劉 旭 陳天陽 張 萍 金源源 王浩藝 陳建杰, 成 揚(yáng),※

（1.上海浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院肝病科，上海 201299；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病研究所，上海 201203）

非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）涵蓋了從單純性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的一系列病變，可進(jìn)展至肝硬化或肝細(xì)胞癌，目前尚無治療NASH 效果確切的藥物［1，2］。上海市名中醫(yī)陳建杰教授治療NASH 有獨(dú)到之處，其臨床協(xié)定方具有較好效果［3，4］。臨床單一手段治療NASH 存在局限，如何提高效果亟待解決，采用中藥外治是近年努力方向之一［5］。本研究在既往工作基礎(chǔ)上，采用協(xié)定方聯(lián)合穴位敷貼，探討其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年12 月—2020 年12 月來自上海浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院和上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院的150 例NASH 患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者按1∶1∶1 比例分為對照組、協(xié)定方組、聯(lián)合治療組（協(xié)定方聯(lián)合穴位敷貼），每組50 例。研究結(jié)束后，對照組患者共失訪脫落7 例（因未按研究方案用藥或失訪）；協(xié)定方組失訪脫落5 例（因未按研究方案用藥或失訪）；聯(lián)合治療組失訪脫落3 例（因未按研究方案用藥或失訪）。3 組患者失訪脫落率分別為14%（7/50）、10%（5/50）和6%（3/50）。最終納入臨床評(píng)價(jià)的患者共135 例，對照組43 例，其中男27 例、女16 例；平均年齡（45.31±12.04）歲；脂肪肝輕度14 例、中度25 例、重度4 例。協(xié)定方組45 例，其中男27 例、女18 例；平均年齡（43.97±10.58）歲；脂肪肝輕度15 例、中度25例、重度5 例。聯(lián)合治療組47 例，其中男28 例、女19例；平均年齡（44.25±11.76）歲；脂肪肝輕度12 例、中度29 例、重度6 例。3 組患者性別、年齡、病情程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本課題已經(jīng)上海浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2018-1），并在中國臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行了注冊（ChiCTR1800016476）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)［6］制定：（1）無飲酒史或男性飲酒折合乙醇量＜每周140 g，女性＜每周70 g。（2）肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無其他原因可供解釋和（或）有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和（或）天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）持續(xù)增高（＞1.5×ULN）半年以上。（3）排除酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝病，并排除導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況如藥物、工業(yè)毒物、遺傳代謝性疾病等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18～65 歲，性別不限；（2）經(jīng)B超以及肝功能檢查確診為NASH；（3）試驗(yàn)前4周內(nèi)未參加過臨床試驗(yàn)；（4）簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并有心、肺、腎等嚴(yán)重原發(fā)病者或精神病者；（2）處于哺乳、妊娠期或擬妊娠的婦女；（3）肝功能數(shù)值大于檢測上限3 倍和（或）肌酐大于檢測上限者；（4）正在使用其他藥物或正在參加其他臨床試驗(yàn)者；（5）過敏體質(zhì)及對試驗(yàn)方、藥成分過敏者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)和脫落標(biāo)準(zhǔn)剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組篩選病例失誤者；（2）試驗(yàn)過程中合并服用了本研究外其他中、西藥物，導(dǎo)致無法正確判斷療效和安全性。脫落標(biāo)準(zhǔn)：沒有完成本研究規(guī)定的療程及觀察周期者。

1.6 治療方法飲食和運(yùn)動(dòng)調(diào)整方案：指導(dǎo)所有患者通過健康飲食和加強(qiáng)鍛煉的生活方式糾正不良行為，控制每日膳食熱量攝入；避免久坐少動(dòng)，選擇能夠堅(jiān)持的體育鍛煉方式，以增加骨骼肌質(zhì)量、防治肌少癥［6］。藥物治療及療程：協(xié)定方組患者給予中藥協(xié)定方口服。該方由五味子6 g，白術(shù)10 g，荷葉10 g，決明子10 g，菊花10 g，蒼術(shù)6 g，生蒲黃6 g 組成。該方委托深圳三九藥業(yè)制備配方顆粒，每天2 次，每天1劑。聯(lián)合治療組在口服協(xié)定方基礎(chǔ)上，予以穴位敷貼治療。敷貼藥物為石菖蒲6 g，茵陳9 g，制大黃9 g（該方系浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院協(xié)定治療方）。將上3 味藥研細(xì)成粉末狀，過篩，用食醋及蒸餾水1∶1 調(diào)成糊膏狀，制為敷貼，將其敷貼于患者期門穴、日月穴和中脘穴，每次2 h，每天1 次，14 d 為1 個(gè)療程，間隔2 周再進(jìn)行下一個(gè)療程，共治療12 次。對照組予以多烯磷脂酰膽堿膠囊［賽諾菲（北京）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059010］，2 粒/次，每天3 次，口服。整個(gè)療程共24 周。

1.7 觀察指標(biāo)治療前后測量計(jì)算患者體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）和腰臀比（Waist-to-hip ratio，WHR），檢測肝功能［ALT、AST、GGT、總膽紅素（TBIL）］、血脂［三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）］和肝臟瞬時(shí)彈性硬度檢測受控衰減參數(shù)（CAP），進(jìn)行肝臟B超檢查。

療效判斷：參照文獻(xiàn)［7］制定。臨床治愈：治療后肝臟酶學(xué)ALT 恢復(fù)正常，肝臟影像學(xué)B 超檢查恢復(fù)正常；顯效：治療后肝臟酶學(xué)ALT 下降≥75%，肝臟影像學(xué)B超檢查分級(jí)下降2個(gè)等級(jí)；有效：治療后肝臟酶學(xué)ALT下降≥50%但＜75%，肝臟影像學(xué)B超檢查分級(jí)下降1個(gè)等級(jí)；無效：達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（臨床治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

安全性指標(biāo)：記錄患者治療前后的血、尿、便三大常規(guī)和心電圖結(jié)果，以及治療過程中是否出現(xiàn)了藥物及穴位敷貼的不良反應(yīng)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較選擇單因素方差分析，組間比較選擇LSD 檢驗(yàn)，同組治療前后比較選擇配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，多組率的比較選擇x2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較治療后組ALT、AST、GGT 指標(biāo)均出現(xiàn)顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。與對照組比較，協(xié)定方組和聯(lián)合治療組ALT、AST、GGT 指標(biāo)下降幅度顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）；與協(xié)定方組比較，聯(lián)合治療組ALT 和AST 指標(biāo)下降幅度顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組NASH患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01；與對照組比較，3）P＜0.05，4）P＜0.01；與協(xié)定方組比較，5）P＜0.05。

TBIL/（μmol/L）27.3±3.9 26.2±4.1 28.6±4.2 26.7±3.4 28.3±4.5 25.4±3.7組別對照組例數(shù)43協(xié)定方組45聯(lián)合治療組47時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后ALT/（U/L）97.8±24.2 75.3±21.91）95.2±25.5 59.4±16.82）3）98.9±22.7 47.5±14.32）4）5）AST/（U/L）87.6±23.1 68.5±22.51）92.4±27.4 63.6±13.82）3）90.6±26.7 50.2±12.92）4）5）GGT/（U/L）180.3±38.9 138.2±35.11）178.6±40.2 90.7±23.42）3）172.3±41.5 88.4±19.72）4）

2.2 3 組患者治療前后血脂指標(biāo)水平比較治療后3 組TC、TG 和LDL-C 均出現(xiàn)下降，其中協(xié)定組和聯(lián)合治療組顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。聯(lián)合治療組TG 和LDL-C 下降幅度與協(xié)定方組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3組NASH患者治療前后血脂指標(biāo)水平比較（±s，mmol/L）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01；與協(xié)定方組比較，3）P＜0.05。

HDL-C 1.7±0.4 1.8±0.3 1.6±0.2 1.8±0.3 1.5±0.5 1.9±0.7組別對照組例數(shù)43協(xié)定方組45聯(lián)合治療組47時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后TC 5.1±2.2 4.8±1.9 5.0±2.5 4.5±1.81）5.2±2.0 4.3±1.71）TG 2.6±0.7 2.5±0.5 2.7±0.4 1.9±0.71）2.8±0.6 1.8±0.42）3）LDL-C 3.4±0.9 3.1±0.6 3.6±0.8 2.7±0.41）3.5±0.5 2.4±0.32）3）

2.3 3 組患者臨床療效比較對照組臨床總有效率為53.5%（23/43），協(xié)定方組為71.1%（32/45），聯(lián)合治療組為83.0%（39/47）。3 組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且聯(lián)合治療組療效優(yōu)于協(xié)定方組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 3組NASH患者臨床療效比較

2.4 3 組患者治療前后BMI 和WHR 比較治療后3 組BMI和WHR指標(biāo)都出現(xiàn)下降，但對照組下降幅度與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），協(xié)定方組和聯(lián)合治療組指標(biāo)下降幅度與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 3組NASH患者治療前后BMI和WHR比較（±s）

表4 3組NASH患者治療前后BMI和WHR比較（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05。

WHR/m 0.89±0.17 0.81±0.10 0.92±0.18 0.76±0.111）0.89±0.16 0.72±0.121）組別對照組例數(shù)43協(xié)定方組45聯(lián)合治療組47時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后BMI/（kg/m2）26.5±1.8 25.3±1.9 26.7±2.2 24.4±1.81）26.1±2.4 23.5±1.51）

2.5 3 組患者治療前后CAP 比較治療后3 組CAP 顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。協(xié)定方組和聯(lián)合治療組CAP 下降幅度與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合治療組下降幅度大于協(xié)定方組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3組NASH患者治療前后CAP比較（±s，dB/m）

表5 3組NASH患者治療前后CAP比較（±s，dB/m）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

組別對照組協(xié)定方組聯(lián)合治療組治療后275.51±30.651）251.72±25.491）2）239.03±21.331）2）例數(shù)43 45 47治療前297.88±41.62 289.23±39.18 291.32±38.51

2.6 3組患者不良反應(yīng)比較 研究期間對照組和協(xié)定方組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。聯(lián)合治療組1 例患者穴位敷貼處的皮膚微紅，但無肌膚灼痛、瘙癢和皮膚起泡現(xiàn)象；2 例患者于開始敷貼治療1～2 d 后出現(xiàn)大便溏薄，經(jīng)評(píng)估后予以密切觀察，未予特殊處理，隨后癥狀緩解。

3 討論

由于NASH 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜以及缺乏公認(rèn)的有效治療方法，已成為臨床面臨的重大挑戰(zhàn)［3，7］。上海市名中醫(yī)陳建杰教授基于中醫(yī)理論和長期臨床實(shí)踐，擬定的協(xié)定方具有健脾化痰、升清降濁和活血消積之功［4，5］，本次研究結(jié)果證實(shí)了該方良好的效果，且聯(lián)合穴位敷貼的療效優(yōu)于單用協(xié)定方組。中藥敷貼可以通過腧穴對藥物的吸收，使藥物直接作用于經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)，達(dá)到內(nèi)病外治的目的［5，8］。穴位敷貼劑石菖蒲開竅寧神、化濕和胃；茵陳清利濕熱、退黃疸；大黃瀉下攻積、清熱瀉火、解毒、活血祛瘀。期門穴有治療胸脅滿痛、脅下積聚的作用，日月穴有緩解脹滿、脅肋疼痛的作用，中脘穴有疏肝健脾、消積導(dǎo)滯的作用。藥物與諸穴合用具有扶正祛邪、疏通經(jīng)絡(luò)氣血、調(diào)整臟腑功能的功效。

臨床常規(guī)檢查無法準(zhǔn)確確定肝臟脂肪變性的程度，需肝穿刺結(jié)合病理檢查才能判斷病情。由于肝活檢存在創(chuàng)傷性，不易被患者接受，而肝纖維化脂肪肝一體化診斷檢查儀（FibroScan CAP）在量化患者的肝臟脂肪變性和纖維化水平方面具有良好的準(zhǔn)確性［9］。本次研究結(jié)果顯示，CAP 應(yīng)用于中醫(yī)藥治療NASH 的臨床試驗(yàn)，具有容易被患者接受、能夠多次檢測等優(yōu)點(diǎn)。本次研究結(jié)果也顯示協(xié)定方治療和協(xié)定方聯(lián)合穴位敷貼治療能夠較好地緩解患者癥狀，進(jìn)一步驗(yàn)證了該方的臨床作用。

綜上所述，在協(xié)定方口服基礎(chǔ)上聯(lián)合協(xié)定制劑穴位敷貼，能夠提高臨床療效。穴位敷貼療法既可以發(fā)揮穴位刺激作用，又可以經(jīng)過皮膚組織吸收藥物有效成分，具有效果明確、操作簡便的優(yōu)勢，能夠發(fā)揮中醫(yī)學(xué)“內(nèi)病外治”的理論特色，適合在基層臨床推廣應(yīng)用。