苗龍芳,白 樺,周吉銀,黃櫻碩,王美霞

(1 北京協(xié)和醫(yī)院科研處,北京 100730;2 陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心,重慶 400037;3 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院科研處,北京 100050;4 北京積水潭醫(yī)院I期臨床試驗研究室,北京 100035)

王美霞：免除倫理審查是2023年2月國家衛(wèi)生健康委員會、教育部、科技部、國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合下發(fā)的《涉及人的生命科學和醫(yī)學研究倫理審查辦法》(以下簡稱《新辦法》)中最值得討論的重點內(nèi)容之一,在堅持《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》(以下簡稱“11號令”)的基本原則和制度框架下,為了兼顧規(guī)范和創(chuàng)新,設立了“免除倫理審查”制度。免除審查的設立,國家的導向是什么?要回答這個問題,我們需先了解發(fā)文的背景?！?1號令”沒有廢止,在涉及人的生物醫(yī)學研究領域依然適用,但為了擴大適用與監(jiān)管范圍,包括高等學校、科研院所等,所以《新辦法》并不是“11號令”的簡單升級或替代。

“11號令”三十九條規(guī)定:(一)利用可識別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進行研究,已無法找到該受試者,且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利益的;(二)生物樣本捐獻者已經(jīng)簽署了知情同意書,同意所捐獻樣本及相關信息可用于所有醫(yī)學研究的,即已簽署了泛知情同意書,有以上情形經(jīng)倫理委員會審查批準后可以申請簽署免知情同意書?？梢妭惱韺彶樵凇?1號令”中依然是重要的前提和必須的條件?！缎罗k法》第三十二條免除倫理審查的相關內(nèi)容與“11號令”相比,主要聚焦于已公開的數(shù)據(jù),比如互聯(lián)網(wǎng)上獲得的數(shù)據(jù)或者匿名化的信息等,雖然多了一些具體的規(guī)定,但是從免簽署知情同意書到免倫理審查并不是政策的進一步放開。主要是適用范圍、監(jiān)管范圍的擴大所需,這也與現(xiàn)在創(chuàng)新科技的政策息息相關,免除倫理審查更適應現(xiàn)在越來越廣泛的醫(yī)工企聯(lián)合研發(fā),有利于創(chuàng)新轉(zhuǎn)化。

《新辦法》的發(fā)布,大家討論的焦點聚在:誰可以決定免除審查?研究機構內(nèi)部管理機制是什么?整體如何進行程序管理?這不單是倫理委員會的問題,也是機構整體管理的問題。

白 樺：《新辦法》的發(fā)布有其必然性和必要性,免除審查的條款也確實帶來了挑戰(zhàn)與疑問,因此我們有必要首先了解《新辦法》出臺的背景。在“11號令”的基礎上,前期在行業(yè)內(nèi)進行了廣泛的意見征求,為了順應國家創(chuàng)新發(fā)展的戰(zhàn)略需求、堅持人民至上、生命至上的理念,同時也為了全面落實近幾年出臺的相關法律法規(guī),切實做到負責任地開展生物醫(yī)學研究,才最終出臺了四部委聯(lián)合發(fā)布的《新辦法》?；谶@個背景,我們可以看出國家對于科技創(chuàng)新持有積極的、鼓勵的、促進的態(tài)度,同時我們也能體會到在促進科技發(fā)展的同時,希望研究者能夠合法、合規(guī)、合乎倫理規(guī)范地開展研究。我們在科技創(chuàng)新跟上國際步伐的同時,倫理監(jiān)管也要跟上國際步伐。

在《新辦法》里,最引起大家爭議的,也是目前最需要探討的,就是第三十二條提出的免除倫理審查的條款。重要的討論集中在以下四個方面:

第一,我國現(xiàn)在是否有免除倫理審查的情況。

國內(nèi)醫(yī)療機構目前已有一些免除倫理審查的相關要求,這些內(nèi)容應該是借鑒了國外的規(guī)定,有些條款并不一定適合我國開展研究的現(xiàn)狀,但是比如教育、培訓、訪談、行為觀察類的研究或者是對一些食品口味、質(zhì)量的研究,一般都可以納入免除倫理審查的范疇。

第二,哪些生命科學和醫(yī)學研究符合免除倫理審查的要求。

首先,必須符合使用人的信息數(shù)據(jù)或者生物樣本開展涉及人的生命科學和醫(yī)學研究。涉及人的生命科學和醫(yī)學研究,在《新辦法》中定義為:①采用物理學、化學、生物學、中醫(yī)藥學等方法對人的生殖、生長、發(fā)育、衰老等進行研究的活動;②采用物理學、化學、生物學、中醫(yī)藥學、心理學等方法對人的生理、心理行為、病理現(xiàn)象、疾病病因和發(fā)病機制,以及疾病的預防、診斷、治療和康復等進行研究的活動;③采用新技術或者新產(chǎn)品在人體上進行試驗研究的活動;④采用流行病學、社會學、心理學等方法收集、記錄、使用、報告或者儲存有關人的涉及生命科學和醫(yī)學問題的生物樣本、信息數(shù)據(jù)(包括健康記錄、行為等)等科學研究資料的活動。

其次,不對人體造成傷害、不涉及敏感個人信息或者商業(yè)利益。①不對人體造成傷害可以理解為不對人造成生理傷害:比如單純使用人的數(shù)據(jù)進行分析或使用人的樣本開展體外實驗,且研究結果不用于指導臨床診療。②不涉及敏感個人信息,根據(jù)《中華人民共和國個人信息保護法》規(guī)定,敏感個人信息包括生物識別、文化信仰、特定身份、醫(yī)療健康、金融賬戶、行蹤軌跡等信息,以及不滿十四周歲未成年人的個人信息。由此可知在醫(yī)療機構中,涉及患者的健康數(shù)據(jù)都屬于敏感個人信息。③不涉及商業(yè)利益,目前并沒有明確的法規(guī)可遵循,如果將研究結果或樣本提供給企業(yè)(不含僅對去標識化的樣本進行測試加工),或者研究結果中體現(xiàn)具體的商品名稱,此類研究就有可能涉及商業(yè)利益。如研究由企業(yè)資助,但數(shù)據(jù)或者樣本不需要提供給企業(yè),結果中也不用體現(xiàn)企業(yè)商品名稱,可以看作沒有商業(yè)利益,當然這種情況很少見。另外,注冊臨床試驗,都是以注冊上市為目的,都涉及商業(yè)利益,因此,所有與《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)相關的研究都不適用于免除倫理審查。

在滿足以上兩點要求的前提下,免除倫理審查還需要進一步判斷研究是否符合以下四種情況之一。①利用合法獲得的公開數(shù)據(jù),通過觀察且不干擾公共行為產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進行研究。這一條最容易理解。②使用匿名化的信息數(shù)據(jù)開展研究的,匿名化是指個人信息經(jīng)過處理無法識別特定自然人且不能復原的過程。這一條爭議最大,在醫(yī)院里使用病歷資源開展回顧性研究是最常見的利用信息數(shù)據(jù)開展的研究?；颊叩慕】禂?shù)據(jù),因為有后續(xù)醫(yī)療需求,在醫(yī)療衛(wèi)生機構的層面上大多數(shù)只能去標識化,并不能做到真正匿名化。即便研究者不能通過這些數(shù)據(jù)關聯(lián)到自然人,信息中心的后臺也是可以關聯(lián)到自然人的,所以按照《個人信息保護法》的定義,上述這種情況并不符合豁免倫理的條件。但利用患者健康數(shù)據(jù)開展研究,對于醫(yī)學發(fā)展具有重要價值,如何通過有效的治理體系建設、形成行業(yè)共識等, 推動這部分數(shù)據(jù)得以有效、合法的利用,還需要行業(yè)內(nèi)進一步的探索和討論。③使用已有的人的生物樣本開展研究,需要滿足所使用的生物樣本來源符合相關法規(guī)和倫理原則、研究相關內(nèi)容和目的在規(guī)范的知情同意范圍內(nèi)、不涉及使用人的生殖細胞、胚胎和生殖性克隆、嵌合、可遺傳的基因操作等活動的。無論已有的生物樣本是來源于既往的研究、臨床剩余還是生物樣本庫中的保藏樣本,其采集和保存都需要符合法規(guī)要求,并且采集時已經(jīng)規(guī)范地獲得了知情同意書,表明研究參與者已經(jīng)同意將樣本用于即將開展的研究,這一般都是通過簽署泛知情同意而實現(xiàn)的。④使用生物樣本庫來源的人源細胞株或者細胞系等開展研究:研究相關內(nèi)容和目的在提供方授權范圍內(nèi)、不涉及人胚胎和生殖性克隆、嵌合、可遺傳的基因操作等活動的。需要符合出售方或提供方限定的授權范圍。

第三,誰來決定免除倫理審查。

①研究者決定免除審查,要求研究者應熟悉相關要求和研究的細節(jié),并且遵守科研誠信;機構和倫理委員會需要對研究者進行相關培訓并且出臺具體的實施細則和要求。但此種情況的缺點是無法出具相關證明文件,未來發(fā)表文章將可能面臨無法出具證明的困境。目前行業(yè)內(nèi)傾向于采用這種方式的較少。②立項管理部門決定免除審查,要求立項部門負責審核項目的基本情況并且決定項目是否需要進行倫理審查,需要則轉(zhuǎn)給倫理委員會,不需要則由立項管理部門出具相應的證明文件。③倫理委員會決定免除審查,應當由倫理委員會制定具體的免除倫理審查條件和流程,由倫理委員會出具同意免除審查的證明文件。

參考國外情況可知,大部分也是由倫理委員會來決定是否免除倫理審查。比如哈佛大學公共衛(wèi)生學院的官網(wǎng)上明確提出由倫理委員會判斷研究是否可以免除倫理審查[1]。芝加哥大學的免除倫理審查決定也是由倫理委員會決定,如果研究符合免倫理審查,將由倫理委員會出具書面證明,如果不符合則會告知研究者提交材料,申請正式的倫理審查[2]。

第四,如何決定免除倫理審查。

目前,免除倫理審查的流程尚處于探索階段,由不同角色決定免除審查,流程將有所差別。如果免除倫理審查由研究者決定,則立項管理部門或倫理委員會制定相關細則,對研究者進行培訓,研究者才能夠有能力進行判斷,但是未來研究者個人向期刊提交的免除倫理審查說明文件是否能被接受還值得商榷。如果免除審查由立項管理部門決定,或是由倫理委員會決定,也都應先制定規(guī)則,然后研究者按照這個規(guī)則來提交申請,必要時提交相應的支持性文件,由相關部門來進行審核,審核通過后,給予相應的證明文件。這個過程我把它稱為“審核”,主要是考慮既然是免除倫理審查,應當盡量避免使用“審查”這個詞。

《新辦法》中免除倫理審查這一條款的出臺,更多的是考慮了大專院校科研院所中開展一些涉及人的基礎研究,既要規(guī)范倫理審查,同時也希望通過這一條款來提高倫理審查效率、減少科研人員負擔(準備倫理審查的文件、了解審查流程、等待審查結果等),同時也是借鑒了國際通行的做法。值得強調(diào)的是,目前醫(yī)療機構還是要根據(jù)自身的情況來制定自己的相關細則,并且監(jiān)督執(zhí)行,不強求統(tǒng)一執(zhí)行。對于不確定能否免除倫理審查的研究,建議按照需要審查處理。

王美霞：白樺老師從免除倫理審查的內(nèi)涵、決策路徑等方面,都給我們作了深入淺出的分析,對實際工作具有重要的指導意義。對于新的政策,每個人都要思考,每家機構都要有新的路徑的管理工作。

周吉銀：正如白樺老師提及的,包括我所在單位在內(nèi)的不少醫(yī)療機構,早已對國際公認的且目前依舊可實施的一些研究采取免除倫理審查,包括①在正常的教育、培訓環(huán)境下開展的研究,如對常規(guī)和特殊教學方法的研究;關于教學方法、課程或課堂管理的效果研究,或?qū)Σ煌慕虒W方法、課程或課堂管理進行對比研究。②涉及教育、培訓測試(認知、判斷、態(tài)度、成效)、訪談調(diào)查或公共行為觀察的研究。但以下情況不能免除審查:以直接或通過標識符的方式記錄受試者信息;在研究以外公開受試者信息可能會讓受試者承擔刑事或民事責任的風險,或損害受試者的經(jīng)濟、就業(yè)或名譽;“涉及訪談調(diào)查、公共行為觀察的研究”的免除審查一般不適用于兒童與未成年人,除非研究者不參與被觀察的公共行為。③食品口味和質(zhì)量評價以及消費者接受性研究:研究用健康食品不含添加劑;研究用食品所含食品添加劑在安全范圍,且不超過國家有關部門標準,或化學農(nóng)藥或環(huán)境污染物含量不超出國家有關部門的安全范圍。但免除審查不適用于納入的弱勢群體研究。這不僅符合《新辦法》采用免除倫理審查以減輕研究者負擔的初衷,也有助于倫理委員會工作人員將有限精力集中于審查和監(jiān)管風險更高的研究,更好地保護面臨高風險的研究參與者的安全和權益,也能確保倫理委員會審查的質(zhì)量和效率。

近期,我和相關同事討論了《新辦法》免除倫理審查的相關問題[3],上述提及的國際公認的一些有關正常教育、培訓環(huán)境下開展的研究,涉及教育、培訓測試、訪談調(diào)查的研究,食品口味和質(zhì)量評價以及消費者接受性研究,這些研究雖不是《新辦法》規(guī)定的免除倫理審查的范疇,類似于病例報告的倫理審查并非屬于倫理委員會審查的規(guī)范范疇[4],即目前并無規(guī)范和指南要求倫理委員會審查病例報告。但鑒于《新辦法》第二十九條要求學術期刊應確認研究成果已獲得倫理委員會的批準,研究者需提供相應證明資料。由此,倫理委員會必要時應當為研究者出具相應的倫理審查決定甚至倫理審查聲明,確保符合倫理審查要求的文章能順利發(fā)表于期刊,促進醫(yī)學研究成果的及時傳播。

也如王美霞老師提及《新辦法》的免除倫理審查更適用于當前日漸廣泛的醫(yī)工企聯(lián)合研發(fā),有助于加快我國創(chuàng)新成果的轉(zhuǎn)化應用,但也面臨相應的倫理審查和監(jiān)管的挑戰(zhàn)?！缎罗k法》第二十八條有關機構與企業(yè)等其他機構合作開展涉及人的生命科學和醫(yī)學研究或者為企業(yè)等其他機構開展涉及人的生命科學和醫(yī)學研究提供人的生物樣本和信息數(shù)據(jù)的,要求機構應當充分了解研究的整體情況,通過倫理審查、開展跟蹤審查,以協(xié)議方式明確生物樣本、信息數(shù)據(jù)的使用范圍、處理方式,并在研究結束后監(jiān)督其妥善處置,即在監(jiān)管上對倫理委員會提出了非常高的要求。2023年4月4日《科技倫理審查辦法(試行)》(征求意見稿)發(fā)布,第五條明確了除高等院校、科研院所、醫(yī)療衛(wèi)生機構外,企業(yè)也是科技倫理審查管理的責任主體。這意味著不僅與企業(yè)的合作研究,甚至是不同機構之間的合作研究,特別是醫(yī)療衛(wèi)生機構為高等院校、科研院所、企業(yè)提供信息數(shù)據(jù)或生物樣本的研究,將面臨挑戰(zhàn)。

針對可能出現(xiàn)的挑戰(zhàn),當高等院校、科研院所、企業(yè)這些非醫(yī)療衛(wèi)生機構未組建倫理委員會時,醫(yī)療衛(wèi)生機構的倫理委員會應當制定相應跟蹤審查和監(jiān)管制度,否則委托審查將面臨很大的隱患。此外,無論醫(yī)療衛(wèi)生機構是否與高等院校、科研院所、企業(yè)有行政隸屬關系,合作研究的協(xié)議、相關管理制度和倫理委員會標準操作規(guī)程中,都應明確以下內(nèi)容:①建章立制,確保行政隸屬關系或其他利益關系不影響倫理委員會審查的獨立性。②有研究機構、倫理委員會和研究者的利益沖突管理機制,包括研究者向誰聲明利益沖突。③有效落實合作研究中的跟蹤審查和監(jiān)管的具體措施。④研究成果共享機制和研究結果發(fā)布方式、內(nèi)容、時間。⑤明確雙方研究機構的溝通交流機制:雙方聯(lián)系人和聯(lián)系方式;需溝通事項(法規(guī)政策變化,財務管理等研究機構制度變化,影響研究繼續(xù)實施的研究機構條件變化,研究者離職或更換,研究者違反規(guī)定后不允許再開展研究,增加研究參與者風險或顯著影響研究實施的變化或新信息,倫理委員會標準操作規(guī)程更新)。

黃櫻碩：關于免除倫理審查,實踐工作中面臨的挑戰(zhàn)主要包括:①倫理委員會缺少免除審查的經(jīng)驗;②研究者缺乏免除倫理審查的培訓;③機構關于免除倫理審查的配套舉措不夠成熟,如生物樣本庫管理和信息數(shù)據(jù)庫的規(guī)范性是符合免除審查的前提條件,剩余生物樣本的廣泛知情同意和實現(xiàn)信息數(shù)據(jù)匿名化是免除審查的必備條件。針對這些挑戰(zhàn),建議:①制定免除審查標準操作規(guī)程,明確審查流程;②細化免除審查的標準,并加強對管理者和研究者的培訓;③切實落實科學性審查的環(huán)節(jié),保證項目質(zhì)量;④落實項目跟蹤審查機制,如果研究實施過程中研究參與者風險增加或不再符合免除倫理審查的條件,應及時轉(zhuǎn)入倫理快速審查或會議審查;⑤醫(yī)療機構生物樣本和信息數(shù)據(jù)庫的規(guī)范化建設和管理,通過加強平臺支撐和規(guī)范化管理,如通過院內(nèi)信息管理部門在數(shù)據(jù)出庫時進行匿名化處理等,協(xié)助實現(xiàn)部分臨床研究項目符合免除倫理審查的條件。

《新辦法》中提出免除倫理審查涉及的四種情況,其中第一種和第四種相對比較明確,也容易判斷。第二種和第三種是爭議較大的兩種情況。其中第二種情況涉及對匿名化信息數(shù)據(jù)的理解和判斷,根據(jù)《個人信息保護法》關于“匿名化”和“去標識化”的定義,二者之間的區(qū)別主要在于數(shù)據(jù)是否能夠復原。從匿名化的角度,醫(yī)院信息管理部門或者第三方平臺在技術上均可實現(xiàn)“無法復原”,但對于醫(yī)學科學和臨床研究而言,通過一定的技術手段實現(xiàn)數(shù)據(jù)可溯源對研究者和受試者都是非常重要的。因此如果涉及免除倫理審查的情況,判斷標準應更加關注研究者自身能否實現(xiàn)數(shù)據(jù)信息的復原。在實際工作中,如果能夠?qū)崿F(xiàn)完全脫敏(即研究者在不借助其他技術手段和平臺的情況下無法定位到特定的受試者),可以考慮免除倫理審查,如果后續(xù)進行擴展研究或方案變更(如涉及增加個人信息、隨訪、定位到特定受試者等情況),即不再符合免除審查條件,則可以根據(jù)研究方案進行審查,這樣對于管理人員和研究者而言均更為可行和適用。

免除倫理審查的第三種情況涉及生物樣本,如果在已經(jīng)簽署了廣泛知情同意的情況下,也可以申請免除倫理審查。

另外,倫理審查是臨床研究管理的其中一個環(huán)節(jié),需要在臨床研究規(guī)范化管理的前提下進行,應做到其他項目管理重要環(huán)節(jié)尤其是科學性審查可落實的情況下,才能進行免除倫理審查。

此外,《新辦法》規(guī)定學術期刊發(fā)表要求提供倫理審查證明,因此在落實免除倫理審查工作的時候,還需要考慮簽發(fā)免除審查批件(或其他類同文件)的效力問題。免除審查也是倫理工作的一部分,因此從倫理辦公室層面進行免除倫理審查的判斷和管理,從倫理委員會層面進行文件的簽發(fā)更為科學合理和有效。

王美霞：從黃櫻碩老師的講述中我們能夠深切地感受到,其實不論是免除審查這個環(huán)節(jié),還是整個醫(yī)院倫理治理的管理角度,都是一個系統(tǒng)工程,是整個醫(yī)院的程序聯(lián)動,包括信息中心、項目管理部門、倫理審查委員會等。所以免除審查的程序是整體綁定的,任重而道遠。

(本文由北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會倫理秘書苗龍芳整理)