衛(wèi)明珠 潘繼文 羅 銳 陳俊輝

（1.合肥市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，安徽 合肥 230061；2.蕪湖市第二人民醫(yī)院急診外科，安徽 蕪湖 241000）

原發(fā)性肝癌發(fā)病率較高。感染肝炎病毒是導(dǎo)致原發(fā)性肝癌的關(guān)鍵因素，會(huì)使肝臟受損后出現(xiàn)肝細(xì)胞增殖現(xiàn)象，如果細(xì)胞增殖速度異常加快，更易刺激肝細(xì)胞增殖周期中的相關(guān)調(diào)控基因發(fā)生隨機(jī)異變，細(xì)胞增殖的速度變快也易形成慢性肝病過(guò)程中致病因子所引發(fā)的基因變異和迅速克隆，深入刺激形成肝癌[1]。我國(guó)人群主要為乙型肝炎病毒感染，相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)在診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌的病理分型和分期，以及預(yù)后、療效評(píng)估中具有較高的價(jià)值[2]。凝血相關(guān)指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）]和腫瘤標(biāo)志物[甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、α-巖藻糖苷酶（alpha-L-fucosidase，AFU）、糖鏈抗原724（carbohydrate antigen 724，CA724）]等可用于鑒別診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌和良性肝病。凝血功能相關(guān)指標(biāo)對(duì)肝癌的診斷的臨床價(jià)值主要體現(xiàn)在及早發(fā)現(xiàn)血液的高凝狀態(tài)，有利于及早診斷、及時(shí)干預(yù)[3-4]。本研究擬分析凝血4項(xiàng)指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物在乙型肝炎相關(guān)肝癌中的診斷價(jià)值，為臨床診治提供參考。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年4月—2022年4月合肥市第一人民醫(yī)院128例乙型肝炎相關(guān)肝癌患者（實(shí)驗(yàn)組），其中男72例、女56例，年齡40～74歲[（59.20±6.00）歲]；包括早早期肝癌58例、早期肝癌50例、進(jìn)展期肝癌20例。以同期128例良性肝病患者為對(duì)照組，其男73例、女55例，年齡39～74歲[（59.00±6.10）歲]，包括慢性乙型肝炎57例、失代償期肝硬化51例、代償期肝硬化20例。2個(gè)組性別、年齡等基礎(chǔ)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)合肥市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)為2019[80]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理組織切片診斷為肝癌；2）研究經(jīng)合肥市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)；3）研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）存在內(nèi)分泌、代謝性、精神類(lèi)疾?。?）存在肺功能、腎功能明顯異常；3）伴其他惡性腫瘤。

1.2 方法

采集所有研究對(duì)象外周靜脈血3 mL。采用日本Sysmex公司 CS-5100全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)PT、TT、APTT（以PT>14 s、TT>21 s、APTT>35 s為陽(yáng)性），采用CN-6000全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)Fib（以Fib<1.8g/L為陽(yáng)性），試劑均購(gòu)自德國(guó)西門(mén)子限公司。采用瑞士羅氏公司cobas e602全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)AFP（以AFP>7 ng/mL為陽(yáng)性），試劑購(gòu)自雅培愛(ài)爾蘭診斷公司；采用cobas e702全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)AFU（以AFU>40 U/L為陽(yáng)性），試劑購(gòu)自四川邁克公司；采用北京科美公司LiCA全自動(dòng)光激化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及配套試劑檢測(cè)CA724（以CA724>6.9 U/mL為陽(yáng)性）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估相關(guān)指標(biāo)的診斷價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組PT、TT、APTT均高于對(duì)照組，F(xiàn)ib低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表1。實(shí)驗(yàn)組4項(xiàng)凝血指標(biāo)陽(yáng)性率均高于對(duì)照組（P<0.001），見(jiàn)表2。

表1 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組凝血指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

表2 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組凝血指標(biāo)陽(yáng)性率比較

2.2 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組AFP、AFU、CA724水平和陽(yáng)性率均高于對(duì)照組（P<0.001）。見(jiàn)表3、表4。

表3 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組腫瘤標(biāo)志物水平比較

表4 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率比較

2.3 凝血指標(biāo)診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，PT、TT、APTT、Fib診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌的曲線下面積分別為0.765、0.723、0.695、0.719。見(jiàn)圖1、表5。

圖1 4項(xiàng)凝血指標(biāo)診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌的ROC曲線

表5 凝血指標(biāo)診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌的效能

2.4 腫瘤標(biāo)志物診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，AFP、AFU、CA724診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌的曲線下面積分別為0.719、0.703、0.612。見(jiàn)圖2、表6。

圖2 3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌的ROC曲線

表6 腫瘤標(biāo)志物診斷乙肝相關(guān)肝癌的效能

2.5 凝血指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌的效能

采用Logistic回歸分析建立4項(xiàng)凝血指標(biāo)和3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)方程：Logit （P） =-0.751+0.397×PT+0.071×TT-0.268×APTT+0.199×Fib+0.219×AFP-0.196×AFU-0.378×CA724。ROC曲線分析結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測(cè)方程診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌的曲線下面積為0.884（0.844～0.924），最佳臨界值為23.51，敏感性為87.60%，特異性為77.52%，約登指數(shù)為0.651。見(jiàn)圖3。

圖3 4項(xiàng)凝血指標(biāo)和3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌的ROC曲線

3 討論

有調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)有90%的肝癌患者伴有乙型肝炎病毒感染史[5]。凝血因子是參與血液凝固過(guò)程的系列蛋白質(zhì)的組成成分。在出血的情況下可被激活，與血小板一同粘連在血管的破潰位置[6]，是纖維蛋白的溶解物，也是抗纖維物質(zhì)合成和滅活的關(guān)鍵。PT在Fib含量不足或凝血因子Ⅹ、Ⅻ等下降的情況下發(fā)揮作用[7]。凝血因子中的APTT在內(nèi)源性凝血系統(tǒng)篩選過(guò)程中有比較好的敏感性。TT指在血漿中添加標(biāo)準(zhǔn)化的凝血酶后的實(shí)際血液凝固時(shí)間。正常PT一般為11～15 s，凝血系統(tǒng)存在異?？赡芘c凝血酶或抗凝因子有關(guān)[8]。Fib又被稱(chēng)為凝血因子Ⅰ，在血漿中的含量最高，在凝血過(guò)程中起主要作用[9]。

本研究中，實(shí)驗(yàn)組TT、PT、APTT均高于對(duì)照組（P<0.05），F(xiàn)ib低于對(duì)照組（P<0.05），反映了乙型肝炎相關(guān)肝癌會(huì)引發(fā)患者凝血功能異常；實(shí)驗(yàn)組凝血指標(biāo)陽(yáng)性率均高于對(duì)照組（P<0.001），提示凝血指標(biāo)對(duì)乙型肝炎相關(guān)肝癌有診斷意義。

AFP在肝癌的診斷中具有較高的敏感性，AFU主要用于判斷腫瘤分期與體積[10]。AFU是大量分布于人體組織、體液、血液中的溶酶體酸水解酶，在糖脂、糖蛋白和寡糖物質(zhì)的代謝中發(fā)揮作用[11]。惡性腫瘤發(fā)生過(guò)程中，在腫瘤細(xì)胞的影響下，AFU合成會(huì)呈亢進(jìn)狀態(tài)[12]。CA724是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，在正常人群和良性肝病患者血清中含量很低，但在肝癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤中含量較高，常用于消化道腫瘤的輔助診斷，對(duì)早期肝癌具有一定的輔助診斷價(jià)值[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎相關(guān)肝癌患者AFP、AFU、CA724均高于良性肝病患者（P<0.001），且實(shí)驗(yàn)組3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率均高于對(duì)照組（P<0.001）。提示腫瘤標(biāo)志物對(duì)乙型肝炎相關(guān)肝癌的臨床診斷意義較高。

本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，PT、TT、APTT、Fib和AFP、AFU、CA724聯(lián)合檢測(cè)對(duì)乙型肝炎相關(guān)肝癌具有較好的診斷價(jià)值，與相關(guān)研究[14-15]結(jié)論一致。

本研究的不足之處在于所納入的研究對(duì)象例數(shù)相對(duì)有限，觀察指標(biāo)有限，后續(xù)擬擴(kuò)大樣本量和觀察指標(biāo)，以驗(yàn)證本研究結(jié)論，為臨床診治乙型肝炎相關(guān)肝癌相提供參考。

綜上所述，4項(xiàng)凝血指標(biāo)和3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)有助于輔助診斷乙型肝炎相關(guān)肝癌。