張 聰, 徐麗斯, 鄭海洋, 黃帶發(fā), 劉艷霞

國家老年疾病臨床研究中心 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)中心 干二科,遼寧 沈陽 110016

低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)升高是動脈粥樣硬化心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的重要致病因素。《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》［1］將年齡≥65歲列為ASVCD的高危因素。積極控制LDL-C水平,對減少患者冠狀動脈事件、降低病死率至關(guān)重要。但目前,臨床上常用的他汀類藥物常難以滿足超高危ASCVD患者LDL-C水平達(dá)標(biāo)需求［2-4］。有研究報道,對于ASCVD超高危的患者,應(yīng)更嚴(yán)格地控制LDL-C達(dá)標(biāo),對于已經(jīng)使用了中等輕度的他汀類藥物仍無法達(dá)標(biāo)的患者,推薦聯(lián)合使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制劑［5］。目前,臨床上應(yīng)用較為廣泛的PCSK9抑制劑主要為依洛尤單抗。多項研究報道,依洛尤單抗可在他汀基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低LDL-C,降脂療效較強(qiáng),可顯著提高LDL-C達(dá)標(biāo)率,降低心血管事件相對風(fēng)險,且安全性良好［4-8］。但PCSK9在老年超高危患者中應(yīng)用的相關(guān)研究仍較少。本研究旨在探討依洛尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀治療老年超高危ASCVD患者的療效?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2020年1月至2022年1月于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院就診的100例老年超高危ASCVD患者為研究對象。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為他汀組與聯(lián)合組,每組各50例。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥65歲;符合《超高危動脈粥樣硬化心血管疾病患者血脂管理中國專家共識2020》對超高危ASCVD患者的定義;應(yīng)用他汀類藥物后LDL-C未達(dá)標(biāo)(LDL-C水平>1.4 mmol/L或較基線降低<50%);自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):因各種原因不能應(yīng)用他汀類藥物、依洛尤單抗;冠心病合并心功能不全(Ⅲ～Ⅳ級)、惡性心律失常、心源性休克、既往先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、心肌病;急性腦血管病、嚴(yán)重肝腎功能不全、急性感染、惡性腫瘤終末期及嚴(yán)重的精神疾病等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 他汀組給予瑞舒伐他汀10 mg,口服,每晚1次。聯(lián)合組在瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗注射液(生產(chǎn)廠家:美國安進(jìn)公司,生產(chǎn)批號:1111970、1114506,140 mg/支),采用腹部皮下為注射部位,每次140 mg,每2周1次。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者的一般資料,包括性別、年齡、既往史、肌酐等。于治療前、治療1個月、治療6個月、治療12個月采集患者清晨空腹靜脈血4 ml,室溫條件下放置,待血液凝固后以3 000 r/min速度離心10 min,吸取上層血清,轉(zhuǎn)移至新的試管內(nèi)-20℃保存。采用DSX型全自動酶標(biāo)儀(美國Dynex Technologies公司),通過酶聯(lián)免疫分析法測定LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、脂蛋白a［lipoprotein a,Lp(a)］等指標(biāo)。試劑盒由無錫云萃生物科技有限公司提供。隨訪12個月,觀察心血管事件(急性心肌梗死、心絞痛、因再發(fā)急性冠狀動脈綜合征住院)、腦血管事件(卒中或短暫性腦缺血發(fā)作)、不良反應(yīng)(皮疹、發(fā)熱、肌肉疼痛、肝功能升高超過正常值3倍及以上)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者基線資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者治療前后血脂比較 兩組治療后1、6、12個月LDL-C、TC、TG均較治療前降低,且聯(lián)合組低于他汀組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后1、6、12個月LDL-C較基線變化百分比比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組治療后1、6、12個月LDL-C達(dá)標(biāo)率高于他汀組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后1、6、12個月HDL-C、Lp(a)水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂比較

2.3 兩組患者心血管事件發(fā)生情況比較 與他汀組比較,聯(lián)合組急性心肌梗死、心絞痛、再發(fā)急性冠狀動脈綜合征入院、腦血管事件發(fā)生率均明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者心血管事件發(fā)生情況比較/例(百分率/%)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組發(fā)生皮疹1例,肌酸激酶升高2例,肌肉疼痛2例,肝酶升高3倍以上2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為14.0%(7/50)。他汀組發(fā)生肌酸激酶升高5例,肌肉疼痛3例,肝酶升高3倍以上5例,肌酐升高>25% 1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為28.0%(14/50)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

依洛尤單抗是在臨床應(yīng)用廣泛且療效顯著的新一代降脂藥物,通過與PCSK9結(jié)合,減少PCSK9與低密度脂蛋白受體結(jié)合,進(jìn)而升高有效低密度脂蛋白受體的濃度,促進(jìn)LDL-C降解,實現(xiàn)降低LDL的目的。有研究報道,對于超高危ASCVD患者,如果應(yīng)用他汀類藥物聯(lián)合依折麥布未使患者LDL-C達(dá)標(biāo),可應(yīng)用他汀類藥物聯(lián)合依洛尤單抗,其可在他汀的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低LDL-C,降脂療效較強(qiáng),顯著提高LDL-C達(dá)標(biāo)率,降低心血管事件相對風(fēng)險,且安全性良好［4-9］。Sabatine等［10］研究報道,依洛尤單抗可使LDL-C降幅達(dá)59%,同時,主要終點(diǎn)(心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛住院、冠狀動脈血運(yùn)重建、卒中或心血管死亡)風(fēng)險降低20%。這提示,PCSK9抑制劑不僅可以在強(qiáng)化他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上降低LDL-C水平,更可取得顯著的心血管獲益。

本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組治療后1個月LDL-C水平低于他汀組。根據(jù)《中國血脂管理指南(2023)》［12］,對于超高危ASCVD患者,血脂管理的目標(biāo)為LDL-C<1.4 mmol/L且較基線降低>50%。由于老年ASCVD患者用藥依從性差、肝腎功下降等原因,LDL-C達(dá)標(biāo)率較低,僅通過增加他汀劑量對提高LDL-C達(dá)標(biāo)率無明顯獲益,反而增加了老年患者肝腎功不全、肌肉疼痛等不良事件發(fā)生率［13-15］。本研究結(jié)果顯示,依洛尤單抗聯(lián)合他汀在用藥后的第1個月即可顯著提高老年ASCVD患者LDL-C達(dá)標(biāo)率,LDL-C較基線降幅為52%左右,并且在持續(xù)用藥6、12個月時仍能保持穩(wěn)定的降幅和達(dá)標(biāo)率,未增加患者肝腎功不全等不良事件的發(fā)生率,有效、穩(wěn)定地降低了TC、TG水平。但本研究存在一定的局限性。首先,本研究樣本量有限,且為單中心研究,研究結(jié)果有待進(jìn)一步驗證;其次,本研究隨訪時間短,對療效評估有一定局限性。未來期待規(guī)模更大、隨訪時間更長的研究進(jìn)一步評價依洛尤單抗在老年ASCVD患者中的療效及安全性。

綜上所述,依洛尤單抗聯(lián)合他汀治療老年超高危ASCVD患者,可快速平穩(wěn)地降低LDL-C水平,改善預(yù)后,且安全性高。