楊蕊旭,顏士巖,徐正婕,范建高

甲狀腺激素與多器官的生物學(xué)功能密切相關(guān)。甲狀腺功能減退癥患者可出現(xiàn)復(fù)雜多變的臨床表現(xiàn),早期診斷困難。本文報道一例患兒因惡心、胃納下降、肌無力為首發(fā)癥狀來消化科就診,化驗提示肝腎功能損害和肌肉損傷,同時合并貧血,最終被診斷為橋本甲狀腺炎及肝臟、腎臟損害和Hoffmann綜合征,給予左甲狀腺素治療28 d后癥狀明顯好轉(zhuǎn),治療70 d后血紅蛋白和生化指標(biāo)恢復(fù)正常。隨訪9年,患者生長發(fā)育正常,甲狀腺功能和肝腎功能生化指標(biāo)正?！，F(xiàn)回顧性分析該病例診療和隨訪經(jīng)過,并復(fù)習(xí)文獻,探討了甲狀腺功能減退癥對肝功能和其他系統(tǒng)的影響,以供臨床參考。

1 病例摘要

患者男性,12歲。因“胃納差2月,發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常2周”于2014年8月26日入我院。入院前2個月患兒出現(xiàn)惡心、胃納差、腹脹,運動耐力下降,體育運動后肌肉痙攣。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化驗發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶154.73 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶117.9 U/L,肌酐129.7 μmol/L,肌酸激酶1225 U/L;腹部超聲提示肝臟偏大,肝臟脂肪浸潤,腹腔少量積液。遂到我院門診,查甲乙丙戊型肝炎病毒標(biāo)志物陰性?；純簾o飲酒史和特殊藥物應(yīng)用史,既往有室間隔缺損手術(shù)修補史,生長發(fā)育正常,其母親和外公有Grave’s病病史。入院查體:體溫 36.5℃,心率 55次/分,呼吸 18次/分,血壓 92/70 mmHg。身高160 cm, 體質(zhì)量55 kg,體質(zhì)指數(shù)21.5 kg/m2,腰圍 75 cm,臀圍 88 cm。言語緩慢,全身皮膚黏膜蠟黃蒼白、干燥,雙眼瞼浮腫。鞏膜無黃染,甲狀腺無明顯腫大。無肝掌、蜘蛛痣,心肺聽診和腹部查體無特殊,腹直肌和小腿肌肉肥大,肌力正常,肌肉無明顯壓痛,神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常?；炋崾据p度正細(xì)胞正色素性貧血,谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高,肌酐、肌酸激酶、乳酸脫氫酶顯著升高,同時合并高膽固醇血癥。性激素、腫瘤指標(biāo)、尿、糞、凝血功能指標(biāo)檢測均正常。血清嗜肝病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等標(biāo)記物陰性,自身免疫性肝病相關(guān)抗體陰性,24 h尿蛋白、尿免疫球蛋白電泳和尿本周蛋白等均為陰性。甲狀腺素降低伴促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)和抗甲狀腺自身抗體顯著升高。銅藍蛋白、血清銅、24 h尿銅均正常。眼科檢查Kayser-Fleischer環(huán)為陰性。腹部超聲檢查提示肝臟脂肪浸潤,盆腔少量積液。超聲檢查顯示雙側(cè)甲狀腺彌漫性病變,伴右側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)。吸碘率試驗發(fā)現(xiàn)甲狀腺吸碘率減低。肌電圖檢查提示正常。心電圖檢查提示竇性心動過緩。肝活檢病理學(xué)檢查提示肝細(xì)胞非特異性損傷,表現(xiàn)為肝小葉結(jié)構(gòu)存在,肝細(xì)胞輕度水腫,肝竇輕度擴張,內(nèi)見少量中性粒細(xì)胞浸潤,偶見單個細(xì)胞壞死,個別肝細(xì)胞腫大,可見雙核,糖原核偶見,未見纖維化(圖1)。臨床診斷為橋本氏甲狀腺炎伴甲狀腺功能減退癥,甲狀腺功能減退癥相關(guān)肝臟和腎臟損害,Hoffmann綜合征,輕度貧血。給予優(yōu)甲樂25 μg口服,1次/d,逐步加量至75 μg/d替代治療。2 w后患兒納差、乏力癥狀改善,復(fù)查甲狀腺功能和肝腎功能等指標(biāo)較前好轉(zhuǎn),予以出院。出院來我院門診隨訪,復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐、肌酸激酶逐漸恢復(fù)正常,2月后完全恢復(fù)正常,甲狀腺功能正常。2023年1月30日(患者21歲)門診隨訪,訴每日口服優(yōu)甲樂125 μg,查甲狀腺功能和肝腎功能均正常。

圖1 肝組織病理學(xué)表現(xiàn)(HE,200×)

2 討論

橋本氏甲狀腺炎的診斷主要依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)、血清抗甲狀腺自身特異性抗體和甲狀腺超聲檢查的改變、放射性碘攝取障礙和甲狀腺細(xì)針穿刺活檢等[1]。本例報道的患兒母親和外祖父有Grave’s病史,可能是該患兒患橋本氏甲狀腺炎的遺傳背景。Grave’s病和橋本氏甲狀腺炎都屬于自身免疫性甲狀腺疾病,都具有家族聚集性[2]。Grave’s病是由于促甲狀腺激素受體抗體(TSH receptor antibodies,TRAb)中的刺激性抗體(TSH receptor stimulating antibodies,TSAb)引起的甲狀腺增生和功能亢進。通常認(rèn)為,橋本氏甲狀腺炎與抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)和抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibody,TGAb)有關(guān)[3]。橋本甲狀腺炎也存在TRAb的刺激性抑制抗體(TSH-stimulation blocking antibody,TSBAb)。Grave’s病和橋本氏甲狀腺炎的關(guān)聯(lián)至今仍無定論,在自身免疫性甲狀腺炎患者存在TSAb和TSBAb抗體的改變[4],可能是兩種疾病共存或者互相轉(zhuǎn)變的依據(jù)。本例患者最終診斷為橋本氏甲狀腺炎伴甲狀腺功能減退癥,并伴有肝、腎、肌肉多系統(tǒng)損傷。

設(shè)計咨詢企業(yè)大多以發(fā)票開具作為收入確認(rèn)時間，雖然這種模式核算簡單，收入可歸集至所簽訂的合同中，但因成本確認(rèn)以部門為單位，且成本大多發(fā)生在項目前期，與收入不匹配。存在延遲或提前確認(rèn)收入的可能，不符合會計準(zhǔn)則的要求。

本例患者血清谷丙和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高,肝活檢發(fā)現(xiàn)彌漫性的肝細(xì)胞水腫,均提示出現(xiàn)肝損害。超聲可見肝組織脂肪浸潤,但肝組織檢查并未見確切的小泡或大泡性肝脂肪變。橋本氏甲狀腺炎介導(dǎo)的甲狀腺功能減退癥可通過多種機制導(dǎo)致肝細(xì)胞損害。甲狀腺功能異常可影響肝細(xì)胞功能和膽紅素代謝,出現(xiàn)肝臟生化檢查異常[5]。甲狀腺功能減退可導(dǎo)致膽汁酸排泄減少,可能表現(xiàn)為血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶升高,并增加膽結(jié)石形成的風(fēng)險[6]。此外,甲狀腺功能減退癥可導(dǎo)致高脂血癥、肥胖和胰島素抵抗,與非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的發(fā)病密切相關(guān)。近年來,多項流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,甲狀腺功能減退癥患者NAFLD患病率明顯高于甲狀腺功能正常人,且血清甲狀腺激素水平與NAFLD呈負(fù)相關(guān)。甲狀腺功能減退癥和亞臨床甲狀腺功能減退是NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎的獨立危險因素,且與NAFLD肝纖維化進展和不良預(yù)后相關(guān)[7-10]。甲狀腺激素及其類似物的應(yīng)用也是治療NAFLD的一個研究熱點[11]。此外,甲狀腺功能和自身免疫性肝病之間的聯(lián)系可能是橋本甲狀腺炎肝損傷的另一個可能的線索。研究顯示,Grave’s病或橋本氏甲狀腺炎患者合并自身免疫性疾病顯著增加,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、阿狄森氏病、乳糜瀉,白癜風(fēng)和自身免疫性肝炎[12,13]。本例患者入院前肝臟超聲檢查提示肝臟脂肪浸潤,入院后化驗病毒和自身免疫性疾病指標(biāo)均為陰性,肝活檢未見原發(fā)性膽汁性肝硬化或自身免疫性肝炎等改變,亦未見明顯的脂肪變。因此,我們認(rèn)為該患者肝損害并非為免疫性疾病或肝脂肪變引起,而可能與甲狀腺功能減退造成的肝細(xì)胞代謝異常,如膽汁代謝異常有關(guān)。

骨骼肌受損亦可造成血清轉(zhuǎn)氨酶,尤其是谷草轉(zhuǎn)氨酶升高。甲狀腺功能減退癥累及肌肉很常見。據(jù)報道,79%甲狀腺功能減退癥患者有肌肉不適,38%患者有肌無力等肌病表現(xiàn)[14]。甲狀腺功能減退癥患者可并發(fā)Hoffmann綜合征,表現(xiàn)為血清肌酸激酶升高、肌痛、肌肉肥大、近端肌病和肌水腫等。來自一例Hoffmann綜合征的病例報告了甲狀腺功能減退癥患者出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高,并認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶升高主要是肌肉來源[15]。本例患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高可能是甲狀腺功能減退癥引起的肝臟和肌肉損傷的共同結(jié)果。一方面,患者有肌肉肥大,肌酸激酶和肌紅蛋白水平升高,治療后肌力改善和血清肌酸激酶水平恢復(fù)正常;另一方面,患者轉(zhuǎn)氨酶,特別是谷丙轉(zhuǎn)氨酶明顯升高,肝活檢提示彌漫性肝細(xì)胞水腫,肝竇輕度擴張,提示該患者轉(zhuǎn)氨酶升高為肝臟和肌肉受損的共同結(jié)果。

總之,對于多器官,如肝、腎、骨骼肌,受累的患者,尤其是有乏力、便秘、肌肉不適等臨床表現(xiàn)的患者,應(yīng)考慮到甲狀腺功能減退癥的可能,需要檢查甲狀腺功能和自身抗體,以防止不必要的漏診而延誤治療。

研究表明,20%～90%甲狀腺功能減退癥患者血清肌酐水平表現(xiàn)為可逆性升高,TSH與肌酐水平呈正相關(guān)[16,17]。甲狀腺功能減退癥可導(dǎo)致電解質(zhì)代謝紊亂,影響腎臟的血流動力學(xué)狀態(tài),降低腎小球濾過率。一些病例報告顯示,橋本甲狀腺炎的自身免疫因素也可能與腎臟受累,如膜增生性腎小球腎炎有關(guān)[18]。此外,甲狀腺功能減退癥導(dǎo)致的高水平肌紅蛋白和可能的橫紋肌溶解可能是導(dǎo)致腎功能障礙的另一個因素[19]。在該例患者,血清肌酐呈可逆性升高,不伴有蛋白尿,自身抗體陰性,考慮肌酐升高主要為降低的腎小球濾過率等血流動力學(xué)原因所致。

倫理學(xué)聲明:本例患者已簽署知情同意書。

孟子曰：“不仁哉，梁惠王也！仁者以其所愛及其所不愛，不仁者以其所不愛及其所愛?！惫珜O丑問曰：“何謂也？”“梁惠王以土地之故，糜爛其民而戰(zhàn)之，大敗，將復(fù)之，恐不能勝，故驅(qū)其所愛子弟以殉之，是之謂以其所不愛及其所愛也?！盵4](P364)

利益沖突聲明:所有作者聲明均不存在利益沖突。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，百合的組織培養(yǎng)技術(shù)將會越來越完善，市場前景也會越來越好。在培育品種、繁育以及次生代謝產(chǎn)物方面取得了較大進展。在資源保存、種質(zhì)資源創(chuàng)新和新品種選育上也體現(xiàn)其優(yōu)勢。加大力度在百合組培技術(shù)方面培養(yǎng)和研究，能夠推動百合科植物育種、良種繁育以及次生代謝產(chǎn)等進展。只有更好地開展百合植物組織培養(yǎng)研究，在培養(yǎng)過程中常見的污染、褐化和玻璃化才會得到更好的解決，使預(yù)防、控制等措施走向徹底解決，在實際生產(chǎn)中取得更大的成效。

作者貢獻聲明:楊蕊旭負(fù)責(zé)資料收集、論文撰寫;顏士巖和徐正婕:提供圖片,參與論文起草和修改;范建高:對論文撰寫和診斷思路有關(guān)鍵性貢獻,并修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。