蔡珩玉,郭泓延,王世寶

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腫瘤血液科,吉林 長(zhǎng)春130033)

結(jié)直腸癌(CRC)是臨床上最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一[1]。西妥昔單抗屬于表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑的單克隆抗體,當(dāng)前國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌診療指南[2]推薦西妥昔單抗聯(lián)合化療為野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線(xiàn)治療方案,治療效果顯著,可以明顯延長(zhǎng)患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期[3]。然而臨床治療中,西妥昔單抗最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一為皮膚毒性反應(yīng),表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥、裂傷和感染等[4]。研究表明,西妥昔單抗的皮疹發(fā)生率約為60%～80%,3級(jí)以上皮疹發(fā)生率達(dá)5%～20%[5]。本文報(bào)道1例患者行輸液港植入術(shù)后,應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合化療1周期出現(xiàn)3級(jí)痤瘡樣皮疹,累及輸液港座,經(jīng)局部及全身用藥治療,仍未控制感染,最終拔除輸液港,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者,64歲,男性。2年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷腹瀉伴排便習(xí)慣改變,腹瀉以稀水樣便為主,伴鮮血便,量少,遂于外院行腸鏡檢查,取活檢行病理檢查提示直腸中分化腺癌,行腹腔鏡下直腸癌根治術(shù),術(shù)后病理:直腸中分化腺癌,部分為黏液腺癌,侵及肌層外結(jié)締組織,腫瘤體積6.0 cm×4.5 cm×1.0 cm,脈管可見(jiàn)癌浸潤(rùn),神經(jīng)未明確癌浸潤(rùn),兩切緣及環(huán)周切緣未見(jiàn)癌,伴部分腸壞死,局部壞疽、穿孔。腸周淋巴結(jié)可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移(1/11)癌結(jié)節(jié)1枚,分送淋巴結(jié)未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移(0/4):232組(0/1),242組(0/2),252組(0/2),253組(0/0)。pTNM:T3N1b。免疫組化結(jié)果:Ki-67(+70%),MLH1(+90%),MSH6(+90%)P53(+80%),術(shù)后好轉(zhuǎn)后出院,期間未給予治療。術(shù)后2個(gè)月接受造瘺口還納術(shù)。術(shù)后22個(gè)月因“小便發(fā)紅”于外院就診,腹部CT示:左側(cè)髂窩區(qū)、腹主動(dòng)脈、右側(cè)髂血管多發(fā)結(jié)節(jié),考慮轉(zhuǎn)移所致,右側(cè)髂血管旁病變累及輸尿管,繼發(fā)右腎及輸尿管積水,下段輸尿管腔內(nèi)密度增高?，F(xiàn)患者為求進(jìn)一步治療來(lái)吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腫瘤血液科就診,以“直腸癌術(shù)后”收入院,予以2周期【奧沙利鉑+卡培他濱】方案化療。

患者除上述既往史外,否認(rèn)高血壓、冠心病等既往史及藥物食物過(guò)敏史。入院查體:體溫36.8℃,脈搏80次/分,呼吸18次/分,血壓120/70 mmHg,皮膚鞏膜無(wú)黃染,無(wú)貧血貌,雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,心率80次/分,律齊,各瓣膜區(qū)未聞及雜音,腹部稍膨隆,無(wú)明顯壓痛、反跳痛及肌緊張,肝脾肋下未觸及,移動(dòng)性濁音陰性,無(wú)雙下肢凹陷型水腫。入院診斷:(1)直腸惡性腫瘤;(2)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)、cT4N2MX IV期、 腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

患者入院后予以復(fù)查腹部CT示:前列腺鈣化灶,左側(cè)下腹部大網(wǎng)膜區(qū)、腹膜后多發(fā)病變,考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大,伴右側(cè)輸尿管侵犯,右中腹部局部腸管、直腸局部術(shù)后改變。患者當(dāng)前診斷明確,與患者協(xié)商后,予以更改方案為【西妥昔單抗+奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣】行靶向+化療,西妥昔單抗:起始劑量400 mg/m2,滴注時(shí)間120 min,之后每周給藥1次250 mg/m2,滴注60 min,最大滴注速度不超過(guò)5 mL/min,每周給藥1次,4次為1個(gè)療程,預(yù)計(jì)完成6～8個(gè)療程,若出現(xiàn)疾病進(jìn)展則停止使用;奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣:奧沙利鉑85 mg/m2,靜脈滴注2 h,d1;亞葉酸鈣200 mg/m2,靜脈滴注2 h,d1d2;氟尿嘧啶600 mg/m2,持續(xù)泵入48 h,d1d2,21d為一個(gè)周期,平均治療6個(gè)周期。西妥昔單抗在化療前使用,間隔時(shí)間超過(guò)1 h。入院后第二日(2022-06-04)即行輸液港植入術(shù),植入過(guò)程順利。入院后第三日(2022-06-05)給予既定方案靶向+化療,同時(shí)予以抗過(guò)敏、止吐、抑酸、保肝、免疫治療及中藥抗腫瘤治療,密切觀(guān)察治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。2022-06-12西妥昔單抗、2022-06-19西妥昔單抗、2022-06-26西妥昔單抗+化療。2022-07-03患者再次入院行西妥昔單抗治療時(shí)頭面部、頸部及胸部已出現(xiàn)少許暗紅色痤瘡樣皮疹,告知患者為西妥昔單抗使用時(shí)產(chǎn)生的反應(yīng),予以莫匹羅星軟膏外用,后患者出院。2022-07-10入院時(shí)上述情況加重,查體:頭皮、頸部、前胸及背部可見(jiàn)大片紅疹,不同部位程度不一,局部粉刺、圓頂狀丘疹,嚴(yán)重為炎性丘疹,結(jié)節(jié)或紅包,部分聚集呈囊性結(jié)節(jié),部分可見(jiàn)膿皰疹,分布不均勻,部分觸之疼痛,總體皮疹面積約為體表面積的20%～30%。輸液港處皮膚可見(jiàn)痤瘡聚集,表面可見(jiàn)少許膿性分泌物。予以輸液港周?chē)緭Q藥,每天加用口服鹽酸米諾環(huán)素100 mg,繼續(xù)莫匹羅星外用。后繼續(xù)予以西妥昔單抗靜脈輸注,2 h后患者出現(xiàn)寒戰(zhàn),測(cè)體溫38.7℃,當(dāng)時(shí)予以暫停所有靜脈輸液,急查血常規(guī)+血培養(yǎng),詢(xún)問(wèn)病史患者無(wú)近期感染表現(xiàn),考慮可能存在輸液港處感染,當(dāng)時(shí)予以拔除輸液港,并選取輸液港處痤瘡部位表面分泌物送檢,可見(jiàn)金黃色葡萄球菌,血檢查:WBC 16.38×109/L,N 83.23%,培養(yǎng)得到革蘭氏陽(yáng)性球菌。當(dāng)前診斷:(1)直腸惡性腫瘤;(2)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)、 cT4N2MX IV期、 腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(3)菌血癥;(4)痤瘡。采取暫停一次西妥昔單抗注射,重新置入外周靜脈穿刺中心靜脈導(dǎo)管(PICC),頭孢他啶(2 g/250 mLNS bid)+左氧氟沙星(0.4 g/250 mLNS bid)靜脈滴注,繼續(xù)口服鹽酸米諾環(huán)素100mg qd+莫匹羅星外用治療。2022-07-12日患者體溫恢復(fù)正常,暗紅色痤瘡開(kāi)始消退,膿皰疹開(kāi)始結(jié)痂。2022-07-13停用抗生素,暗紅色痤瘡較前明顯減少,大部分痤瘡顏色變淡,逐漸消退,予以出院。出院后繼續(xù)予以口服頭孢克洛250 mg tid po,鹽酸米諾環(huán)素50 mg qd po。2022-07-20再次入院時(shí)未見(jiàn)明顯痤瘡,繼續(xù)完成西妥昔單抗+化療。

2 討論

植入式靜脈輸液港是一種可植入皮下長(zhǎng)期留置在體內(nèi)的靜脈輸液裝置,通過(guò)無(wú)損傷針穿刺注射實(shí)現(xiàn)各種藥物的輸注、補(bǔ)充液體、營(yíng)養(yǎng)支持治療、輸血和血標(biāo)本采集等,尤其適用于需要長(zhǎng)期、反復(fù)靜脈輸液治療的惡性腫瘤化療病人[6]。由于其維護(hù)方便,活動(dòng)限制度低,可提升患者自我形象,近年來(lái)受到醫(yī)護(hù)人員及患者的認(rèn)可。結(jié)直腸癌病人化療周期長(zhǎng),藥物刺激性強(qiáng),用藥前需選擇中心靜脈通路,輸液港以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在臨床應(yīng)用中越來(lái)越廣。胸壁輸液港港體一般埋于胸大肌淺筋膜層,囊袋部位選擇平坦、不易受到擠壓且避免接受放療、腫瘤侵犯的皮膚區(qū)域。淺筋膜內(nèi)含淺動(dòng)脈、皮下靜脈、皮神經(jīng)、淋巴管及脂肪等,有些局部還可有乳腺和皮肌[7-8]。淺筋膜對(duì)位于它深部的肌血管和神經(jīng)有一定的保護(hù)作用,其中的脂肪組織有隔熱和儲(chǔ)存能量的作用。

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種受體酪氨酸蛋白激酶,廣泛分布在許多正常和惡性上皮細(xì)胞中,其過(guò)度表達(dá)和自我激活可能與許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[9]。西妥昔單抗可通過(guò)對(duì)EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用,阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,從而抑制癌細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡,減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生[10-11]。EGFR在表皮基底部表達(dá),能刺激表皮生長(zhǎng),EGFR受到抑制時(shí)會(huì)直接影響角蛋白細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移,最終導(dǎo)致炎性細(xì)胞聚集,出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢等皮膚毒性反應(yīng)[12]。痤瘡多分布于面部、軀干部、上肢等部位,可在用藥后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)[13]。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)4.0版[14]中關(guān)于皮疹的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),出現(xiàn)3級(jí)皮疹時(shí)應(yīng)予以暫停1次西妥昔單抗,根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果予以相應(yīng)抗生素口服,局部外用莫匹羅星。

此病例在置港前靜脈評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均符合置入條件。置港過(guò)程順利,導(dǎo)管前端位置為第三前肋上緣。前期治療順利,首次發(fā)現(xiàn)患者頭面、頸部、背部出現(xiàn)暗紅色痤瘡時(shí),數(shù)量較少,僅予以輸液港處換藥及莫匹羅星軟膏外用。2022-07-10患者再次入院,復(fù)查CT未見(jiàn)明顯腫瘤進(jìn)展傾向,當(dāng)前治療初步有效,但患者原區(qū)域痤瘡癥狀明顯加重,輸液港處可見(jiàn)痤瘡聚集,告知患者CT復(fù)查結(jié)果及痤瘡產(chǎn)生原因后,患者表示希望繼續(xù)原方案治療,用藥完成后2 h患者出現(xiàn)明顯的寒戰(zhàn),血化驗(yàn)指標(biāo)提示存在明顯感染跡象,抗生素靜脈滴注的同時(shí)拔除輸液港,口服米諾環(huán)素抗痤瘡治療,患者情況好轉(zhuǎn)后繼續(xù)原方案化療。

盡管輸液港的方式給腫瘤患者帶來(lái)方便,但在診療過(guò)程中未考慮到西妥昔單抗引起的痤瘡問(wèn)題導(dǎo)致患者出現(xiàn)輸液港感染,同時(shí)患者在開(kāi)始出現(xiàn)痤瘡時(shí)即存在抓撓現(xiàn)象,此種情況也可能加重輸液港的移位及感染暴露。在首次觀(guān)察到患者出現(xiàn)痤瘡時(shí)(2020-07-03),距離患者首次使用西妥昔單抗已過(guò)去1月,故未予以足夠的重視,最終導(dǎo)致患者在出院后情況加重。

綜上所述,對(duì)于輸液港方式靜脈滴注西妥昔單抗的腫瘤患者,應(yīng)考慮到痤瘡及膿皰疹可能通過(guò)表皮途徑導(dǎo)致輸液港感染,由于輸液港的重要性,對(duì)于此類(lèi)患者應(yīng)在首次使用西妥昔單抗時(shí)即予以預(yù)防性口服用藥,無(wú)論是輸液港或PICC,均存在通過(guò)痤瘡?fù)緩綄?dǎo)致細(xì)菌入血可能。同時(shí)囑患者避免抓撓,改善生活習(xí)慣,出現(xiàn)身體異樣時(shí)應(yīng)及時(shí)與醫(yī)務(wù)人員溝通。