徐先云,許林健,李元太

(泰寧縣總醫(yī)院,福建 三明 354400)

糖尿病患者長期血糖濃度處于較高水平,易引發(fā)下肢神經(jīng)及血管病變導(dǎo)致足部潰瘍形成糖尿病足,我國糖尿病患者罹患糖尿病足的概率可達10%[1],是導(dǎo)致非外傷性截肢手術(shù)最主要原因之一。糖尿病足早期表現(xiàn)為足部膚色變深、感覺麻木,隨病情發(fā)展可出現(xiàn)皮膚破損,易引發(fā)感染,嚴(yán)重者可出現(xiàn)劇烈下肢神經(jīng)痛,靜息不動仍可出現(xiàn)疼痛,嚴(yán)重影響患者日常生活質(zhì)量。目前臨床多采用糖尿病藥物控制血糖治療糖尿病足,常用藥物包含雙胍類、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑制劑等藥物,其中對于常規(guī)降糖藥物難以控制的糖尿病足患者可使用恩格列凈治療[2],控制血糖效果較好,對于腎臟及心血管功能也具備一定保護作用。針對糖尿病足等引起的持續(xù)性中、重度神經(jīng)痛多采用羥考酮治療,羥考酮生物利用度高,鎮(zhèn)痛效果好,但連續(xù)使用后減量可出現(xiàn)明顯戒斷反應(yīng)[3],故尋求安全有效的鎮(zhèn)痛藥物成為糖尿病足伴下肢神經(jīng)痛患者治療重點之一。普瑞巴林通過抑制中樞神經(jīng)鈣離子內(nèi)流阻斷傳導(dǎo)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,逐漸減量停藥后戒斷反應(yīng)較輕[4],利于患者預(yù)后。目前關(guān)于普瑞巴林+恩格列凈應(yīng)用于糖尿病足伴下肢神經(jīng)痛患者治療較少,故本研究探尋其治療效果,旨在為此類患者尋求安全有效藥物治療方案,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年6月至2022年6月收治120例糖尿病足伴下肢神經(jīng)痛患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)確診為糖尿病足[5];(2)伴下肢神經(jīng)痛視覺模擬評分法(VAS)分?jǐn)?shù)≥4分,持續(xù)時間超過4周;(3)應(yīng)用非甾體抗炎藥物及弱阿片藥物疼痛控制情況不理想;(4)Wanger分級2～3級[6];(5)年齡≥20歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并系統(tǒng)重要器官衰竭;(2)其他原因引起的神經(jīng)痛;(3)腎小球濾過率(eGFR)≤45mL/min;(4)合并嚴(yán)重精神疾病或依從性差,可出現(xiàn)擅自停藥行為;(5)入組前半年存在精神疾病或鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物使用史;(6)對本研究使用藥物存在過敏史。采用單雙號法隨機將研究對象分組為觀察組和對照組,各60例。收集并整理兩組患者糖尿病病程、感染情況、年齡、性別等相關(guān)一般資料,比較后發(fā)現(xiàn)兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異,具備可比性(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者相關(guān)一般資料比較

1.2 方法

對所有患者給予糖尿病足常規(guī)治療,包括使用他汀類藥物控制血脂;普利類、沙坦類藥物控制血壓;前列腺素類藥物擴張血管;氯吡格雷、阿司匹林等藥物抗血小板聚集;維生素B12營養(yǎng)神經(jīng);對于存在感染患者給予相應(yīng)抗炎藥物治療。

照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予恩格列凈片(生產(chǎn)廠家:四川科倫藥業(yè)股份有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20203411,規(guī)格:10mg*10片)口服,25mg,1次/d,使用期間每隔5d進行eGFR測量,eGFR≤45mL/min患者調(diào)整用藥劑量為10mg,1次/d,減量后eGFR仍持續(xù)低于45mL/min患者停止使用。同時給予鹽酸羥考酮緩釋片(生產(chǎn)廠家:萌蒂制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20040100,規(guī)格:5mg*10片)口服,初始劑量5mg,q12h,后續(xù)根據(jù)患者疼痛情況滴定劑量至理想止痛狀態(tài)。持續(xù)治療4周。

觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予恩格列凈片,用法用量同對照組。同時給予普瑞巴林膠囊(生產(chǎn)廠家:重慶賽維藥業(yè)有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20130073,規(guī)格:75mg*10粒)口服,初始劑量75mg,2次/d,一周內(nèi)根據(jù)患者疼痛情況增加至150mg,2次/d,控制不理想且耐受藥品患者可增至300mg,2次/d。持續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)血糖水平:治療前及治療2周后,采用血糖測試儀(杭州恒生醫(yī)學(xué)科技有限公司,浙械注準(zhǔn)20202220915)以葡萄糖耐量試驗操作標(biāo)準(zhǔn)分別測定并記錄兩組患者清晨空腹及餐后2h血糖水平;(2)疼痛程度:治療前及治療1周、2周、3周后,采用VAS評估兩組患者神經(jīng)痛程度[7],VAS將疼痛程度以0～10共11個數(shù)字表示,0分代表完全無痛,10分代表難以忍受劇痛,分?jǐn)?shù)越高代表疼痛程度越嚴(yán)重;(3)神經(jīng)傳導(dǎo)情況:治療前及治療2周后,多倫多臨床神經(jīng)病變評分(TCSS)評定神經(jīng)傳導(dǎo)情況,TCSS包含上下肢癥狀、深腱反射、腳趾感覺測量3部分,共計19分,分?jǐn)?shù)越高代表神經(jīng)傳導(dǎo)情況越差[8];(4)不良反應(yīng)發(fā)生率:治療期間記錄兩組患者頭暈惡心、胃腸道反應(yīng)及呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖水平比較

治療前,兩組患者空腹血糖及餐后2h血糖水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);治療2周后,兩組患者空腹血糖及餐后血糖水平較治療前降低(P<0.05);其中兩組患者空腹血糖及餐后血糖水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者血糖水平比較

2.2 兩組患者疼痛程度比較

治療前及治療1周后,兩組患者VAS分?jǐn)?shù)相近(P>0.05);治療1、2、3周后,兩組患者VAS評分較治療前均降低(P<0.05);其中治療2、3周后觀察組患者VAS分?jǐn)?shù)較對照組更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者VAS評分比較分)

2.3 兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)情況比較

治療前,兩組患者TCSS分?jǐn)?shù)相近(P>0.05);治療2周后,兩組患者TCSS分?jǐn)?shù)較治療前降低(P<0.05);其中觀察組患者TCSS分?jǐn)?shù)較對照組更低(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者TCSS分?jǐn)?shù)比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間,兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

糖尿病足患者體內(nèi)高血糖水平是引起下肢神經(jīng)痛的主要原因,臨床主要表現(xiàn)為對稱性遠(yuǎn)端疼痛,且下肢發(fā)生率更高[9],除持續(xù)灼燒性疼痛外還可出現(xiàn)痛覺超敏現(xiàn)象,即輕微觸碰及引發(fā)痛感,嚴(yán)重影響患者睡眠質(zhì)量。當(dāng)糖尿病足患者使用降糖藥后,血糖迅速降低,因神經(jīng)元長期處于高糖狀態(tài)中,周圍環(huán)境改變可引發(fā)血液動力學(xué)改變,進而導(dǎo)致神經(jīng)缺血壞死,引發(fā)神經(jīng)痛[10]。故糖尿病足伴下肢神經(jīng)痛患者除降糖外還需使用鎮(zhèn)痛藥物減輕原先及血糖急劇改變后引起的神經(jīng)痛。

過高血糖水平可引發(fā)神經(jīng)氧化應(yīng)激反應(yīng),神經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致神經(jīng)傳遞阻滯,患者初期表現(xiàn)為雙足麻木、觸感缺失,長期以往難以察覺行走過程中足底與地面剪應(yīng)力變化,可因機械應(yīng)力過高引發(fā)足部損傷。損傷后足部高糖低氧環(huán)境適合細(xì)菌生長,并降低白細(xì)胞活性,使足部損傷轉(zhuǎn)變?yōu)闈円l(fā)糖尿病足[11]。因此治療糖尿病足應(yīng)盡快控制血糖,避免癥狀加重。本研究結(jié)果可見,治療2周后兩組患者空腹血糖及餐后血糖水平較治療前降低,提示恩格列凈降糖效果較好。恩格列凈為非胰島素依賴型降糖藥,通過抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2減少腎小管對葡萄糖重吸收,增加其尿液排泄發(fā)揮降糖效果,因其不依賴胰島素,故對餐后血糖也有降低作用[12]。其中兩組患者空腹血糖及餐后血糖水平相近,提示普瑞巴林與羥考酮對血糖影響較小,普瑞巴林為抗癲癇藥物,羥考酮為阿片受體激動劑,兩者對于血糖均無影響。

高血糖引起神經(jīng)氧化應(yīng)激損害后,神經(jīng)突觸前膜鈣離子通道異常開放,引發(fā)興奮產(chǎn)生痛覺超敏,同時神經(jīng)病變損害腦干對異常興奮的下行抑制作用,使超敏痛覺完全傳遞至大腦形成下肢神經(jīng)痛[13]。本研究結(jié)果可見,治療1、2、3周后兩組患者VAS評分較治療前均降低,提示普瑞巴林與羥考酮均可減輕患者神經(jīng)痛癥狀,羥考酮通過激動阿片受體阻止痛覺沖動傳導(dǎo)發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用,普瑞巴林通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道開放阻止興奮遞質(zhì)釋放引發(fā)痛覺傳導(dǎo)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[14]。其中觀察組患者治療后2、3周VAS分?jǐn)?shù)較對照組更低,提示普瑞巴林抑制神經(jīng)痛效果強于羥考酮,分析原因,神經(jīng)突觸前膜鈣離子通道異常開放是糖尿病足伴下肢神經(jīng)痛患者神經(jīng)痛最主要原因,普瑞巴林抑制鈣離子內(nèi)流,可有效阻止下肢神經(jīng)痛沖動產(chǎn)生,減輕神經(jīng)痛癥狀;同時腦干下行抑制作用損壞,而羥考酮通過抑制痛覺傳導(dǎo)發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果,難以完全發(fā)揮其治療效果,神經(jīng)痛鎮(zhèn)痛效果弱于普瑞巴林。

高糖環(huán)境下神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激損害、各離子通道異常開放、血液動力學(xué)改變引發(fā)神經(jīng)供血不足等原因共同作用引發(fā)神經(jīng)傳導(dǎo)延遲[15]。本研究結(jié)果可見,治療2周后,兩組患者TCSS分?jǐn)?shù)較治療前降低,提示兩種治療方案均可改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)情況,恩格列凈通過降糖作用改善腓總神經(jīng)周圍高糖環(huán)境,避免進一步氧化應(yīng)激損傷,而血糖急劇降低引發(fā)血液動力學(xué)改變造成的神經(jīng)痛由普瑞巴林與羥考酮阻斷,避免引起患者疼痛反應(yīng)加重對睡眠質(zhì)量產(chǎn)生影響,利于患者預(yù)后。其中觀察組患者TCSS分?jǐn)?shù)較對照組更低,提示普瑞巴林恢復(fù)患者神經(jīng)傳導(dǎo)效果較羥考酮更強。分析原因,普瑞巴林可抑制神經(jīng)鈣離子通道異常開放抑制,減輕神經(jīng)痛效果更好,可降低其引起的不良情緒及壓力,保證患者充分休息,加速神經(jīng)修復(fù)進而恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)情況。

羥考酮為強效阿片類鎮(zhèn)痛藥物,對于中樞神經(jīng)抑制作用較強,可引起呼吸抑制、便秘、皮膚瘙癢等阿片類藥物不良反應(yīng),普瑞巴林不良反應(yīng)多較輕微,且不引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)。本研究結(jié)果可見,治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相近,可能與羥考酮劑型為緩釋片[16],血藥濃度較穩(wěn)定,引發(fā)不良反應(yīng)較少可能與樣本數(shù)量較少有關(guān)。

綜上所述,普瑞巴林聯(lián)合恩格列凈用于糖尿病足伴下肢神經(jīng)痛患者可有效改善患者神經(jīng)痛癥狀,改善患者神經(jīng)修復(fù),安全性較高。