東瑞 吳玉嬌 孫雨婷 唐宗哲 張茹 王潔

慢性難愈性創(chuàng)面（CRWs）是指因復(fù)雜致傷因素導(dǎo)致的無法及時(shí)、正常達(dá)到解剖和功能性恢復(fù)的皮膚組織完整性受損[1-2]，其特點(diǎn)是傷口存在至少超過4周且仍未愈合或無明顯愈合趨勢[3-6]。近年來，隨著人口老齡化程度增加，CRWs 發(fā)生率日益增長，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，加重患者、家庭及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7]。目前CRWs 的護(hù)理中愈發(fā)重視新型敷料的應(yīng)用[8]，其中以應(yīng)用銀離子類敷料治療CRWs最為廣泛[9]。但有文獻(xiàn)表明其他類型敷料（如京萬紅軟膏敷料、負(fù)壓治療敷料）治療CRWs 的效果優(yōu)于銀離子類敷料[10]，研究結(jié)果存在爭議。同時(shí)，既往Meta 分析[11-12]納入文獻(xiàn)較少，慢性創(chuàng)面多不符合CRWs 的特點(diǎn)，結(jié)局指標(biāo)方面僅涉及促愈合效果，其減痛效果、創(chuàng)面細(xì)菌陽性率及不良反應(yīng)發(fā)生率亦未作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析。CRWs 的治療應(yīng)用何種敷料效果最佳仍然缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究借助Meta 分析針對使用銀離子類敷料與其他類型敷料治療CRWs 在促進(jìn)愈合、減輕疼痛效果及安全性方面進(jìn)行比較，評價(jià)其對CRWs 的綜合治療效果，為臨床護(hù)理CRWs 的敷料選擇提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型（S）：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。

（2）研究對象（P）：符合CRWs 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，即應(yīng)同時(shí)符合①和②。①由于腫瘤、糖尿病、手術(shù)、心腦血管意外后長期臥床等各種原因?qū)е碌腃RWs，包括感染性慢性傷口、延遲愈合的慢性傷口、術(shù)后不愈合或延遲愈合傷口、壓力性損傷（PI）、惡性腫瘤傷口（MFWs）、下肢靜脈潰瘍（VLU）等；②治療前創(chuàng)面存在至少超過4 周且未完全愈合。

（3）治療措施：①觀察組（I）。針對CRWs的治療措施為銀離子類敷料；②對照組（C）。針對CRWs 的治療措施為其他類型不含銀離子的敷料，包括滅菌紗布、碘伏消毒液、生理鹽水紗布、凡士林紗布、水膠體敷料、泡沫敷料、藻酸鹽類敷料、中藥敷料、負(fù)壓引流類敷料。

（4）結(jié)局指標(biāo)（O）：包括創(chuàng)面痊愈率、創(chuàng)面面積縮小率、平均換藥次數(shù)、換藥相關(guān)性疼痛評分、創(chuàng)面細(xì)菌陽性率和不良反應(yīng)發(fā)生率，至少包含上述1 項(xiàng)指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)內(nèi)容及結(jié)構(gòu)不完整、結(jié)局指標(biāo)不符或無法查閱全文；②研究設(shè)計(jì)非RCT（如護(hù)理體會、綜述、回顧性研究等）；③治療前創(chuàng)面存在不超過或文獻(xiàn)提供的資料無法確定超過4 周；④觀察組的治療措施中除銀離子類敷料外，聯(lián)合使用其他敷料或其他治療措施；⑤動物研究；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；⑦文獻(xiàn)發(fā)表語言不是中文或英文，或外文文獻(xiàn)未翻譯為英文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫 檢索建庫至2022 年9 月6 日為止公開發(fā)表的中文及英文文獻(xiàn)。檢索數(shù)據(jù)庫包括中文數(shù)據(jù)庫與英文數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed），英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、Embase 數(shù)據(jù)庫。灰色文獻(xiàn)主要來源于各國家的碩士、博士論文及各種學(xué)術(shù)專題會議文章。文獻(xiàn)檢索的同時(shí)輔以手工檢索和追溯法查詢，以求文獻(xiàn)查全。

1.2.2 檢索詞 采用主題詞和自由詞相結(jié)合的形式進(jìn)行檢索。

（1）中文檢索式：以中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫為例，檢索式為“傷口OR 創(chuàng)面OR 潰瘍OR 慢性傷口OR慢性創(chuàng)面OR 慢性潰瘍OR 難愈性傷口OR 創(chuàng)面OR潰瘍OR 延遲愈合傷口OR 創(chuàng)面OR 潰瘍OR 壓力性損傷OR 壓瘡OR 褥瘡OR 靜脈潰瘍OR 下肢潰瘍OR 糖尿病OR 燒傷OR 惡性傷口OR 惡性腫瘤傷口OR 癌性傷口AND 銀離子”。

（2）英文檢索式：以Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫為例，檢索式為“#1 chronic AND（wound* or ulcer* or lesion* or injur*）#2（pressure AND（injur*or ulcer*））AND bedsore #3 MeSH descriptor:[Diabetic Foot]1 tree（s）exploded #4（malignant AND fungating AND wound*）or（cancerous AND wound*）or（malignant AND wound*）#5 MeSH descriptor: [Varicose Ulcer]explode all trees#6#1 or #2 or #3 or #4 or #5#7（silver）or（Ag）#8 #6 AND #7#9 RCT or（randomized AND controlled AND trail）#10 #8 AND #9”。

1.3 文獻(xiàn)篩查與質(zhì)量評估

文獻(xiàn)的篩查與質(zhì)量評估均由2 位研究人員獨(dú)立完成，出現(xiàn)分歧時(shí)由第3 位研究人員參與討論，最終明確納入的文獻(xiàn)及其質(zhì)量。

（1）文獻(xiàn)查重：將數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote20.0 文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行查重，機(jī)篩刪除重復(fù)文獻(xiàn)后再人工分別按照年份和文獻(xiàn)作者排序，進(jìn)一步排除重復(fù)文獻(xiàn)，最終記錄重復(fù)文獻(xiàn)數(shù)量。

（2）初篩文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要：嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀所有文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并準(zhǔn)確記錄排除文獻(xiàn)的數(shù)量和原因。

（3）復(fù)篩文獻(xiàn)全文：獲取初篩通過的文獻(xiàn)全文，導(dǎo)入Endnote20.0 文獻(xiàn)管理軟件后仔細(xì)閱讀全文，篩查其研究主題、研究設(shè)計(jì)、研究對象、結(jié)局指標(biāo)等，確定納入本研究的文獻(xiàn)數(shù)量。同時(shí)準(zhǔn)確記錄排除文獻(xiàn)的數(shù)量和原因。

（4）文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)：對篩選后納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，應(yīng)用2019 年Cochrane 協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價(jià)手冊第六版更新的ROB2.0 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具[13]完成。評估的5 大模塊包括隨機(jī)過程中產(chǎn)生偏倚、偏離既定干預(yù)偏倚、缺失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)偏倚、結(jié)局測量偏倚以及選擇性結(jié)果報(bào)告偏倚。研究人員根據(jù)每個模塊的信號問題和評價(jià)原則判斷納入文獻(xiàn)的總體質(zhì)量，做出“低風(fēng)險(xiǎn)”“中風(fēng)險(xiǎn)”和“高風(fēng)險(xiǎn)”的判定結(jié)果。

1.4 數(shù)據(jù)與資料提取

由2 名研究人員獨(dú)立提取后雙人核對，提取內(nèi)容包括作者姓名、發(fā)表年份、傷口類別、樣本量及樣本特征、觀察組與對照組的治療措施、治療時(shí)間、觀察指標(biāo)效應(yīng)量。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法

應(yīng)用RevMan 5.4 軟件對資料進(jìn)行Meta 分析。首先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2＜50%或χ2檢驗(yàn)P＞0.1，則提示研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若I2≥50%或P≤0.1，則研究間不具有同質(zhì)性，行敏感性分析異質(zhì)性來源，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計(jì)量資料選采用“均數(shù)差（MD）”為效應(yīng)指標(biāo)；二分類資料采用“比值比（OR）”為效應(yīng)指標(biāo)。若臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)不足，則僅行描述性分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

數(shù)據(jù)庫檢索后得到使用銀離子類敷料治療CRWs 相關(guān)文獻(xiàn)3499 篇，追溯法獲得文獻(xiàn)42 篇，共計(jì)3541 篇。其中中文文獻(xiàn)2335 篇，英文文獻(xiàn)1206 篇。軟件及人工剔除重復(fù)文獻(xiàn)1516 篇，初篩閱讀標(biāo)題和摘要后剔除文獻(xiàn)1969 篇，復(fù)篩閱讀文獻(xiàn)全文，排除文獻(xiàn)35 篇。最終21 篇文獻(xiàn)[9,11-30]（中文文獻(xiàn)16 篇，英文文獻(xiàn)5 篇）被納入Meta 分析。各階段具體剔除情況見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)

納入的21 篇文獻(xiàn)[10,14-33]發(fā)表于2005 年—2022 年，研究設(shè)計(jì)均為RCT，樣本量共計(jì)2096例。CRWs 的類型包括治療前創(chuàng)面存在超過4 周的PI、VLU、DFU 和外傷、手術(shù)切口不愈合創(chuàng)面及MFWs，納入文獻(xiàn)基本特征見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見圖2、圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

圖2 納入文獻(xiàn)的總體偏倚情況

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚占比統(tǒng)計(jì)圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 創(chuàng)面痊愈率 共有9 項(xiàng)RCT[10,21,23,24,29-33]報(bào)告了治療后觀察組和對照組的創(chuàng)面痊愈率，共納入患者954 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，各研究間具有同質(zhì)性（I2=0，P=0.810），故選用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，使用銀離子敷料組CRWs 的痊愈率明顯高于對照組（OR=1.86，95%CI：1.30～2.66），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖4。

圖4 銀離子類敷料對CRWs 痊愈率影響的森林圖

2.3.2 創(chuàng)面面積縮小率 共有5 項(xiàng)RCT[15,18,20,24,32]報(bào)告了治療后觀察組和對照組的創(chuàng)面面積縮小率，共納入患者648 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，研究間有較高的異質(zhì)性（I2=92%，P＜0.10）；敏感性分析顯示，剔除朱樺等[20]的研究后研究間不再具有異質(zhì)性（I2=21%，P=0.28）。Meta 分析結(jié)果顯示，使用銀離子類敷料的患者創(chuàng)面面積縮小率明顯高于對照組（MD=19.21%，95%CI：17.02%～21.39%），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖5、圖6。

圖5 銀離子類敷料對CRWs 創(chuàng)面面積縮小率影響的森林圖（剔除前）

圖6 銀離子類敷料對CRWs 創(chuàng)面面積縮小率影響的森林圖（剔除后）

2.3.3 換藥相關(guān)性疼痛評分 共有4 項(xiàng)RCT[9,11,15,22]報(bào)告了治療后觀察組和對照組的換藥相關(guān)性疼痛評分，共納入351 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，研究間有較高的異質(zhì)性（I2=99%，P＜0.10）；通過敏感性分析剔除黃志峰等[10]的研究后研究間不再具有異質(zhì)性（I2=15%，P=0.31）。Meta 分析顯示，銀離子類敷料組換藥相關(guān)性疼痛評分明顯低于對照組（MD=-2.48，95%CI：-2.85～-2.11），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖7、圖8。

圖7 銀離子類敷料對CRWs 換藥相關(guān)性疼痛影響的森林圖（剔除前）

圖8 銀離子類敷料對CRWs 換藥相關(guān)性疼痛影響的森林圖（剔除后）

2.3.4 平均換藥次數(shù) 共有5 項(xiàng)RCT[14,16,17,26,27]報(bào)告了治療后觀察組和對照組的平均換藥次數(shù)，共納入443 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，研究間具有同質(zhì)性（I2=27%，P=0.24），故選用故選用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示，銀離子類敷料組平均換藥次數(shù)年限低于對照組（MD=-5.95，95%CI：-6.47～-5.44），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖9。

圖9 銀離子類敷料對CRWs 平均換藥次數(shù)影響的森林圖

2.3.5 創(chuàng)面細(xì)菌陽性率 共6 項(xiàng)RCT[17,19,23,25,27,28]報(bào)告了治療后觀察組和對照組的創(chuàng)面細(xì)菌陽性檢出情況，共納入303 例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，研究間具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.41）。固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示，銀離子類敷料組患者創(chuàng)面的細(xì)菌陽性檢出風(fēng)險(xiǎn)明顯低于對照組（OR=0.16，95%CI：0.08～0.31），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖10。

圖10 銀離子類敷料對創(chuàng)面細(xì)菌陽性率影響的森林圖

2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有4 項(xiàng)RCT[22,27-28,32]報(bào)告了治療后觀察組和對照組的不良反應(yīng)發(fā)生情況，共納入患者309 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，研究間具有同質(zhì)性（I2=25%，P=0.26）。固定效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示，銀離子類敷料組患者的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（OR=0.37，95%CI：0.18～0.80），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖11。

圖11 銀離子類敷料對CRWs 不良反應(yīng)發(fā)生率影響的森林圖

2.4 敏感性分析

合并各結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)量后，使用單項(xiàng)研究逐一剔除法檢查各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)中納入合并效應(yīng)量的文獻(xiàn)，對未剔除的其余研究重新進(jìn)行Meta 分析，6 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)都未發(fā)生顯著變化，提示此次研究結(jié)果較穩(wěn)定可靠。

2.5 發(fā)表偏倚

對納入合并創(chuàng)面痊愈率一項(xiàng)的所有研究使用Revman5.4 進(jìn)行漏斗圖繪制，檢查是否存在發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示：對稱性較好，存在發(fā)表偏倚的可能性較低，見圖12。

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)評價(jià)

目前公開發(fā)表的大部分有關(guān)銀離子類敷料治療CRWs 的隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究對象未能符合CRWs標(biāo)準(zhǔn)[34]，本研究在檢索和篩選有關(guān)應(yīng)用銀離子類敷料治療CRWs 的隨機(jī)對照試驗(yàn)和Meta 分析發(fā)現(xiàn)，其納入的部分研究對象確實(shí)存在不符合治療前傷口存在時(shí)間超過4 周診斷標(biāo)準(zhǔn)的情況，可能與先前的研究未很好的界定CRWs 傷口的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。本文納入的21 篇文獻(xiàn)均明確為CRWs 傷口，減少了因診斷不明確導(dǎo)致的臨床偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)均報(bào)告其兩組基線資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。偏倚評價(jià)方面，共納入低風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)11 篇（11/21,52.38%），中風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)10 篇（10/21,47.62%）。隨機(jī)方法方面，有16 篇（16/21,76.19%）文獻(xiàn)明確描述了隨機(jī)方法，其余僅提及隨機(jī)而未說明具體方法?？傊?，納入的所有文獻(xiàn)評價(jià)等級均為中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)以下的RCT 實(shí)驗(yàn)，質(zhì)量較為良好。

3.2 銀離子類敷料對CRWs 愈合的影響

Meta 分析結(jié)果顯示銀離子類敷料在創(chuàng)面痊愈率、創(chuàng)面面積縮小率和創(chuàng)面細(xì)菌陽性率方面優(yōu)于其他類型敷料。細(xì)菌感染形成生物膜是CRWs 長期難愈的主要危險(xiǎn)因素[27,35]，長期創(chuàng)面難愈亦容易誘發(fā)局部感染，形成難愈循環(huán)[35-37]。英國國家藥典推薦CRWs以抗菌敷料局部治療為主[38]，因口服或全身使用抗菌素難以達(dá)到最小組織殺菌濃度，不推薦全身使用抗生素[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，銀離子類敷料中的Ag+具有持久的抗菌能力且?guī)缀鯇λ屑?xì)菌有效[15,19-20,39-40]，通過阻斷感染所致的難愈循環(huán)有效地促進(jìn)了CRWs的愈合。此外，肉芽組織是傷口愈合的關(guān)鍵，而銀離子類敷料可提升形成血管的關(guān)鍵因子“血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子”在血清中的濃度，從而保證了肉芽組織的形成和血供前提基礎(chǔ)[28,41-42]。同時(shí)，Meta 分析顯示銀離子類敷料的平均換藥次數(shù)低于其他類型敷料，降低了因頻繁換藥導(dǎo)致的敷料二次創(chuàng)傷的可能[37]，避免了因頻繁揭開敷料和消毒液的使用對肉芽組織的損傷[14,20,43]，有助于肉芽組織爬行，促進(jìn)CRWs 愈合。

3.3 銀離子類敷料對CRWs 換藥相關(guān)性疼痛的影響

CRWs 患者普遍存在因換藥過程中的機(jī)械性刺激步驟導(dǎo)致的中重度疼痛，如揭開敷料、棉球擦拭等換藥步驟可刺激創(chuàng)面裸露的神經(jīng)末梢從而導(dǎo)致疼痛。換藥后由于體內(nèi)致痛物質(zhì)繼發(fā)性激活疼痛感受器，疼痛可持續(xù)存在較長時(shí)間[44-45]。Meta 分析結(jié)果表明，銀離子類敷料在CRWs 換藥時(shí)疼痛評分和平均換藥次數(shù)均顯著低于其他類型敷料，提示銀離子類敷料的換藥次數(shù)較少可避免頻繁換藥過程中因反復(fù)機(jī)械性刺激導(dǎo)致的疼痛。此外，為減輕CRWs患者換藥時(shí)疼痛應(yīng)盡量避免敷料和創(chuàng)面形成粘連，而銀離子類敷料具有柔軟、不易與傷口形成粘連的特性，可有效減輕換藥時(shí)疼痛的出現(xiàn)[18,46-48]。敷料中的銀離子還可減少致痛物質(zhì)與炎癥介質(zhì)釋放，阻斷離子通道的疼痛信號傳導(dǎo)從而降低換藥后延續(xù)的疼痛[49]。

3.4 銀離子類敷料治療CRWs 的安全性評價(jià)

CRWs 臨床治療過程中的各類操作對患者均屬于應(yīng)激源，因此應(yīng)尤其注意治療措施的安全性[50-51]。Meta 分析結(jié)果表明，銀離子類敷料在一定程度上可減少換藥相關(guān)性疼痛對患者應(yīng)激刺激的同時(shí)，與其他類型敷料相比有著較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。盡管有研究報(bào)告了2 例使用銀離子類敷料后出現(xiàn)黑色素沉著[22]，各1 例使用銀離子敷料后出現(xiàn)非特異性局部紅斑[27-28]的情況，但有研究分析黑色素沉著反應(yīng)可能與傷口滲出液中的半胱氨酸和清洗傷口的生理鹽水與銀離子形成氯化銀或硫化銀沉淀有關(guān)，經(jīng)過清洗后色素均可自動消失[15,22,51]。因此，銀離子類敷料治療CRWs 的安全性較好。

4 小結(jié)

Meta 分析結(jié)果顯示，與其他類型敷料相比銀離子類敷料用于治療CRWs 時(shí)，其促進(jìn)創(chuàng)面愈合、緩解疼痛的效果更好，且安全性高。然而由于客觀因素，本研究存在一定的局限性。首先，由于納入的原始文獻(xiàn)一般資料中缺乏CRWs 患者的年齡、原始創(chuàng)面大小、傷口病因等與創(chuàng)面愈合相關(guān)的具體信息，未能進(jìn)一步分層分析。其次，納入的原始文獻(xiàn)多僅報(bào)告其他類型敷料引起的不良反應(yīng)例數(shù)而未明確類型，因此本位無法對兩組的不良反應(yīng)展開進(jìn)一步討論。建議未來的隨機(jī)對照試驗(yàn)在明確CRWs 診斷標(biāo)準(zhǔn)的前提下嚴(yán)格遵守RCT 原則進(jìn)行，并考慮結(jié)合經(jīng)濟(jì)和生活質(zhì)量等效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行效果評價(jià)。同時(shí)，可進(jìn)一步探討近年來新出現(xiàn)的自體富血小板血漿敷料和負(fù)壓治療敷料與銀離子類敷料對CRWs 治療效果比較，為臨床實(shí)踐提供循證證據(jù)。