劉公攀,陳 濤,丁志剛,任 明,郭興軍,邵存華,盧建樹

目前,原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)仍然是全球發(fā)病率和死亡率較高的癌癥之一。2020年國際癌癥研究署報告指出,約有90.6萬年新發(fā)PLC病例和83萬年P(guān)LC死亡病例[1]。各國PLC發(fā)病率的趨勢不盡相同,但預(yù)計到2030年我國PLC發(fā)病率仍居高位[2]。盡管根治性肝切除術(shù)或肝移植術(shù)是治療能夠進(jìn)行手術(shù)切除的PLC患者的首選方案,但大部分患者被確診時已錯失了手術(shù)時機[3]。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)被認(rèn)為是無法進(jìn)行手術(shù)切除的PLC患者的一線治療方案,能夠增加局部化療藥物濃度,并通過栓塞阻斷腫瘤組織的血液供應(yīng),進(jìn)而最大限度地殺滅腫瘤細(xì)胞[4]。既往研究[5]證實,TACE聯(lián)合射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)治療PLC患者療效優(yōu)于單純TACE治療。但傳統(tǒng)的TACE可造成化療藥物在腫瘤組織分布不均,進(jìn)而降低了治療效果[6]。近年來,載藥微球逐漸被應(yīng)用于TACE治療。本研究采用CalliSpheres可載藥微球TACE序貫RFA治療PLC患者,觀察了療效情況,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年1月～2021年1月我院收治的PLC患者79例,男性59例,女性20例;年齡為34～71歲,平均年齡為(52.1±8.6歲)。符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入患者未進(jìn)行過抗腫瘤治療,肝功能Child-Pugh分級為A級或B級,無外科手術(shù)指征。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在TACE治療禁忌證;(2)排除嚴(yán)重的凝血功能異常;(3)預(yù)計生存時間不足3個月;(4)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移或存在血管或周圍臟器侵犯;(5)合并其他惡性腫瘤。將患者分為兩組,兩組一般資料比較,無顯著性差異(P>0.05)。患者及其家屬簽署知情同意書,本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 在對照組,常規(guī)進(jìn)行TACE序貫RFA治療,在觀察組,在行TACE治療時,使用CalliSpheres可載藥微球載藥栓塞,序貫RFA治療。常規(guī)消毒,采用改良的Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈入路穿刺,置入5F鞘,在X線透視下將5F RH導(dǎo)管插入腹腔干動脈,造影,明確腫瘤供血動脈。然后,向腫瘤靶血管插入2.7 F微導(dǎo)管。經(jīng)微導(dǎo)管注入碘化油(煙臺魯銀藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H37022398)10～30 mL,栓塞腫瘤末端血管,再注入表柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H19990279)50 mg,最后注射明膠海綿顆粒以進(jìn)一步栓塞,直至腫瘤血管血流被中斷,結(jié)束栓塞;取CalliSpheres可載藥微球(蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司),注入表柔比星50 mg ,與對比劑充分混勻,選擇脈沖式注射栓塞,直至腫瘤血管血流被中斷,結(jié)束栓塞。在TACE術(shù)后4周行RFA治療,使用美國RITA 1500型RFA腫瘤治療儀,參數(shù):發(fā)射頻率400 kHz,功率1～250 w。首先,行腹部CT增強掃描,以確定腫瘤位置?；颊卟扇∑脚P位,進(jìn)行全身麻醉。在CT掃描引導(dǎo)下,選擇穿刺點,確定進(jìn)針的角度和深度,以金屬顆粒進(jìn)行標(biāo)記,并再次進(jìn)行CT掃描,確定穿刺點。使用多極RFA針,經(jīng)皮膚穿刺至腫瘤邊緣,并依次開展射頻電極。針對腫瘤直徑<3 cm的病灶,采用單點消融治療,對腫瘤直徑3～5 cm的病灶,采用多點和多層面消融治療,設(shè)置2～3個位點,對于腫瘤直徑>5 cm的病灶,采用多點和多層面消融治療,盡量完全消融瘤體。單次消融點位≤5個,各點位消融15 min。于消融完成后,進(jìn)行針道消融。在治療結(jié)束后,進(jìn)行護(hù)肝、止痛等處理。

1.3 療效評估 在治療后一個月,對全部患者進(jìn)行影像學(xué)檢查。參考實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評估療效,包括完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%

1.4 血清指標(biāo)檢測 采用全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)(北京普朗新技術(shù)有限公司);采用全自動凝血測試儀檢測凝血酶原時間,自動給出國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR,江蘇天瑞精準(zhǔn)醫(yī)療科技有限公司);采用電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)、人熱休克蛋白90α(heat shock protein 90 alpha,HSP90α)、糖類抗原(carbohydrate antigen,CA)125和CA199水平[羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]。

1.5 生存情況 采用門診隨訪或電話隨訪的形式,隨訪2年,以隨訪結(jié)束或患者死亡為隨訪截止時間,計算生存率。

2 結(jié)果

2.1 兩組短期療效比較 在治療后一個月復(fù)查,觀察組疾病控制率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 兩組療效[n(%)]比較

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 在治療后3 m末,觀察組血清AFP和HSP90α水平顯著低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表2)。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 在治療期間,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表3)。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]比較

2.4 兩組生存率比較 全部患者都隨訪成功。觀察組和對照組1 a生存率分別為83.7%和72.2%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而2 a生存率分別為69.8%和47.2%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

對于無法進(jìn)行手術(shù)切除的PLC患者,TACE是一種有效的替代治療方案[8]。傳統(tǒng)TACE使用碘化油和明膠海綿作為主要栓塞材料,將化療藥物和碘化油混合后注入腫瘤供血動脈,以實現(xiàn)栓塞和化療的雙重效果,進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤缺血性壞死,延緩腫瘤進(jìn)展[9]。針對PLC開展聯(lián)合治療已成為當(dāng)前的重要趨勢。研究[10]表明,TACE序貫RFA治療PLC患者安全有效,兩者可發(fā)揮協(xié)同作用,進(jìn)而提高患者近期生存率。傳統(tǒng)的TACE并不能完全消除腫瘤細(xì)胞,且重復(fù)治療可導(dǎo)致栓塞部位局部缺血和缺氧,導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子和缺氧誘導(dǎo)因子合成增加,從而加重肝臟損傷,最終降低治療療效[11]。近年來,不斷有學(xué)者在進(jìn)行TACE時使用載藥微球加載化療藥物作為栓塞劑。載藥微球加載化療藥物治療PLC患者的臨床療效成為重點關(guān)注的內(nèi)容。CalliSpheres可載藥微球作為一種新型的化療藥物傳輸栓塞系統(tǒng),使用微球作為栓塞劑,并吸附化療藥物以逐漸將其釋放至靶腫瘤組織,可栓塞腫瘤供血動脈,同時有效穩(wěn)定化療藥物的局部濃度[12]。多項報道[13,14]認(rèn)為,在TACE治療中以CalliSpheres可載藥微球作為栓塞劑載體,能夠有效栓塞血管,從而減少血流,進(jìn)而抑制新生血管形成和腫瘤生長。此外,CalliSpheres可載藥微球表面存在微孔,能夠緩慢釋放化療藥物,提升抑制腫瘤的效果[15]。本研究結(jié)果顯示,觀察組近期疾病控制率為86.1%,顯著高于對照組的66.7%,表明CalliSpheres可載藥微球TACE序貫RFA治療較傳統(tǒng)TACE序貫RFA治療PLC患者的效果更加理想。CalliSpheres可載藥微球是我國自主研發(fā)的栓塞物,由不可降解的聚乙烯醇制成,具有良好的變形特性,其栓塞效果顯著,不僅能夠阻斷腫瘤供血動脈,還可阻斷微循環(huán)血供,相比于碘化油,CalliSpheres可載藥微球可吸附更大劑量的化療藥物,并能夠長時間緩釋化療藥物,有利于增加腫瘤病灶內(nèi)的藥物濃度,進(jìn)而提升抑制腫瘤生長的效果[16]。

本研究在治療后3 m,觀察組血清AFP和HSP90α水平顯著低于對照組,表明CalliSpheres可載藥微球TACE序貫RFA治療PLC患者能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞生長。AFP水平可反映PLC患者腫瘤負(fù)荷。血清AFP水平越高,患者腫瘤負(fù)荷越高[17]。HSP90α是一種應(yīng)激損傷相關(guān)的蛋白質(zhì),其水平與PLC腫瘤惡性程度相關(guān)[18,19]。檢測血清AFP和HSP90α水平有助于分析CalliSpheres可載藥微球TACE序貫RFA治療PLC患者的療效。在隨訪2年,結(jié)果顯示,觀察組2 a生存率顯著高于對照組,提示采用CalliSpheres可載藥微球TACE序貫RFA治療PLC患者可有效提高患者近期生存率。相比于碘化油TACE序貫RFA治療,CalliSpheres可載藥微球TACE序貫RFA治療并不會增加治療期間的不良事件,CalliSpheres可載藥微球親和度較高。研究[20]指出,與100～300μm微球相比,300～500μm的CalliSpheres可載藥微球TACE具有相似的療效和更好的安全性。本研究采用300～500μm的CalliSpheres可載藥微球,能夠保持腫瘤內(nèi)部較高的化療藥物濃度,取得較好的藥物洗脫效果。