章鴻雁 姜冬梅 楊 婷 蔣藝蘭▲

1.南通大學(xué)附屬如皋人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇如皋 226500；2.江蘇省南通市海門區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇南通 226000

2 型糖尿病占糖尿病總發(fā)病率的90%以上，且現(xiàn)階段缺乏特效治愈藥物，患者需終身服藥維持病情，嚴(yán)重影響其身體健康和生活質(zhì)量[1-2]。目前臨床中針對(duì)2 型糖尿病以藥物治療為主，其中二甲雙胍作為雙胍類高效降糖藥，常用于一線降糖[3-4]。而近些年研究發(fā)現(xiàn)，隨著2 型糖尿病患者病情的進(jìn)展，單藥二甲雙胍給藥后血糖控制能力逐漸降低，部分患者血糖波動(dòng)明顯。此外，機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)可對(duì)心臟、血管、神經(jīng)等各項(xiàng)器官或組織造成損傷，誘發(fā)組織或器官炎癥反應(yīng)，均不利于患者病情控制[5-6]。度拉糖肽是一種與內(nèi)源性人胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）具有高度同源性的降糖藥，可促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的釋放，且藥物釋放周期較長(zhǎng)，有助于長(zhǎng)期控制患者血糖水平[7-8]。但目前臨床中度拉糖肽用于二甲雙胍控制不佳的2 型糖尿病患者血糖波動(dòng)和微炎癥狀態(tài)的研究報(bào)道較少，其療效及安全性尚待證實(shí)?；诖?，本研究選取單用二甲雙胍控制不佳的2 型糖尿病患者進(jìn)行研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取南通大學(xué)附屬如皋人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2019 年1 月至2022 年1 月收治的118 例單用二甲雙胍控制不佳的2 型糖尿病患者作為研究對(duì)象，其中女50 例，男68 例；年齡29～71 歲，平均（49.31±6.02）歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批（KY20180138）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》[9]中2 型糖尿病的臨床診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：①二甲雙胍單一給藥連續(xù)3 個(gè)月血糖控制水平不佳（空腹血糖＞6.1 mmol/L、糖化血紅蛋白＞7%）[10-11]；②年齡＞18 歲；③患者簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病酮癥酸中毒；②存在嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥；③合并內(nèi)分泌腺綜合征；④合并甲狀腺髓樣癌或直系3 代親屬內(nèi)存在甲狀腺髓樣癌家族史；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥肝腎功能衰竭；⑦精神病或癲癇；⑧對(duì)度拉糖肽活性成分及相關(guān)輔料過敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對(duì)象分為研究組和對(duì)照組，每組59 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 常規(guī)治療 兩組均維持二甲雙胍口服，0.25 g/次，3次/d。

1.2.2 對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合門冬胰島素30治療，門冬胰島素30 于早餐/晚餐前皮下注射給藥，給藥劑量為0.5～1.0 單位/（kg·d），根據(jù)血糖水平適當(dāng)調(diào)整，維持給藥3 個(gè)月后評(píng)估療效。

1.2.3 研究組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合度拉糖肽，度拉糖肽注射液皮下注射給藥，1.5 mg/次，1 次/周，維持給藥3 個(gè)月后評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血糖生化指標(biāo) 于患者治療前后采用血糖儀（GlucoDr）檢測(cè)空腹血糖、餐后2 h 血糖水平。通過層析法檢測(cè)糖化血紅蛋白水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)免疫生物科技有限公司。采用Flash Glucose Monitoring System 掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（英國(guó)雅培糖尿病護(hù)理公司）檢測(cè)葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間占比（proportion of time in range of glucose target，TIR），檢測(cè)1 次/15 min，持續(xù)監(jiān)測(cè)72 h 內(nèi)血糖動(dòng)態(tài)波動(dòng)在3.9～10.0 mmol/L范圍內(nèi)的時(shí)間占比。

1.3.2 炎癥指標(biāo) 于患者治療前后采集外周空腹靜脈血4 ml，加入離心機(jī)3 000 r/min 離心分離10 min 后（離心半徑為13.5 cm），抽取上層血清清液，通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及超敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)免疫生物科技有限公司。

1.3.3 胰島功能指標(biāo) 比較兩組治療前后胰島β 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)（homeostasis model assessment index of islet βcell，HOMA-β）及胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)（homeostasis model assessment index of insulin resistance，HOMA-IR）水平。HOMA-β=（20×空腹胰島素水平）/（空腹血糖水平-3.5），HOMA-IR=（空腹血糖水平×空腹胰島素水平）/22.5。

1.3.4 安全性 記錄兩組給藥期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖生化指標(biāo)比較

治療后，兩組空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白均低于治療前，TIR 均高于治療前，且研究組TIR高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血糖生化指標(biāo)比較（）

表2 兩組治療前后血糖生化指標(biāo)比較（）

注t1、P1 代表兩組治療前的比較；t2、P2 代表兩組治療后的比較。TIR：葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間占比。

2.2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較

治療后，兩組IL-6、hs-CRP 水平均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較（）

注t1、P1 代表兩組治療前的比較；t2、P2 代表兩組治療后的比較。IL-6：白細(xì)胞介素-6；hs-CRP：超敏C 反應(yīng)蛋白。

2.3 兩組治療前后胰島功能指標(biāo)比較

治療后，兩組HOMA-β 高于治療前，HOMA-IR低于治療前，研究組HOMA-β 高于對(duì)照組，HOMA-IR低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后胰島功能指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后胰島功能指標(biāo)比較（）

注t1、P1 代表兩組治療前的比較；t2、P2 代表兩組治療后的比較。HOMA-β：胰島β 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)；HOMA-IR：胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估指數(shù)。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組惡心、嘔吐發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

近些年，2 型糖尿病的發(fā)病率逐年遞增且呈年輕化趨勢(shì)，加之2 型糖尿病的致病機(jī)制復(fù)雜且缺乏特效治愈方案，儼然成為威脅公民健康的疾病[12]。常規(guī)治療方案中針對(duì)2 型糖尿病初診患者多推薦二甲雙胍等一線口服降糖藥物，治療初期血糖控制效果基本良好，而伴隨患者病情遷延，部分患者可能表現(xiàn)出對(duì)雙胍類降糖藥的敏感性降低、血糖波動(dòng)幅度較大等不良狀況，不利于血糖水平的調(diào)控[13-14]。因此，尋找合理有效的降糖藥物控制并縮小患者的血糖波動(dòng)，穩(wěn)定血糖控制水平，對(duì)延緩2 型糖尿病患者的病情進(jìn)展具有積極的臨床研究意義。

度拉糖肽作為一種GLP-1 受體激動(dòng)劑，與內(nèi)源性GLP-1（7-37）具有高度同源性，可誘導(dǎo)葡萄糖依賴性胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌等發(fā)揮降糖、控糖作用[15-18]。本研究中，研究組治療后HOMA-IR 更低，HOMA-β、TIR 更高，提示度拉糖肽應(yīng)用于二甲雙胍控制不佳的2 型糖尿病的治療中更有助于降低血糖波動(dòng)幅度，穩(wěn)定血糖控制效果，改善胰島功能。研究分析，GLP-1 作為胰腺β 細(xì)胞中膜結(jié)合細(xì)胞表面受體，可通過偶聯(lián)腺苷酸環(huán)化酶促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷合成，增加葡萄糖依賴性胰島素釋放，而度拉糖肽可進(jìn)一步激活GLP-1 受體，強(qiáng)化控糖作用[19-23]。IL-6 是一種由T 淋巴輔助細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞合成的炎癥細(xì)胞因子，能夠刺激活化B 細(xì)胞增殖，在炎癥反應(yīng)中表達(dá)水平較高；hs-CRP 是機(jī)體炎癥性反應(yīng)的非特異性標(biāo)志物，對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)具有高度敏感性[24-25]。本研究中研究組治療后IL-6、hs-CRP 水平更低，研究分析可能與度拉糖肽的降糖、控糖作用有關(guān)，通過有效控制2 型糖尿病患者血糖波動(dòng)，降低了高糖反應(yīng)對(duì)血管、心臟等組織或器官造成的損傷，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。本研究中研究組惡心、嘔吐發(fā)生率高于對(duì)照組，但均為輕度或中度一過性反應(yīng)，持續(xù)時(shí)間為2～4 d，患者均可耐受，原因分析引起胃腸道反應(yīng)的原因一方面與度拉糖肽藥物本身對(duì)胃腸道的刺激有關(guān)，另一方面可能取決于聯(lián)合二甲雙胍的作用，使用二甲雙胍后胃腸道壁內(nèi)二甲雙胍濃度為血漿濃度的10～100 倍，可能對(duì)度拉糖肽的正常作用及代謝造成一定程度的干擾，從而加重胃腸道反應(yīng)[26-27]。

綜上，度拉糖肽應(yīng)用于二甲雙胍控制不佳的2 型糖尿病的治療中更有助于穩(wěn)定血糖波動(dòng)，抑制炎癥因子表達(dá)，但可能會(huì)增加惡心、嘔吐的發(fā)生。