)影響其身心發(fā)育,對(duì)患兒生活質(zhì)量以及學(xué)習(xí)影響較大。目前兒童TD的發(fā)病機(jī)制尚不明確,多認(rèn)為其發(fā)病原因是多源性而非單一性的,是生物-心理-社會(huì)多因素共同作用所致的結(jié)果[2]。臨床上多以典型抗精神病藥物治療,如硫必利、氟哌啶醇,此類(lèi)藥物雖可有效緩解患者的臨床癥狀,但不良反應(yīng)發(fā)生率較高,因此患兒家屬接受程度較低[3]。中醫(yī)學(xué)無(wú)兒童TD相關(guān)病名的記載,大多數(shù)醫(yī)家將其納入“慢驚風(fēng)”“瘈疭”“肝風(fēng)證”等范疇。眾多中醫(yī)學(xué)者基于中醫(yī)理論,從臟腑辨證出發(fā),結(jié)合陰陽(yáng)、氣血津液、經(jīng)絡(luò)等辨證方法對(duì)兒童TD進(jìn)行辨證施治,取得了較為顯著的效[4-6]。本研究通過(guò)Meta分析方法,系統(tǒng)評(píng)價(jià)基于“臟腑理論-從肝脾論治”運(yùn)用中藥治療兒童TD的有效性和安全性,為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索,包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)、PubMed、The Cochrane Libraryo、Embase。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2022年3月,檢索語(yǔ)種為中文和英文。中文檢索詞為中藥、臟腑理論、肝脾論治、兒童抽動(dòng)障礙、隨機(jī)對(duì)照研究,英文檢索詞:traditional Chinese medicine,viscera theory, treatment of liver and spleen,tourette's syndrome in children, randomized controlled study。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①屬于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);②年齡小于18歲;③符合兒童TD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);④治療組采用基于“臟腑理論-從肝脾論治”的中藥治療,對(duì)照組采用安慰劑、西藥常規(guī)治療或空白對(duì)照;⑤樣本量大于10例;⑥結(jié)局指標(biāo):總有效率、臨床癥狀積分、不良反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不同中藥之間療效對(duì)比,治療組聯(lián)合推拿、針灸等其他中醫(yī)療法;②數(shù)據(jù)重復(fù)文獻(xiàn);③研究數(shù)據(jù)描述不清、數(shù)據(jù)缺失;④同一數(shù)據(jù)指標(biāo)發(fā)表≥2篇文獻(xiàn)者;⑤不是病例對(duì)照研究;⑥數(shù)據(jù)報(bào)告不完整,數(shù)據(jù)無(wú)法利用;⑦研究療效評(píng)價(jià)不顯著;⑧綜述類(lèi)相關(guān)文獻(xiàn);⑨臨床個(gè)案。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 本研究由2名研究者對(duì)所有文獻(xiàn)以及數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選、提取,二者交叉核對(duì),若意見(jiàn)不一致,則二人商討后解決。提取的信息數(shù)據(jù)包括:研究設(shè)計(jì)、一般資料(年齡、性別)、干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)(治療有效率、臨床癥狀積分、不良反應(yīng))等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0[7]對(duì)納入的RCT 進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)的內(nèi)容包括:數(shù)據(jù)完整性、隨機(jī)序列生成方法、報(bào)告偏倚和其他偏倚、分配隱藏方法、盲法實(shí)施。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究人員進(jìn)行,若意見(jiàn)不一致,則征求第三者意見(jiàn)后解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究中的數(shù)據(jù)采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。將治療組和對(duì)照組臨床療效、不良反應(yīng)計(jì)數(shù)資料輸入RevMan 5.4進(jìn)行分析,采用相對(duì)危險(xiǎn)度(Risk Ratio,RR)為效應(yīng)指標(biāo)。將治療組和對(duì)照組臨床癥狀積分輸入RevMan5.4進(jìn)行分析,使用加權(quán)平均差(Weight mean difference,WMD)作為效應(yīng)指標(biāo),并計(jì)算95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。首先用χ2檢驗(yàn)確定研究間是否存在異質(zhì)性,P>0.05,I2<50%,則認(rèn)為研究間具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如果P<0.05,I2≥50%,為研究間具有異質(zhì)性,則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型;如果P<0.05,且不能判斷異質(zhì)性來(lái)源,則不進(jìn)行薈萃分析,采用描述性分析。分別采用倒漏斗圖、Egger's 直線回歸法評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 通過(guò)計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索得到3834篇文獻(xiàn),剔除重復(fù)研究后得到2012篇,對(duì)文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行初步閱讀得761篇,排除不相關(guān)研究、綜述和病例報(bào)道以及無(wú)對(duì)照文獻(xiàn)457篇,初步納入304篇,然后對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行全文細(xì)致閱讀,剔除數(shù)據(jù)不全、無(wú)主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)296篇,最終納入8篇[8-15]臨床對(duì)照研究,共計(jì)1047例樣本含量。

2.2 納入研究基本信息 納入的8項(xiàng)RCT中,共有1 047例患者,其中對(duì)照組521例,治療組526例。7項(xiàng)[8-14]RCT中對(duì)照組使用氟哌啶醇治療,1項(xiàng)[15]RCT使用硫必利治療。見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本信息

2.3 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的8項(xiàng) RCT中2項(xiàng)[9,12]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法,其余均不清楚;1項(xiàng)[11]

使用計(jì)算機(jī)分配隱藏,其余均不清楚;1項(xiàng)[11]研究對(duì)結(jié)局測(cè)量者使用盲法,其余均不清楚;1項(xiàng)[11]研究患者退出或失訪,其余研究均完整;所有研究的選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚來(lái)源均不清楚。見(jiàn)表2。

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率比較的 Meta 分析 納入研究的8篇文獻(xiàn)中,6篇[9-10,12-15]報(bào)道了臨床總有效率,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,P<0.000 01,I2=86%,說(shuō)明納入的研究間具有異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,治療組總有效率高于對(duì)照組[OR=2.32,95%CI(1.77,3.04),P<0.000 01]。見(jiàn)圖1。

圖1 總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 臨床癥狀積分比較的 Meta 分析 納入研究的8篇文獻(xiàn)中,6篇[9-10,12-15]報(bào)道了臨床癥狀積分,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,P<0.000 01,I2=94%,說(shuō)明納入的研究間有異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,治療組臨床癥狀積分改善效果優(yōu)于對(duì)照組[OR=0.29,95%CI(0.23,0.34),P<0.000 01]。見(jiàn)圖2。

圖2 臨床癥狀積分比較的 Meta 分析森林圖

2.4.3 不良反應(yīng)比較的 Meta 分析 納入研究的8篇文獻(xiàn)中,均報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,P<0.000 01,I2=93%,說(shuō)明納入的研究間有異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,治療組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.67,95%CI(0.41,1.12),P=0.12]。見(jiàn)圖3。

圖3 不良反應(yīng)比較的 Meta 分析森林圖

2.4.4 發(fā)表偏倚分析 采用倒漏斗圖對(duì)以總有效率為結(jié)局指標(biāo)的6篇研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示,圖形左右不完全對(duì)稱,且Egger's檢驗(yàn)P=0.000 5<0.001,提示可能存在一定程度的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖4。

圖4 基于總有效率發(fā)表偏倚倒漏斗圖

3 討論

《小兒藥證直訣·肝有風(fēng)甚》載:“凡病或新或久,皆引肝風(fēng),風(fēng)動(dòng)而上于頭目,兒不能任,故目連劄也。”中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為,兒童TD的病位主要在于肝,與腎、脾、心、肺皆相關(guān),病機(jī)主要為肝亢風(fēng)動(dòng)、痰火內(nèi)擾[16]。臨床上,許多TD患兒由于外感肺衛(wèi)表證引發(fā)或加重,也有的患兒由于先天不足或后天失于養(yǎng)護(hù),致一身之陰陽(yáng)失衡,發(fā)為抽動(dòng),但總的說(shuō)來(lái)還是由于肝風(fēng)亢動(dòng)或土虛木亢所致者為多見(jiàn),這主要與肝、脾的生理病理特點(diǎn)有關(guān)。《素問(wèn)·至真要大論》曰“諸暴強(qiáng)直,皆屬于風(fēng)”“諸風(fēng)掉眩,皆屬于肝”?？梢?jiàn)振顫、抽搐一類(lèi)疾病都與肝有關(guān)。肝主疏泄,有調(diào)理氣機(jī)的作用,與筋相應(yīng),肝病則筋急,則為抽搐。小兒臟腑嬌嫩,形氣未充,肝常有余,肝氣偏亢,肝失疏泄,氣郁化火,陰虛風(fēng)動(dòng),上擾心神,則見(jiàn)抽動(dòng)。治療應(yīng)以清虛熱、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)止痙方藥為主。有學(xué)者運(yùn)用經(jīng)筋理論治療兒童TD[17],認(rèn)為該病發(fā)于經(jīng)筋,系筋脈失和,氣血阻滯所致。而“肝主筋”“條暢氣機(jī)”,肝陰不足,則筋脈失于濡潤(rùn)而發(fā)為抽動(dòng)。治療應(yīng)以活血舒筋、平肝熄風(fēng)為主?；純鹤陨砥⑽甘д{(diào)亦是TD發(fā)生的重要因素?！蹲C治準(zhǔn)繩·幼科》謂:“水生肝木,木為風(fēng)化,木克脾土。胃為脾之腑,故胃中有風(fēng),瘛疭漸生?！逼⒅骷∪馑闹?開(kāi)竅于口,其華在唇,與TD的臨床特點(diǎn)“肌肉抽動(dòng)”“游走不定”相符。若患兒素體脾虛,則易出現(xiàn)土虛木亢,肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)而發(fā)為抽動(dòng),表現(xiàn)為四肢、頭頸部肌肉抽動(dòng),因此兒童TD的發(fā)生也與脾胃密切相關(guān)[18],常由“脾虛肝亢、風(fēng)痰內(nèi)擾”而致[19]。有學(xué)者[20]從“風(fēng)”“痰”論治兒童TD,認(rèn)為“脾虛痰聚”是兒童TD的主要病理機(jī)制。周娟等[21]認(rèn)為,兒童TD的發(fā)生以“脾虛肝旺”最為常見(jiàn),治療應(yīng)以疏肝健脾、抑木扶土為主。陳天翼等[22]認(rèn)為,兒童TD的病源在于肝,病位于脾,故而治療時(shí)應(yīng)以疏肝健脾、化痰熄風(fēng)方劑為主。綜上,兒童TD的發(fā)病主要與“肝”“脾”“風(fēng)”“痰”有關(guān)。

從本研究納入文獻(xiàn)來(lái)看,國(guó)內(nèi)已經(jīng)進(jìn)行了大量的中醫(yī)藥治療兒童TD的研究,表明中醫(yī)藥治療兒童TD得到廣泛的認(rèn)可。結(jié)合本研究結(jié)果證實(shí),與西藥治療相比,基于“臟腑理論-從肝脾論治”采用中藥治療兒童TD的臨床總有效率更高,對(duì)臨床癥狀的改善效果更好,易被患兒及家屬所接受。對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的情況分析顯示,中藥組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。典型的抗精神病藥物如硫必利、氟哌啶醇,可明顯減少TD患兒的抽動(dòng)癥狀,該藥物作用機(jī)制是通過(guò)阻斷紋狀體D2多巴胺受體,從而緩解患者的抽搐癥狀[23-24],但是D2受體的高度阻滯會(huì)導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)的發(fā)生,最為常見(jiàn)的是遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙及錐體外系反應(yīng)[25-26],對(duì)患兒的身心健康影響較大。但本研究中服用中藥的治療組與西藥治療的對(duì)照組相比,不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),可與治療時(shí)間較短有關(guān),但總體來(lái)看,西藥治療的安全性相對(duì)較低,如果長(zhǎng)時(shí)間服用會(huì)影響患兒服藥的依從性[27-29]。

綜上所述,現(xiàn)有的研究證據(jù)表明,基于“臟腑理論-從肝脾論治”以中藥治療兒童TD有效性與安全性較好,值得臨床參考。但由于所納入病例相對(duì)較少,尚需開(kāi)展更多、質(zhì)量更高的多中心RCT予以驗(yàn)證。