張 玥,寧 玲,李文淵,鄭曉瑋,劉洪濤,張振華,李 磊

據世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)報告,全球大約有 2.57 億人存在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)慢性感染,發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma,HCC) 的風險增加,每年有超過70萬人死于HBV感染相關性疾病。既往認為HBV感染是腎移植的禁忌證[1]。在拉米夫定(lamivudine,LAM)等有效抗病毒治療藥物出現(xiàn)之前,約有80%血清HBsAg陽性的腎移植受體術后病情進展為慢性肝病,并由此導致近60%患者最終死亡[2-4]。腎移植術后應用免疫抑制劑也會影響HBV 感染狀態(tài)和病毒復制水平。接受血清HBsAg陽性者供腎的受者死亡和移植物失功能的風險更高[5]。本文對血清HBsAg陽性腎移植受者進行了隨訪,以分析腎移植后移植物功能延遲恢復(delayed graft function,DGF)的發(fā)生及其對患者生存的影響,現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2021年9月中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院因慢性腎功能衰竭接受腎移植患者69例,男性52例,女性17例;中位年齡為39歲(21～56歲)。納入患者腎移植前,血清HBsAg陽性。術前腎臟替代治療包括血液透析46例,腹膜透析15例,未透析8例;透析時間為74(20～394)周。術前血清肌酐清除率為7.6±3.5 ml/(min·1.73 m2)。DGF被定義為術后7天血肌酐(sCr)水平仍大于400μmol/L并再次接受透析治療。本研究經我院醫(yī)學研究倫理委員會審核通過(倫理編號:2022-RE-196)。

1.2 治療方法與隨訪 所有患者在腎移植圍手術期均加用或換用恩替卡韋(entecavir,ETV)抗病毒治療。其中26例接受血清HBsAg陽性供體者肝臟,圍手術期予以乙型肝炎免疫球蛋白預處理。腎移植術后免疫抑制維持方案為環(huán)孢素(cyclosporine A,CsA)/他克莫司(tacrolimus,FK506)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)/麥考酚鈉聯(lián)合甲潑尼龍8 mg.d-1口服。在術后3個月,將CsA血藥濃度控制在100～450 ng/mL,將FK506血藥濃度控制在5～20 ng/mL。根據肝腎功能情況,及時給予對癥處理,包括護肝、調整免疫抑制劑方案,對未實現(xiàn)病毒學應答的患者等調整抗病毒治療方案。術后第一年每3個月隨訪1次,之后每6個月隨訪1次,截止至目前最長隨訪時間為196周,中位隨訪時間為120周。隨訪終點為死亡或因終末期腎病再次行透析治療。

1.3 指標檢測 使用美國貝克曼庫爾特公司生產的AU680全自動生化分析儀檢測血生化指標(武漢益普生物科技有限公司);使用德國BIOMETRA Tgradient96 PCR分析儀檢測血清HBV DNA定量(中山大學達安基因股份有限公司,檢測下限為1000 copies/mL);采用ELISA法檢測血清HBsAg標志物(上海科華生物工程股份有限公司)。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析,計量資料以M(P25,P75)表示,采用秩和檢驗,P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 DGF發(fā)生和生存情況 截至2022年10月,發(fā)生DGF 3例(4.4%),親屬供腎和非親屬供腎者DGF發(fā)生率分別為3.9%(2/51)和5.6%(1/18),1例在術后第6天開始再次進行血液透析(3次/周)治療,后續(xù)腎功能仍未恢復,目前持續(xù)行血液透析治療,1例在腎移植術后1周sCr為524μmol/L,多次行血液透析治療后DGF恢復,sCr逐漸降至正常,另1例供腎來源于非親屬患者,在術后1周sCr達到1021μmol/L,未透析,至術后第12周sCr逐漸降至179μmol/L。截止到隨訪結束,3例發(fā)生DGF患者均生存,本組69例患者生存67例(97.1%),1例于術后52周發(fā)生肺孢子菌肺炎和多器官功能衰竭死亡,另1例在術后64周因肺部重癥感染死亡。

2.2 兩組肝腎功能比較 接受血清HBsAg陽性與陰性供腎患者腎功能無統(tǒng)計學差異(P>0.05,表1)。

表1 兩組肝腎功能[M(P25,P75)]比較

2.3 血清HBV DNA陽性與陰性組肝腎功能指標比較 兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表2)。

表2 兩組肝腎功能[M(P25,P75)]比較

3 討論

隨著LAM和ETV等口服抗病毒藥物的問世,大部分腎移植受體的HBV感染可以被有效控制。有研究指出,與血清HBsAg陰性患者相比,HBV感染的腎移植受體在正規(guī)接受抗病毒治療后并未表現(xiàn)出更高的病死率[6, 7]。本研究也發(fā)現(xiàn),2例死亡患者肝功能指標均正常,死亡原因與HBV再激活無關,可能是術后長期應用免疫抑制劑導致機體免疫力下降,從而發(fā)生重癥感染引起多器官臟器功能衰竭而死亡。DGF是腎移植術后最常見的早期并發(fā)癥,主要原因包括急性腎小管壞死、排斥反應、藥物毒性和手術并發(fā)癥等[8]。DGF患者遠期預后也差。本組發(fā)生DGF患者均及時得到處理并密切隨訪,截至到隨訪結束未發(fā)生死亡等不良事件。一般認為,選擇非親屬腎移植患者術后DGF發(fā)生率可能更高。

對于血清HBsAg陽性的腎移植受體,初治即應采用高耐藥屏障、對腎功能損害小的抗HBV治療藥物,如ETV或替諾福韋酯(TAF)等,有效的核苷(酸)類似物(nucleoside/nucleotide analogues,NAs)藥物可通過抑制病毒復制,延緩肝病進展和降低HCC的發(fā)生率,顯著提高腎移植患者10 a生存率(約為81%～89%) 和移植物存活率 (約為86%)[9-11]。根據國內外指南的推薦意見,即對于腎功能惡化或估算的腎小球濾過率(eGFR)降低的CHB患者(包括進行透析、腎移植患者),特別是在老年患者,建議抗HBV治療首選ETV和TAF[1, 12]。對腎移植患者而言,抗HBV治療的目標是維持血清HBV DNA陰性,防止腎移植術后肝功能受損[13]。本組所有血清HBsAg陽性的腎移植受者術前即接受了ETV抗病毒治療,術前所有受者血清HBsAg陽性,術后雖無患者實現(xiàn)HBsAg陰轉,但術前血清HBV DNA陰性患者術后未出現(xiàn)病毒學反彈。術前HBV DNA陽性的患者接受抗HBV治療52周左右,12/17例(70.6%)實現(xiàn)病毒學應答。相較于普通人群抗HBV治療1 a病毒學應答率,兩者之間無顯著性差異,表明對此類特殊人群應用ETV抗病毒治療療效穩(wěn)定[1]。1例更換藥物后經高靈敏PCR檢測血清HBV DNA仍維持低水平,考慮該患者發(fā)生了低病毒血癥。長期的低病毒血癥可能會進一步促進耐藥演變,與肝纖維化進展甚至肝癌的發(fā)生有關[14]。截至到隨訪結束,所有患者未發(fā)生肝硬化或肝癌等不良事件,表明在腎移植受體尤其是基線病毒載量陰性的患者應用ETV抗病毒治療安全有效。

我國每年需要接受腎移植的患者遠遠大于實際接受腎移植的患者,供需失衡、器官資源的短缺在過去嚴重限制了我國器官移植事業(yè)的發(fā)展[15]。HBV感染會對移植后的移植物或受體的生命產生直接的影響,HBV感染的供腎被認為是高風險供腎來源[16]。國內有研究證明 ETV聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白可有效減少接受血清HBsAg陽性供腎的腎移植受體術后乙型肝炎短期發(fā)作[17]。在本研究,對接受血清HBsAg陽性供腎的受體應用乙型肝炎免疫球蛋白聯(lián)合抗病毒治療,術后肝腎功能并未出現(xiàn)異常,表明在有效的預處理和抗病毒治療下,供腎血清HBsAg陽性與否并不會對術后肝腎功能造成影響。多項研究也證實,血清HBsAg陽性的供腎對血清HBsAg陽性的受體是安全的[18-20]。

既往研究表明,術前受體基線血清HBV DNA陽性與否、腎移植術后免疫抑制劑選擇、ABO血型是否相符可能會影響腎移植受者預后[16, 21, 22]。本研究結果表明,術前受體基線HBV DNA陽性與陰性組術后肝腎功能無明顯差異,與既往研究有所不同。隨著NAs藥物的更新?lián)Q代,與耐藥發(fā)生率較高的LAM和對腎臟損害較大的替諾福韋(TDF)等藥物相比,ETV在初治的腎移植受者有著更好的長期療效和抗耐藥性[23, 24]。國內外多項研究指出,血清HBsAg陽性的患者術后應用FK506者生存率和肝功能異常發(fā)生率等方面均優(yōu)于CsA[22, 25, 26]。有研究指出,在合理地應用免疫抑制劑的情況下,與ABO血型相容的患者相比,ABO血型不相容的患者術后移植物存活率和肝腎功能異常發(fā)生率并無顯著性差異[21]。本研究結果也支持這一觀點。

綜上所述,應用ETV治療血清HBsAg陽性的腎移植患者,其抗HBV療效肯定。ETV具有良好的腎臟安全性?？共《局委熌軌蚪档脱錒BV DNA水平,保護接受免疫抑制劑治療的受者肝腎功能免受損害,使移植物存活和患者生存。