邵麗芳 田 蓉 孔維鑫 荊 琪 袁小英

空軍特色醫(yī)學(xué)中心皮膚科,北京,100142

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid,BP)是最常見的自身免疫性表皮下水皰性疾病,約占表皮下免疫性大皰病的80%［1］。大皰性類天皰瘡主要影響老年人,最常見于60～80歲的老年患者。在過去幾十年中,由于人口老齡化、藥物誘發(fā)以及診斷技術(shù)的提高,BP的發(fā)病率增加。歐洲的流行病學(xué)研究表明,該病年發(fā)病率為(2.5～42.8)/106,亞洲的發(fā)病率估計(jì)為(2.6～7.5)/106［2］。傳統(tǒng)治療主要采用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑,因其不良反應(yīng)受到限制。本文總結(jié)了我們?cè)谂R床中使用度普利尤單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療4例重癥BP的治療經(jīng)過。

1 資料和方法

收集2021年12月至2023年3月在空軍特色醫(yī)學(xué)中心皮膚科住院期間使用度普利尤單抗治療的重癥BP患者的資料,并對(duì)其進(jìn)行回顧性分析。病例入選標(biāo)準(zhǔn)［3］:所有患者均具有典型臨床表現(xiàn),并行皮膚組織病理、免疫組織病理及皰病抗體檢測(cè),符合大皰性類天皰瘡的診斷;隨訪時(shí)間≥3個(gè)月;治療前體表受累面積(BSA)>50%。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共入選4例患者,其中男3例,女1例,年齡40～57歲,病程2～5個(gè)月,BSA:60%～90%,伴有黏膜損害者1例,嗜酸性粒細(xì)胞增多者3例。對(duì)其中3例患者進(jìn)行IgE檢測(cè),均高于正常值。4例均進(jìn)行皰病抗體檢測(cè),所有患者BP180均高,其中3例BP230高。合并高尿酸血癥、高脂血癥1例,糖尿病1例,透明細(xì)胞性腎癌伴骨轉(zhuǎn)移1例?；颊呷朐簳r(shí)一般情況及皮疹情況見表1,圖1。

圖1 4例患者治療前皮損(4a、4b、4c、4d分別依次為患者1、2、3、4)表現(xiàn)為彌漫性紅斑、水皰、血皰、糜爛

表1 4例患者入院時(shí)一般情況

2.2 治療情況 4例患者入院前或入院后均系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療,用量相當(dāng)于潑尼松0.75～1.40 mg/kg·d,其中2例聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白(IVIg),2例聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊難以控制癥狀。所有患者加用度普利尤單抗注射液后病情控制。度普利尤單抗首劑600 mg皮下注射,隨后每?jī)芍?00 mg進(jìn)行皮下注射。病情控制后逐漸減少糖皮質(zhì)激素用量,糖皮質(zhì)激素用量≤30 mg/d且能完全控制(無新發(fā)皮疹,無瘙癢等癥狀)時(shí),依據(jù)病情及患者意愿繼續(xù)或停用度普利尤單抗,度普利尤單抗療程2～6個(gè)月不等。

2.2.1 患者1治療情況 男,57歲。入院初給予甲潑尼龍60 mg/d聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊100 mg每天2次及IVIg 0.4 g/kg·d靜點(diǎn)5 d,瘙癢及水皰難以控制。治療第17天給予度普利尤單抗600 mg皮下注射,2天后無新發(fā)皮疹,瘙癢緩解,6天后嗜酸性粒細(xì)胞降至正常。使用度普利尤單抗治療4 d后,甲潑尼龍減8 mg。此后糖皮質(zhì)激素逐漸減量,隨訪至第3個(gè)月,患者甲潑尼龍減至24 mg/d,停用度普利尤單抗。隨訪患者至第6個(gè)月,甲潑尼龍減為12 mg/d。第9個(gè)月因病情反復(fù),口服甲潑尼龍12 mg/d皮疹未完全控制,重新加用度普利尤單抗治療仍能有效控制病情。

2.2.2 患者2治療情況 女,40歲。入院給予甲潑尼龍48 mg/d聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊100 mg每日2次治療4天,瘙癢劇烈難以緩解,新發(fā)皮疹較多。入院第5天給予度普利尤單抗600 mg皮下注射,3天后瘙癢明顯緩解,9天后嗜酸性粒細(xì)胞恢復(fù)正常。度普利尤使用10天后,甲潑尼龍減為44 mg/d,皮疹完全緩解(圖2)。此后糖皮質(zhì)激素逐漸減量。度普利尤單抗治療2個(gè)月時(shí),甲潑尼龍減為28 mg/d。此時(shí),因診斷卡式肺孢子菌肺炎建議停用度普利尤單抗。隨訪至第6個(gè)月因病情完全緩解,患者自行停藥。第7個(gè)月病情反復(fù),口服甲潑尼龍6 mg/d,再次配合度普利尤單抗仍控制較好。

圖2 2a:患者2治療前;2b:患者2治療17天后

2.2.3 患者3治療情況 男,47歲。入院前已不規(guī)律持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素1個(gè)月余,最大量為甲潑尼龍注射液120 mg/d,最小量為甲潑尼龍注射液40 mg/d。入院前靜滴甲潑尼龍80 mg/d連續(xù)10天,仍有新發(fā)水皰,糜爛面難以愈合。入院后維持甲潑尼龍80 mg/d,給予度普利尤單抗600 mg皮下注射,次日無新發(fā)水皰,3天后瘙癢緩解,嗜酸性粒細(xì)胞降至正常,無新發(fā)水皰,糜爛面愈合。度普利尤單抗使用4天后,甲潑尼龍減為68 mg/d。此后每2周給予度普利尤單抗300 mg,糖皮質(zhì)激素逐漸減量。現(xiàn)隨訪至第4個(gè)月,口服甲潑尼龍減為24 mg/d配合度普利尤單抗控制較好。

2.2.4 患者4治療情況 男,53歲。該患者正在使用帕博利珠單抗治療腫瘤,考慮該藥有誘發(fā)BP的可能,故停用該藥。給予甲潑尼龍48 mg/d、IVIg 0.35 g/kg·d靜滴5天后,聯(lián)合度普利尤單抗注射液。治療10天后無新發(fā)皮疹,14 d后甲潑尼龍減4 mg。現(xiàn)隨訪至第3個(gè)月,口服甲潑尼龍24 mg/d配合度普利尤單抗控制較好。

3 討論

BP的發(fā)病機(jī)制是針對(duì)基底膜帶半橋粒成分的BP180和BP230蛋白產(chǎn)生自身抗體。BP180 NC16A結(jié)構(gòu)域的P2(492-506 aa:VRKLKARVDE LERIR)和P5(501-515 aa:ELERIRRSILPYGDS)表位肽刺激BP患者的CD4+T細(xì)胞活化、IL-4表達(dá)和B細(xì)胞自身抗體的產(chǎn)生［4］。IgG型自身抗體與BP180-NC16A結(jié)構(gòu)域結(jié)合,激活補(bǔ)體系統(tǒng)、促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒、促進(jìn)細(xì)胞因子和趨化因子的釋放以及中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的募集,并促進(jìn)BP180的內(nèi)化和降解,導(dǎo)致真皮-表皮分離,出現(xiàn)水皰。除了BP180 NC16A IgG抗體外,BP患者隨后產(chǎn)生針對(duì)BP180和BP230的其他表位的自身抗體,這種現(xiàn)象被稱為表位擴(kuò)散［5］。針對(duì)BP180的NC16A結(jié)構(gòu)域的特異性IgE型抗體通過引發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞脫顆粒發(fā)揮致病作用,其滴度與疾病活動(dòng)相關(guān)［6］。IgE亞型抗體通過IL-4和IL-13刺激與Th2細(xì)胞調(diào)節(jié)有關(guān)［6］。Th2相關(guān)細(xì)胞因子,包括IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和單核細(xì)胞趨化蛋白4(MCP-4,也稱為CCL-13),在病變性BP皮膚中過度表達(dá),尤其是在疾病的早期［7］。Th2細(xì)胞被認(rèn)為在BP中發(fā)揮雙重作用:它們通過CD40-CD40L相互作用刺激B細(xì)胞的增殖和自身抗體的產(chǎn)生,并有助于嗜酸性粒細(xì)胞的募集和活化。嗜酸性粒細(xì)胞可能通過產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13參與維持Th2型應(yīng)答［6,7］。越來越多的證據(jù)表明Ⅱ型炎癥相關(guān)的復(fù)雜免疫相互作用在BP中起關(guān)鍵作用。度普利尤單抗是一種全人源化的IgG4型單克隆抗體,可特異性結(jié)合IL-4Rα亞基,從而抑制IL-4和IL-13的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),阻斷由IL-4和IL-13介導(dǎo)的Ⅱ型炎癥反應(yīng),在特應(yīng)性皮炎的治療中取得較好的效果［8］。Kaye等［9］在2018年首次報(bào)道度普利尤單抗成功治療1例對(duì)潑尼松抵抗的BP老年患者。Abdat等［10］發(fā)表了第一個(gè)多中心病例系列:13例患者平均年齡為76.8歲,度普利尤單抗使用前BP的平均持續(xù)時(shí)間為28.8個(gè)月。92.3%的患者獲得了疾病清除或滿意的治療效果。53.8%的患者實(shí)現(xiàn)了皮疹的完全清除。Zhang等［11］對(duì)24例中重度患者進(jìn)行回顧性分析,所有患者都接受了甲潑尼龍(0.6 mg/kg·d)和硫唑嘌呤(2mg/kg·d)治療,其中8例同時(shí)接受度普利尤單抗治療。與傳統(tǒng)組相比,度普利尤單抗治療組在停止新發(fā)水皰時(shí)間、甲潑尼龍減少到最小劑量(0.08 mg/kg·d)的時(shí)間、甲潑尼龍的中位總量、硫唑嘌呤的中位總量均具有優(yōu)勢(shì)。趙柳琦等［12］報(bào)道了21例患者使用度普利尤單抗治療BP的療效分析。90.5%(19例)的患者在使用度普利尤單抗治療2周內(nèi)達(dá)到疾病完全或大部分控制,12例患者隨訪時(shí)間達(dá)到16周,均在治療16周時(shí)仍可保持疾病完全控制。目前所有的報(bào)道均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)患有結(jié)核［13］及合并腫瘤［14］的BP患者亦有使用度普利尤單抗治療成功的報(bào)道。本文中我們的患者具有皮疹面積大、瘙癢劇烈、嗜酸性粒細(xì)胞及血清IgE抗體高的特點(diǎn),臨床使用大劑量糖皮質(zhì)激素仍難以控制,配合使用度普利尤單抗后,皮疹及瘙癢迅速控制,嗜酸性粒細(xì)胞恢復(fù)正常。依據(jù)2016版大皰性類天皰瘡診斷和治療的專家建議,水皰、大皰得到控制持續(xù)治療2周后,糖皮質(zhì)激素開始減量。糖皮質(zhì)激素為1 mg/kg·d時(shí),按10%遞減,一般為每周減5 mg［15］。本文中的病例,在合并使用度普利尤單抗的情況下,水皰控制后糖皮質(zhì)激素減量速度較快,基本在治療3～4個(gè)月左右甲潑尼龍片減為24 mg/d或更低。本文患者2在治療2個(gè)月左右出現(xiàn)了卡氏肺孢子菌肺炎,糖皮質(zhì)激素使用與該類機(jī)會(huì)性感染相關(guān),但度普利尤單抗是否加重了這一過程,既往文獻(xiàn)中均未有相關(guān)報(bào)道?；颊?為一腫瘤患者,使用帕博利珠單抗治療腫瘤,該藥通過與PD-1受體結(jié)合起到抗腫瘤作用。針對(duì)PD-1及其配體PD-L1的單克隆抗體常認(rèn)為與誘發(fā)BP有關(guān)［16,17］?；颊?使用度普利尤單抗治療取得了較好的效果,但度普利尤單抗在腫瘤患者中長(zhǎng)期使用的安全性仍需要更多臨床數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。

總之,就目前的報(bào)道看度普利尤單抗似乎是難治性、復(fù)雜性BP患者新的有效的選擇,但在BP患者中如何規(guī)范使用度普利尤單抗,仍需隨機(jī)多中心臨床研究進(jìn)行探索。