謝曉菲，王高玉，黃 藝，唐川寧，彭箬巖，胡小媛，杜 江，秦愛平，尹飛飛，3

（1.海南醫(yī)學(xué)院熱帶病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 海口 571199；2.海南醫(yī)學(xué)院-香港大學(xué)熱帶傳染病聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，海南?？?571199；3.海南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院與全健康國(guó)際學(xué)院，海南 ?？?571199；4.中國(guó)疾病預(yù)防與控制中心傳染病預(yù)防控制所，北京 102206）

恙蟲病又名叢林斑疹傷寒（Scrub typhus），其病原體為恙蟲病東方體（Orientia tsutsugamushi，Ot），是主要通過恙螨幼蟲叮咬感染而引起的一種急熱性傳染病。恙蟲病東方體起初歸屬于立克次體科立克次體屬，后因該病原體與其他立克次體的生物學(xué)特性有較大不同，故單獨(dú)為東方體屬（Orientia）［1］。恙蟲病早期無(wú)臨床特異性表現(xiàn)，多為發(fā)熱、皮疹、潰瘍等，部分患者伴有焦痂，與其他疾病區(qū)分困難，因而誤診率、漏診率高。治療不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致患者病情加重，出現(xiàn)肝臟、腎臟等多器官受累，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡［2］。恙蟲病患者死亡率隨年齡增加而上升，未經(jīng)診斷的患者死亡率可達(dá)14.3%～70%［3］。本病的治愈率與病程緊密相關(guān)，研究顯示病程在一周內(nèi)、兩周內(nèi)和兩周以上的患者治愈率分別為100%、88%和71%［4］。

傳統(tǒng)的恙蟲病流行區(qū)主要位于“恙蟲病三角區(qū)”，其范圍從俄羅斯遠(yuǎn)東地區(qū)到巴基斯坦、阿富汗、澳大利亞，還包括了西南太平洋和印度洋島嶼國(guó)家。近年來(lái)在“恙蟲病三角區(qū)”外的范圍發(fā)現(xiàn)其感染廣泛存在，例如阿拉伯聯(lián)合酋長(zhǎng)國(guó)分離出了O.chuto 株，智利出現(xiàn)血清檢測(cè)陽(yáng)性患者，非洲一些國(guó)家也陸續(xù)出現(xiàn)恙蟲病的報(bào)道［5］（圖1）。恙蟲病在我國(guó)主要流行于熱帶、亞熱帶地區(qū)，云南、福建、廣東等省市是我國(guó)恙蟲病的高發(fā)區(qū)，但近年來(lái)我國(guó)恙蟲病的流行區(qū)域不斷由南向北擴(kuò)展并且南北兩地季節(jié)性差異明顯［6］。

為進(jìn)一步探究恙蟲病的發(fā)病趨勢(shì)、流行狀況、臨床表現(xiàn)、治療方法及基因型進(jìn)化等問題，作者根據(jù)2010～2020 年間中國(guó)各地區(qū)恙蟲病研究相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)分析了恙蟲病的時(shí)空分布、人群特征及臨床現(xiàn)狀。

1 恙蟲病東方體的研究歷史

許多國(guó)家都對(duì)恙蟲病的流行情況有過報(bào)道，1951 年朝鮮戰(zhàn)爭(zhēng)期間相關(guān)病例的出現(xiàn)使人們認(rèn)識(shí)到這種疾病；在二十世紀(jì)六十年代的越南戰(zhàn)爭(zhēng)期間，通過對(duì)美國(guó)士兵和后勤人員中發(fā)熱患者進(jìn)行免疫熒光法篩查發(fā)現(xiàn)了恙蟲?。?］。日本也曾于1976～1984 年爆發(fā)過此種疾病，那時(shí)也將其稱為日本江河熱［9］。二十世紀(jì)八十年代開始， 恙蟲病的發(fā)病范圍逐漸擴(kuò)大、發(fā)病率上升，其流行區(qū)域從最開始的傳統(tǒng)地區(qū)逐漸擴(kuò)展到中東、非洲、南美洲等非傳染病流行地區(qū)［8］。從全球范圍來(lái)看，約有10 億人位于該“恙蟲病三角區(qū)”正面臨著恙蟲病的威脅［10］。

我國(guó)是世界上最早記錄恙蟲病的國(guó)家，早在公元313 年，晉代葛洪所著的《肘后備急方》中將其稱為“沙 虱 毒”［8］；1943 年 魏 曦 等 證 實(shí) 恙 蟲 病 的 存 在；1948 年彭淑景等在血液中首次分離到了恙蟲病東方體［11］。1986 年以前，恙蟲病多流行于我國(guó)南方省份，比如海南、廣州、臺(tái)灣、浙江、湖北等，而自90 年代以來(lái)本病在北方省份也常有流行，例如江蘇、河南、天津等地區(qū)［12］。我國(guó)曾于1990 年起停止了對(duì)恙蟲病的法定檢測(cè)，但由于該疾病的傳播范圍日益擴(kuò)大，感染人數(shù)不斷增多，我國(guó)于2006 年再次將其納入了國(guó)家法定疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中。近年隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、氣候的變化及人口的流動(dòng)等一系列因素影響，各省份都相繼出現(xiàn)了恙蟲病的流行。

2 2010～2020 年恙蟲病全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查研究進(jìn)展

2.1 時(shí)間分布特征

中國(guó)疾病預(yù)防控制中心統(tǒng)計(jì)了2006～2018 年我國(guó)12 個(gè)省份不同月份恙蟲病病例分布情況，總結(jié)得出恙蟲病傳播過程具有明顯的季節(jié)性，自5 月開始迅速增加，6～8 月達(dá)到峰值，9～12 月下降。季節(jié)分布類型以北緯31°為分界線，界線以南主要是夏季型，發(fā)病高峰在5～11 月，與媒介恙螨的活躍時(shí)期相符。界線以北主要為秋冬型，發(fā)病高峰在10～11月［5］，流行時(shí)間與秋收相吻合。最新研究發(fā)現(xiàn)夏季型和秋冬型疫區(qū)可能在同一省份或同一地區(qū)中交錯(cuò)出現(xiàn)［13］。

2.2 空間分布特征

除青海以外，中國(guó)大陸各省均有恙蟲病報(bào)道。目前這種疾病已從中國(guó)南部，西南，東南和東部海岸擴(kuò)散到中國(guó)大陸的中部，北部，東北和西北部［14］。我國(guó)代表性地區(qū)的恙蟲病發(fā)病情況如下，秋冬型疫區(qū)有山東、江蘇、安徽、北京及天津交界區(qū)等；夏季型疫區(qū)有浙江、福建、江西、廣西、云南、四川等。其中安徽省南部、江西省中部等有部分地區(qū)屬于過渡地帶［15］。

我國(guó)多地區(qū)出現(xiàn)過恙蟲病的小規(guī)模爆發(fā)流行，比如華東地區(qū)的江蘇南京市、安徽阜陽(yáng)市，山東蒙陰，天津?qū)氎娴?；華北地區(qū)山西侯馬、翼城，天津、北京平谷等；東北地區(qū)的黑龍江、吉林、遼寧省以及華中地區(qū)的河南淮濱縣等地區(qū)［16］。恙蟲病的高發(fā)區(qū)域可劃分為3 個(gè)子區(qū)域：北部地區(qū)為山東，安徽和江蘇。西南地區(qū)為云南和四川。南部地區(qū)為海南，廣西，廣東，福建，湖南，江西和浙江［17］。

2.3 宿主及媒介

恙蟲病的傳播需要依賴媒介生物和自然宿主，它的流行趨勢(shì)與宿主分布、季節(jié)更替密切相關(guān)。恙螨是恙蟲病東方體感染人類的唯一媒介，嚙齒類動(dòng)物是最重要的中間宿主。

目前，我國(guó)已經(jīng)證實(shí)的媒介恙螨有地里纖恙螨（Leptotrombidium deliense）、小板纖恙螨（L.scutellare）、微紅纖恙螨（L.rubellum）、高湖纖恙螨（L.kaohuense）、海島纖恙螨（L.insulare）和吉首纖恙螨（L.jishoum）等。恙螨主要滋生在江河沿岸、山谷森林、荒廢農(nóng)田等植被茂盛的地方，且各個(gè)地區(qū)種類分布不同，如地里纖恙螨主要分布在長(zhǎng)江以南，是夏季型疫區(qū)的主要媒介螨種；小板纖恙螨在我國(guó)分布廣泛，是長(zhǎng)江以北的大部分秋冬型疫區(qū)的主要媒介螨種［13］。

鼠類中黃毛鼠（Rattus losea）、黑線姬鼠（Apodemus agrarius）和大倉(cāng)鼠（Tscherskia triton）等是其宿主，其次是食蟲類動(dòng)物，如鼩形目等；某些禽類、貓、兔等也可感染［9］。

宿主媒介會(huì)被新出現(xiàn)的自然和社會(huì)因素所影響，譬如近幾年工業(yè)用地減少、植被恢復(fù)、禁止焚燒秸稈等措施為嚙齒動(dòng)物和螨類繁衍提供了有利環(huán)境，導(dǎo)致新自然疫源地的形成［17］。

2.4 易感人群

各地區(qū)發(fā)病年齡以41～70 歲人群為主，其中老年人更易感。各職業(yè)中農(nóng)民發(fā)病數(shù)較多。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示長(zhǎng)時(shí)間野外作業(yè)且沒有防護(hù)措施，衣物未定期清潔等是恙蟲病發(fā)病的危險(xiǎn)因素［18］。此外社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素已被定為恙蟲病的危險(xiǎn)因素之一，如職業(yè)因素、受教育程度等［19］。近年來(lái)10 歲以下的兒童患病的風(fēng)險(xiǎn)升高，尤其在南部省份，但兒童又往往是易感人群中易被忽視的一部分［20］，故應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)農(nóng)民的健康知識(shí)教育和對(duì)兒童預(yù)防教育以及制定對(duì)應(yīng)措施。

3 恙蟲病東方體的基因型及致病機(jī)理

56 kDa 特異性蛋白是恙蟲病東方體的主要外膜蛋白，此蛋白的特異性抗原決定簇是恙蟲病東方體的菌株分型基礎(chǔ)，并決定了恙蟲病東方體的免疫學(xué)特性基礎(chǔ)。目前在全球范圍內(nèi)已確定的40 多種恙蟲病東方體中最常見的基因型是Karp，其次是Gilliam，還有其它類型如：Kato、Kawasaki、Kuroki、Shimokoshi 等［21］。

我國(guó)主要流行Karp、Kato、Gilliam 等基因型，這些基因型在我國(guó)各個(gè)地區(qū)流行存在一定差異。長(zhǎng)江以南流行Gilliam、Karp 和Kawasaki 等型，例如云南省多為Karp、Gilliam 型。Kawasaki 是長(zhǎng)江以北地區(qū)主要報(bào)道的基因型，Karp 和Gilliam 等也曾出現(xiàn)，例如新疆維吾爾族自治區(qū)的部分地域［22］。

恙蟲病東方體通過恙螨叮咬感染人，不同基因型恙蟲病東方體交叉免疫反應(yīng)較弱，所以患者往往會(huì)因?yàn)楦腥静煌逍晚οx病東方體而再次發(fā)病。恙蟲病東方體感染的潛伏期為5 d～2 周，它能夠感染多種類型的細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞等。樹突狀細(xì)胞和真皮層的巨噬細(xì)胞是原發(fā)感染過程中的靶細(xì)胞，它們會(huì)將病原體傳播到淋巴結(jié)導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞攻擊受感染的宿主細(xì)胞從而引起發(fā)?。?3］。

4 恙蟲病東方體的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法

恙蟲病東方體為專性胞內(nèi)寄生菌，病原分離培養(yǎng)比較困難，血清學(xué)檢測(cè)是診斷恙蟲病的主要方法。感染恙蟲病東方體后產(chǎn)生的IgM 抗體在第一周內(nèi)達(dá)到可檢測(cè)水平，IgG 抗體在首次感染的兩周后和再次感染的一周內(nèi)出現(xiàn)；酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）操作簡(jiǎn)單、敏感性高、特異性強(qiáng)但成本較高且易受溫度和時(shí)間影響；外斐試驗(yàn)是一種較早且耗資較小的輔助診斷試驗(yàn)，但其敏感性和特異性較差。其他用于恙蟲病的檢測(cè)方法還有免疫酶染色法、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)等［24］。

近年來(lái)，分子生物學(xué)技術(shù)在該病診斷中的廣泛應(yīng)用有效的提高了檢測(cè)敏感度和特異度。在患者發(fā)熱的最初幾天中血清學(xué)檢測(cè)可能會(huì)呈陰性，僅用此方法進(jìn)行診斷有可能漏診，此時(shí)可應(yīng)用巢式聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（nested polymerase chain reaction， Nested PCR）方法。此方法通過設(shè)計(jì)特異性PCR 引物，從而對(duì)目的片段進(jìn)行擴(kuò)增，但若患者使用了適當(dāng)?shù)目股?，PCR 常常出現(xiàn)假陰性結(jié)果，此時(shí)可將焦痂組織樣本作為PCR 的模板進(jìn)行檢測(cè)［25］。重組酶聚合酶擴(kuò)增方法（recombinant polymerase amplification，RPA）在37 ℃條件下20 min 完成DNA 擴(kuò)增，然后通過免疫層析條觀察結(jié)果，對(duì)儀器設(shè)施要求低且靈敏性特異性高［26］；環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)（loop-mediated isothermal amplification，LAMP）可用于恙蟲病急性期的檢測(cè)，擴(kuò)增效率高且檢測(cè)成本低［27］；宏基因組學(xué)二代測(cè)序技術(shù)（metagenomics next generation sequencing， mNGS）識(shí)別本病快速準(zhǔn)確，可在患者缺乏特異性臨床表現(xiàn)時(shí)應(yīng)用［28］。分子技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用提高了診斷率，因此近年來(lái)恙蟲病患者增加的部分原因是由于使用了更靈敏可靠的檢測(cè)方法［29］，可見分子生物學(xué)方法將是未來(lái)恙蟲病病原體檢測(cè)的重要研究方向。

5 恙蟲病患者臨床表現(xiàn)

恙蟲病東方體所釋放的毒素可使多器官受累，例如皮膚、肺、心、肝、腎、血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等［30］。所以恙蟲病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，做出正確判斷需要結(jié)合臨床特征與檢驗(yàn)結(jié)果。一些特殊皮損（焦痂以及潰瘍）常見于會(huì)陰、腹股溝等部位，可以作為臨床診療的依據(jù)。但發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等特征與許多疾病的臨床表現(xiàn)相似，例如流行性感冒、瘧疾、登革熱等，而且經(jīng)常出現(xiàn)這些疾病與恙蟲病共同感染的情況［31］。

恙蟲病患者的最佳就診時(shí)間在發(fā)病2 周內(nèi)，需要患者多休息飲水，維持機(jī)體水電解質(zhì)平衡。高熱患者可以使用解熱鎮(zhèn)痛藥；皮膚出現(xiàn)特異性皮損的患者可以外用氯霉素、紅霉素等。因恙蟲病東方體是胞內(nèi)寄生的微生物，所以抗感染治療應(yīng)使用能通過宿主細(xì)胞膜的脂溶性抗生素，如四環(huán)素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等。一些難以通過細(xì)胞膜的抗生素如氨基糖苷類、頭孢菌素類、青霉素類等治療效果不佳［32］。

6 恙蟲病問題的總結(jié)與展望

恙蟲病是一種在世界范圍內(nèi)流行且范圍不斷擴(kuò)大的自然疫源性疾病。盡管此種疾病死亡率相對(duì)較低，但它給社會(huì)公共衛(wèi)生帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

研究顯示自然環(huán)境因素例如降雨量、氣候、植被覆蓋度等因影響宿主和媒介生物的活動(dòng)繼而影響恙蟲病的流行趨勢(shì)和范圍［9］。與登革熱、腎綜合征出血熱等這一類重要蟲媒傳染病相比較，恙蟲病影響因素研究大多停留在環(huán)境方面，而關(guān)于恙蟲病未來(lái)流行趨勢(shì)預(yù)測(cè)以及其與社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展間的聯(lián)系研究還存在欠缺。近年來(lái)我國(guó)恙蟲病發(fā)病病例數(shù)與范圍都有所增加但原因還未闡明。因此結(jié)合空間統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和地理信息技術(shù)，對(duì)恙蟲病流行、影響因素、地域分布等進(jìn)行研究十分必要，可為我國(guó)恙蟲病的預(yù)防控制提供科學(xué)的依據(jù)和指導(dǎo)。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。