盧 蓉,李 慧,張 超,邵正健,羅大光

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷[1],是指在除外酒精和其他明確的肝損傷因素后出現(xiàn)5%及以上的肝細(xì)胞存在脂肪變性的肝病[2, 3],其疾病譜包括單純性非酒精性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver disease,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis ,NASH)及其相關(guān)的肝硬化,甚至肝細(xì)胞癌[2-4]。由于經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及生活方式的轉(zhuǎn)變,NAFLD在全球的患病率急劇上升,已成為肝病最常見的原因[2-4]。在我國(guó),NAFLD患病率已高達(dá)29.2%[5]。NAFLD及其相關(guān)的并發(fā)癥對(duì)社會(huì)造成了巨大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。與普通人群比,NAFLD患者罹患慢性腎臟疾病、結(jié)腸癌、乳腺癌等肝外惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高[2, 6, 7]。早期識(shí)別NAFLD高危患者并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)十分重要[2]。研究認(rèn)為,IR是NAFLD的發(fā)病機(jī)制之一,并且是貫穿NAFLD發(fā)生發(fā)展過程的中心環(huán)節(jié)[1, 8-12]。檢測(cè)IR的金標(biāo)準(zhǔn)是高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù),但該技術(shù)操作復(fù)雜、費(fèi)用昂貴和耗時(shí)長(zhǎng)等限制了其臨床應(yīng)用[13]。近年來(lái),研究發(fā)現(xiàn)基于空腹甘油三酯(triglyceride,TG)和空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)計(jì)算得到的甘油三酯-葡萄糖(triglyceride glucose,TyG)指數(shù)能夠很好地反映IR,并且簡(jiǎn)單易得,被認(rèn)為是一種新的評(píng)估IR的有效替代指標(biāo)[9, 14]。體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase,ALT)與NAFLD相關(guān)[15-17],血清ALT被認(rèn)為與肝臟脂肪含量顯著相關(guān)[18]。本研究旨在探討應(yīng)用TyG指數(shù)評(píng)估NAFLD的價(jià)值,為NAFLD的早期防治提供便捷的指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2020年1月～2022月12月湖南省人民醫(yī)院健康管理中心體檢者44913例,NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病診治指南(2018年更新版)》[1],經(jīng)超聲檢查診斷。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)空腹血糖、血脂、腹部超聲檢查等資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)大量飲酒者(折合乙醇:男性>30 g/d,女性>20 g/d);(2)病毒性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌等其他肝病。本研究通過湖南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)。

1.2 資料獲取 記錄性別、年齡、病史、身高、體質(zhì)量、血壓,計(jì)算BMI。記錄FPG、TG、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density cholesterol,HDL-C)、ALT。TyG指數(shù)= ln[TG(mg/dl)×FPG(mg/dl)/2],其中TG(1 mg/dl= 0.011 mmol/L),FPG(1 mg/dl= 0.056 mmol/L)[19]。BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。參照2019年《中國(guó)肥胖預(yù)防與控制藍(lán)皮書》的標(biāo)準(zhǔn),24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重,BMI≥28 kg/m2為肥胖。使用美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的C16000全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血生化指標(biāo),使用美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的試劑盒檢測(cè)血清LDL-C和HDL-C,使用北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)的試劑盒檢測(cè)血清FPG、TC、TG、ALT。使用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的LOGIQ E10s型彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)脂肪肝。使用歐姆龍電子血壓計(jì)測(cè)量收縮壓和舒張壓。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD組與非NAFLD組一般資料的比較 本研究納入了44913例受試者,男性25653例,女性19260例;其中NAFLD患者15901例(35.4%);NAFLD組年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、血清TG、LDL-C、TC、FPG、ALT和TyG指數(shù)均顯著高于非NAFLD組,NAFLD組血清HDL-C水平顯著低于非NAFLD組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 不同BMI的NAFLD人群一般資料比較 在體質(zhì)量正常、超重和肥胖的NAFLD組,收縮壓、舒張壓、血清TG、ALT和TyG指數(shù)逐漸升高,而年齡、血清HDL-C水平逐漸降低,三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2);正常組與超重組和肥胖組相比FPG無(wú)顯著差異(P>0.05,表2),肥胖組FPG顯著大于超重組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2),而三組之間血清LDL-C和TC水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05,表2)。

表2 不同BMI的NAFLD人群一般資料比較

2.3 影響NAFLD發(fā)生的Logistic回歸分析 單因素和多因素Logistic回歸分析顯示年齡、BMI、舒張壓、TG、FPG、TyG指數(shù)和ALT水平升高,而血清HDL-C水平降低是NAFLD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05,表3)。

表3 Logistic回歸分析影響NAFLD的因素

2.4 TyG指數(shù)及TyG指數(shù)聯(lián)合BMI和ALT預(yù)測(cè)NAFLD的ROC曲線分析 繪制TyG指數(shù)預(yù)測(cè)NAFLD的ROC曲線,其AUC為0.814[95%CI(0.810,0.817),P<0.001],其最佳截?cái)帱c(diǎn)為8.67,約登指數(shù)為0.47,預(yù)測(cè)NAFLD的敏感性和特異性分別為76.1%和71.4%;聯(lián)合應(yīng)用TyG指數(shù)、BMI和血清ALT水平三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析,評(píng)估對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果其AUC為0.899[95%CI(0.896,0.901),P<0.001,圖1]。

圖1 TyG指數(shù)及TyG指數(shù)-BMI-ALT聯(lián)合預(yù)測(cè)NAFLD的ROC曲線

3 討論

隨著在全球范圍內(nèi)代謝綜合征和肥胖患病率不斷上升,NAFLD的患病率也逐年增高。據(jù)最近的文獻(xiàn)報(bào)道,全球NAFLD總患病率高達(dá)29.8%,已成為肝病最常見的病因[2, 4]。在我國(guó),NAFLD患病率也急劇上升,從2001年的23.8%增高到了2018年的32.9%,已取代乙型病毒性肝炎成為我國(guó)慢性肝病的主要原因[2,5,20]。本研究人群NAFLD的檢出率為35.4%,高于我國(guó)目前的患病率[2,5,20],可能與本研究所選人群生活方式有關(guān)。本研究的研究對(duì)象大部分為企事業(yè)單位工作人員,平時(shí)上班時(shí)久坐少動(dòng)。此外,當(dāng)?shù)厝巳猴嬍沉?xí)慣可能也是一個(gè)因素。

相比于NAFL,更讓人擔(dān)憂的是進(jìn)展性肝炎和肝纖維化導(dǎo)致的肝臟相關(guān)或非肝臟相關(guān)原因的并發(fā)癥及死亡[2,12,21]。研究表明,進(jìn)展性肝纖維化不僅導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率和死亡率增加,也是目前多個(gè)國(guó)家肝移植的主要原因[2,12,21]。NAFLD已成為一個(gè)重大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),顯著影響了人們的生活質(zhì)量[2,6,7]。NAFLD是一種受相關(guān)環(huán)境因素和遺傳易感性影響的復(fù)雜性疾病,從單純性脂肪變性到纖維化,是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過程。早期的單純性脂肪變性和脂肪性肝炎經(jīng)早診斷、早治療多可逆轉(zhuǎn)。因此,早期識(shí)別NAFLD高?；颊卟⒓皶r(shí)進(jìn)行干預(yù)是預(yù)防NAFLD并減輕疾病負(fù)擔(dān)最重要的方法之一[2]。肝活檢仍然是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn),但為有創(chuàng)性操作,限制了其臨床使用[2]。因此,尋找無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)是目前急需解決的問題[2]。本研究發(fā)現(xiàn),在NAFLD組,年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、TG、LDL-C、TC、FPG、ALT、TyG指數(shù)均顯著高于非NAFLD組,而血清HDL-C水平顯著低于非NAFLD組,提示以上指標(biāo)改變可能與NAFLD的發(fā)生發(fā)展有關(guān),提示以上指標(biāo)在NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了作用。因此,本研究進(jìn)一步探討以上指標(biāo)與NAFLD之間的關(guān)系。

同時(shí),有研究表明肥胖是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素,減輕體質(zhì)量能夠顯著改善甚至逆轉(zhuǎn)NAFLD的發(fā)展[10,16,17]。BMI是目前評(píng)估肥胖應(yīng)用最廣泛的指標(biāo),并且被認(rèn)為是NAFLD發(fā)病最有用的預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外,NAFLD的嚴(yán)重程度與BMI呈顯著正相關(guān)[15]。因此,我們將NAFLD患者以不同BMI分組后發(fā)現(xiàn),隨著BMI的增加,NAFLD患者的收縮壓、舒張壓、血清TG、ALT和TyG指數(shù)逐漸增高,而血清HDL-C水平逐漸降低,提示TyG指數(shù)及以上指標(biāo)在NAFLD患者與BMI增加有關(guān),可能與NAFLD的病情進(jìn)展相關(guān),但仍需進(jìn)一步研究。接著,我們以NAFLD為因變量,將以上指標(biāo)進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示年齡、BMI、舒張壓、TG、TyG指數(shù)、FPG、ALT的增高和HDL-C降低是NAFLD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其中TyG指數(shù)的危險(xiǎn)性最大。TyG指數(shù)是由空腹TG與FPG計(jì)算得來(lái)的數(shù)學(xué)模型,被認(rèn)為能夠很好地反映IR[9,14]。既往的研究發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與鉗夾試驗(yàn)的相關(guān)性優(yōu)于HOMA穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估IR(HOMA-IR),被認(rèn)為是一種新的能反映IR的有效替代指標(biāo)[9,14]。TyG指數(shù)簡(jiǎn)單易得,費(fèi)用低廉,值得用于臨床并推廣至大型臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查研究。此外,近年來(lái)國(guó)內(nèi)外已有一些研究表明TyG指數(shù)作為新的胰島素抵抗替代指標(biāo)對(duì)NAFLD起到預(yù)測(cè)價(jià)值[12,19]。但既往TyG指數(shù)與NAFLD之間的研究不多且樣本量相對(duì)較少,因此結(jié)合既往研究,本研究進(jìn)一步探討TyG指數(shù)對(duì)于NAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究最后進(jìn)行ROC曲線分析,發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)對(duì)于NAFLD有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,以TyG指數(shù)=8.67為截?cái)帱c(diǎn)預(yù)測(cè)NAFLD的發(fā)生,其敏感性和特異性可達(dá)76.1%和71.4%。國(guó)內(nèi)有研究對(duì)8059名體檢者研究TyG指數(shù)對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值或?qū)?0761名成年體檢人員進(jìn)行TyG指數(shù)與傳統(tǒng)指標(biāo)ALT對(duì) NAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值的比較研究結(jié)果類似,其截?cái)帱c(diǎn)分別為8.6和8.5。既往大量研究表明肥胖是NAFLD的重要危險(xiǎn)因素,減輕體質(zhì)量能夠顯著改善甚至逆轉(zhuǎn)NAFLD的發(fā)展[10,16,17,22]。BMI是目前評(píng)估肥胖應(yīng)用最廣泛的指標(biāo),并且被認(rèn)為是NAFLD發(fā)病最有用的預(yù)測(cè)指標(biāo)[15]。血清ALT是傳統(tǒng)的肝臟損傷標(biāo)志物,被認(rèn)為與肝臟脂肪含量顯著相關(guān),可作為肝臟脂肪的標(biāo)志物[18]。因此,為進(jìn)一步提高NALFD的診斷效能,本研究聯(lián)合TyG指數(shù)-BMI-ALT進(jìn)行ROC曲線分析,其AUC為0.899,預(yù)測(cè)價(jià)值更高。既往研究多關(guān)注于TyG指數(shù)與心血管疾病和糖尿病等代謝性疾病之間的關(guān)系,TyG指數(shù)與NAFLD的研究不多,且樣本量相對(duì)較小。本研究采用更大樣本量人群探討TyG指數(shù)與NAFLD之間的關(guān)系及其對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值,并聯(lián)合BMI和ALT對(duì)NAFLD進(jìn)行預(yù)測(cè),明確了TyG指數(shù)對(duì)NAFLD的預(yù)測(cè)價(jià)值,并提高了NAFLD的診斷效能。

本研究尚存在一些局限性:首先,本研究為橫斷面研究,缺乏隨訪,難以明確因果關(guān)系;其次,本研究的研究對(duì)象主要為長(zhǎng)沙市企事業(yè)單位的體檢人群,對(duì)其他地區(qū)及職業(yè)的覆蓋面不夠廣泛,對(duì)NAFLD的患病情況分析可能會(huì)受到研究對(duì)象工作、生活習(xí)慣的影響;此外,本研究采用超聲對(duì)NAFLD進(jìn)行診斷,由于超聲對(duì)輕度脂肪肝檢測(cè)的敏感性較低[1],有可能會(huì)漏掉一些早期NAFLD的患者,并且無(wú)法進(jìn)一步識(shí)別NAFLD的病理學(xué)分型。因此,在今后研究中需進(jìn)一步擴(kuò)大受試者人群,開展多中心研究加以證實(shí),并且采用隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)其研究?jī)r(jià)值。

綜上所述,TyG指數(shù)是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)于NAFLD具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,與BMI和ALT聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)價(jià)值更高。由于TyG指數(shù)具有經(jīng)濟(jì)實(shí)用、計(jì)算簡(jiǎn)易的特點(diǎn),有助于門診及基層醫(yī)院對(duì)NAFLD的早期識(shí)別。當(dāng)TyG指數(shù)大于8.67時(shí),需警惕NAFLD的發(fā)生。無(wú)論是否存在代謝異常,都應(yīng)加強(qiáng)生活方式的干預(yù),控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等,以預(yù)防NAFLD的發(fā)生,減輕疾病負(fù)擔(dān)。