曹汴川,劉 梅,丁 蘋,湯玲毓,郭明賢,周 仙,袁天茹,嚴一凱,黃富禮,黃永茂

慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染導(dǎo)致的以肝臟損害為主的慢性傳染病。HCV主要經(jīng)靜脈注射毒品、血液和性接觸傳播。涼山彝族自治州曾是外部毒品進入中國內(nèi)陸地區(qū)的重要通道之一。據(jù)報道,該地區(qū)靜脈注射毒品人群人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染率較高[1-3]。由于HCV和HIV有著共同的傳播途徑,因此HCV感染和HIV合并HCV感染也較為常見[4]。自2011年第一代直接抗病毒藥物(direct antiviral agents,DAAs)問世以來,抗HCV治療逐漸從以α-干擾素為基礎(chǔ)的治療方案轉(zhuǎn)向全口服藥物的治療方案[5-7]。DAAs特異性靶向作用于HCV復(fù)制周期中的病毒蛋白,從而阻斷病毒復(fù)制。DAAs主要包括非結(jié)構(gòu)蛋白(non-structural,NS)3/4A蛋白酶抑制劑(proteinase inhibitor,PI)、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑等三大類藥物[8]。目前,國內(nèi)外各大指南均建議采用無干擾素的DAAs治療方案為優(yōu)先推薦的抗HCV治療方案[8, 9]。格卡瑞韋/哌侖他韋屬于一種泛基因型的NS3/4A蛋白酶抑制劑/NS5A抑制劑,在某些情況下,可將目前抗HCV治療12周的時間縮短至8周[10]。本研究評估了應(yīng)用格卡瑞韋/哌侖他韋治療HCV感染和HIV合并HCV感染者療效及安全性,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2021年4月～2021年12月涼山彝族自治州越西縣第一人民醫(yī)院診治的HCV感染者25例,男性20例,女性5例,年齡為28～66歲,平均年齡為41.0±9.1歲,其中慢性丙型肝炎(CHC) 22例,代償期肝硬化3例; HIV合并HCV感染者27例,男性19例,女性8例,年齡為13～55歲,平均年齡為36.4±7.8歲,其中CHC 25例,代償期肝硬化2例。依據(jù)丙型肝炎防治指南(2019年版)的標準[5]診斷,納入患者年齡≥12歲,體質(zhì)量≥45 kg,均為初治患者。排除標準:(1)妊娠期、哺乳期或治療期間有妊娠計劃;(2)失代償期肝硬化或既往有肝功能失代償病史。

1.2 治療方法 給予所有患者格卡瑞韋/哌侖他韋(由中國性病艾滋病防治協(xié)會捐贈)300 mg/120 mg口服,1次/d,治療8周。對于非基因3型代償期肝硬化患者,治療12周;對于基因3型CHC患者,治療12周;對于基因3型代償期肝硬化患者,治療16周;對于正在應(yīng)用含奈韋拉平、依非韋倫或洛匹那韋/利托那韋方案抗HIV治療者,將抗HIV治療方案更換為艾考恩丙替片繼續(xù)治療,再聯(lián)合抗HCV感染治療。待抗HCV治療結(jié)束后,再更換為原方案或繼續(xù)艾考恩丙替片抗HIV治療;對于合并HBV感染者,在抗HCV治療的同時予以恩替卡韋或替諾福韋抗HBV治療;在抗HCV治療前,患者血清HBV DNA為陽性,則在抗HCV治療結(jié)束后繼續(xù)予以抗HBV治療;在抗HCV治療前,患者HBV DNA為陰性,則在抗HCV治療結(jié)束3個月內(nèi)停用抗HBV治療。

1.3 檢測與檢查 使用上海力康公司提供的X960型PCR儀和采用實時熒光定量PCR法檢測血清HCV RNA[復(fù)星診斷科技(上海)有限公司,最低檢測下限為15 IU/mL];使用上海宏石醫(yī)療科技有限公司提供的SLAN96P熒光定量PCR儀和采用PCR-熒光探針法檢測HCV 基因分型(湖南圣湘生物科技股份有限公司,該試劑所覆蓋的HCV基因型為1型、1b型、2型、3型和6型);使用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供的BC-6000血液分析儀檢測血常規(guī);常規(guī)檢測血清肝腎功能指標;采用膠體金法檢測血清HBV標志物[英科新創(chuàng)(廈門)科技股份有限公司];使用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司提供的Resona 7彩色多普勒超聲診斷儀檢測肝臟超聲。依據(jù)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值指數(shù)(APRI)>2或纖維化-4指數(shù)(FIB-4)> 3.25或肝臟超聲診斷肝硬化。

1.4 隨訪 在抗HCV治療期間,每4周隨訪1次。在抗HCV治療結(jié)束后,每12周隨訪一次。

1.5 療效及安全性評估 療效評估是記錄抗HCV治療結(jié)束后 12周,血清HCV RNA載量低于檢測下限所占的比例(SVR12);安全性評估是記錄治療過程中不良事件(adverse events,AEs)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 HCV感染和HIV合并HCV感染者一般資料見表1。

表1 兩組一般資料(%)

2.2 基線臨床特征 52例患者的基線臨床特征中,HCV感染者的血紅蛋白、總膽紅素高于HIV合并HCV感染者,且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.031;P=0.001,表2)。

表2 兩組基線臨床指標

2.3 兩組療效與安全性情況 在治療結(jié)束時,HCV感染者實現(xiàn)SVR12為92.0%,HIV合并HCV感染者實現(xiàn)SVR12為88.9%,但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000);不同年齡、HCV感染途徑、HCV基因型、合并HBV感染和存在代償期肝硬化患者SVR12見表3。應(yīng)用格卡瑞韋/哌侖他韋的主要不良反應(yīng)為頭痛、疲勞、惡心和腹瀉等。在本研究,所有患者對該藥物耐受性良好,均未發(fā)生不良事件導(dǎo)致的治療方案調(diào)整或中止。

表3 兩組SVR12(%)比較

3 討論

HCV感染是世界范圍內(nèi)面臨的一個重大公共衛(wèi)生問題,每年影響7100多萬人,造成約40萬人死亡[9],而我國 CHC 患者約為950萬左右,數(shù)量龐大[11, 12]。丙型肝炎起病大多隱匿,出現(xiàn)癥狀時大部分都伴有肝功能損害,甚至部分進展為肝硬化或肝癌?？笻CV治療可清除HCV感染,阻止病變進展為肝硬化、肝衰竭,甚至肝癌[13]。自DAAs問世以來,治療HCV 感染經(jīng)歷了一場革命。在 DAAs上市前,大部分患者接受的基于α-干擾素聯(lián)合利巴韋林的治療方案,僅有約50%患者可獲得SVR[14]。由于部分患者對上述藥物耐受性差或存在禁忌證,導(dǎo)致CHC患者的總體治療效果不甚理想。應(yīng)用DAAs方案治療的患者有超過90%以上實現(xiàn)了病毒學(xué)治愈,且患者對DAAs的耐受性更好[8]。因此,世界衛(wèi)生組織啟動了一項計劃,旨在2030年前消除病毒性肝炎[15]。同樣,中國也在實現(xiàn)該計劃。本研究以格卡瑞韋/哌侖他韋為基礎(chǔ)治療HCV感染,這是第一次應(yīng)用格卡瑞韋/哌侖他韋治療本地區(qū)HCV感染和HIV合并HCV感染患者的初步研究,結(jié)果顯示具有良好的療效和安全性。

HCV屬于黃病毒科的單股正鏈RNA病毒。由于HCV具有顯著異源性和高度可變性,而且同一基因組不同部分的變異程度差異很大。目前,HCV可分為6種基因型和多種亞型[16, 17]。HCV基因型的分布與患者的感染途徑和區(qū)域位置有關(guān)。在世界范圍內(nèi),美國、中國和日本,感染HCV基因型以1型為主,2a型主要分布在亞洲國家,3型主要分布在南亞,4型和5型常見于中東和非洲,6型主要見于我國香港和澳門。目前,我國主要流行的HCV基因型為1型、2型、3型和6型,其中以1b型(66%)和2a型(14%)為主[18,19]。在本研究,我們發(fā)現(xiàn)在成功進行了HCV基因分型的患者中,HCV基因型以3型為主。目前,采用泛基因型 DAAs方案治療后,HCV感染者獲得SVR可達到 90% 以上。格卡瑞韋/哌侖他韋作為一種泛基因型的抗HCV藥物,治療8周時,在基因1型、2型、3型和6型感染患者SVR 12 分別為99.8%、99%、97%和100%;在治療12周,在基因1型、2型和6型感染患者 SVR 12為 99%、100%和100%;治療16周,在基因3型感染患者SVR 12為96%[8, 20]。在本研究,我們同樣發(fā)現(xiàn)在HCV感染和HIV合并HCV感染者,可以獲得總體良好的SVR12。同時,所有患者對該藥物耐受性良好,均未發(fā)生不良事件導(dǎo)致的治療方案調(diào)整或中止。本研究結(jié)果表明了格卡瑞韋/哌侖他韋治療HCV感染和HIV合并HCV感染者均具有較好的療效和較高的安全性。

本研究仍存在一定的局限性。首先,本研究為單中心研究,且樣本量較小。同時,由于格卡瑞韋/哌侖他韋禁用于肝功能損害較重的患者,在納入研究對象時可能低估了當(dāng)?shù)睾喜⒅卸戎林囟雀喂δ軗p害患者的數(shù)量;其次,本研究中所采用的HCV基因分型檢測試劑只能針對HCV基因1型、1b型、2型、3型和6型,無法排除4型、5型以及混合基因型感染的可能,因而導(dǎo)致本研究中HCV基因未分型的比例較高;最后,研究對象在入組時,未完全排除其它病因?qū)е碌母喂δ軗p害,如自身免疫性肝病、藥物性肝損害或其它嗜肝病毒感染。然而,本研究結(jié)果仍然補充了格卡瑞韋/哌侖他韋治療本地區(qū)HCV感染和HIV合并HCV感染者的療效及安全性的稀缺資料。進一步研究將包括更多病例和更為復(fù)雜的真實世界病例,以揭示DAA類藥物的長期療效。

綜上所述,應(yīng)用格卡瑞韋/哌侖他韋治療HCV感染和HIV合并HCV感染者具有較好的近期療效和較高的安全性。