袁 彬,張 晶,何勝虎,邱煒煒,黃 輝,馮 凱

(1.江陰市中醫(yī)院心內(nèi)科,江蘇無錫 214400;2.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科,江蘇揚(yáng)州 225001)

高血壓是臨床上常見的心血管疾病,有研究統(tǒng)計(jì)顯示,我國成人高血壓的患病率為27.9%,老年高血壓患者占比高達(dá)49.0%[1]。臨床往往比較注重控制白天血壓,而夜間高血壓也是常見的高血壓表現(xiàn),比較隱匿,容易被忽視,且夜間高血壓與心血管事件的相關(guān)性較高[2]。糖尿病患者由于自主神經(jīng)功能紊亂,夜間高血壓發(fā)生率較高。老年患者患高血壓合并糖尿病等多種慢性疾病者比例較高,需要聯(lián)合多種藥物治療。內(nèi)皮微粒(endothelial microparticles,EMPs)是內(nèi)皮功能障礙的生物學(xué)標(biāo)志,與高血壓的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[3]。度拉糖肽是一種新型的降糖藥物,為長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑,有研究發(fā)現(xiàn)其在降血糖的同時(shí)有輕度降壓及降脂作用。本研究納入糖尿病合并夜間高血壓人群,研究度拉糖肽對(duì)夜間高血壓的影響,為臨床治療糖尿病合并夜間高血壓提供依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1-12月在江陰市中醫(yī)院、江蘇省蘇北人民醫(yī)院門診治療的80例2型糖尿病合并輕度單純夜間高血壓的患者作為研究對(duì)象,高血壓分級(jí)均為1級(jí)。高血壓診斷符合《中國高血壓防治指南》(2018年修訂版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],2型糖尿病診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),排除繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重心肝腎功能損傷。動(dòng)態(tài)血壓明確有夜間高血壓,夜間(22:00至次日6:00)平均收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥120 mmHg、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),白天(6:00至22:00),平均SBP<135 mmHg、平均DBP<85 mmHg,診室血壓<160/100 mmHg。根據(jù)動(dòng)態(tài)血壓結(jié)果中夜間血壓下降幅度,定義患者血壓類型。(1)勺型:夜間血壓下降10%～20%;(2)非勺型:夜間血壓下降<10%;(3)超勺型,夜間血壓下降>20%;(4)反勺型:夜間血壓超過白天血壓。將患者分為奧美沙坦組、度拉糖肽組,每組各40例。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào)LL2018017),所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1治療方法

奧美沙坦組給予晨起口服奧美沙坦(第一三共制藥有限公司,20 mg/7片,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20060371)20 mg/次,1次/d。度拉糖肽組給予晨起腹部皮下注射度拉糖肽(德國Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG公司,0.75 mg/0.5 mL,批準(zhǔn)文號(hào):注冊(cè)證號(hào)S20190022)0.75 mg/次,1次/周,療程共8周。

1.2.2觀察指標(biāo)

(1)檢測(cè)治療前后CD34+/CD42-EMPs水平:取靜脈血5 mL,離心后取去血小板血漿50 μL,加入特異性抗體CD42、CD31,采用流式細(xì)胞儀(美國BD公司)檢測(cè)EMPs。(2)監(jiān)測(cè)治療前后血壓水平:隨訪治療前后24 h動(dòng)態(tài)血壓水平,包括白天和夜間平均SBP和DBP,比較兩組患者夜間血壓達(dá)標(biāo)比例(夜間血壓<120/70 mmHg)及兩組患者治療前后血壓類型變化。(3)監(jiān)測(cè)治療前后血糖、糖化血紅蛋白及血清肌酐水平。(4)不良反應(yīng):記錄治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括頭暈、惡心及腎功能情況等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者一般資料、EMPs水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后血壓比較

兩組治療后夜間平均SBP、DBP均明顯下降(P<0.05);度拉糖肽組夜間血壓達(dá)標(biāo)率82.5%,略低于奧美沙坦組(90.0%),但兩組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前兩組患者中血壓類型均以非勺型高血壓為主,治療后勺型高血壓比例較治療前明顯升高,非勺型高血壓比例明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2～4。

表2 兩組患者治療前后白天血壓比較

表3 兩組患者治療前后夜間血壓比較

表4 兩組患者治療前后高血壓類型比較[n(%)]

2.3 兩組患者治療前后血漿EMPs水平比較

兩組患者治療后EMPs水平較治療前均明顯下降(P<0.05)。度拉糖肽組治療后EMPs水平下降較奧美沙坦組更明顯(P<0.01),見表5。

表5 兩組患者治療前后血漿EMPs水平比較個(gè)/μL)

2.4 兩組患者治療前后血糖、肌酐和BMI水平比較

度拉糖肽組患者治療前較治療后空腹、餐后血糖及糖化血紅蛋白均明顯下降(P<0.05);兩組治療前后血清肌酐水平、BMI無明顯變化(P>0.05),見表6。

表6 兩組患者治療前后血糖、肌酐和BMI水平比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

隨訪8周,兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),度拉糖肽組及奧美沙坦組各出現(xiàn)1例輕微頭暈不適,觀察后均自行緩解;奧美沙坦組出現(xiàn)3例輕度消化道反應(yīng),經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)。

3 討 論

白天和夜間的血壓變化受到機(jī)體晝夜節(jié)律影響,因此白天和夜間的血壓往往存在差異。夜間高血壓指夜間平均血壓≥120/70 mmHg,其診斷往往需要24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè),臨床上主要通過服用半衰期較長(zhǎng)的藥物或調(diào)整服藥時(shí)間來控制夜間高血壓。夜間高血壓與心腦血管疾病發(fā)生相關(guān),研究發(fā)現(xiàn)夜間高血壓可導(dǎo)致腎動(dòng)脈透明變性[4]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),夜間高血壓可導(dǎo)致ICU患者致死率升高[5]。單中心研究發(fā)現(xiàn),夜間高血壓是高齡糖尿病患者發(fā)生主要心血管不良事件的主要參數(shù)[6]。

EMPs主要由內(nèi)皮細(xì)胞脫落產(chǎn)生,反映血管內(nèi)皮的損傷情況。其與血管的動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)、血栓形成等相關(guān)[7-8]。EMPs不能清除則會(huì)出現(xiàn)內(nèi)皮損傷進(jìn)一步加重,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的加重及進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn),急性心肌梗死患者循環(huán)EMPs水平升高,其升高程度與冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)[9]。高血壓疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中往往存在內(nèi)皮損傷,高血壓與內(nèi)皮功能受損相關(guān)[10]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),EMPs與高血壓患者血壓變異相關(guān)[11]。高血壓患者EMPs水平明顯高于非高血壓患者,與高血壓相關(guān)的內(nèi)皮損傷有關(guān)[12],糖尿病也常常伴隨嚴(yán)重內(nèi)皮功能的損傷,研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并動(dòng)脈硬化患者的EMP水平明顯升高[13]。

胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌,發(fā)揮降糖作用,并可抑制胃排空,抑制食欲,可有效降低血糖,并能部分恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能。研究發(fā)現(xiàn),度拉糖肽能減少糖尿病患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[14]。2型糖尿病患者長(zhǎng)期使用度拉糖肽能延緩腎功能進(jìn)展,起到保護(hù)腎功能作用。對(duì)于糖尿病合并脂肪肝的患者,度拉糖肽能減少肝臟脂肪的分布并降低肝酶[15]。研究也發(fā)現(xiàn),度拉糖肽等減少糖尿病患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn),但和癥狀的嚴(yán)重程度不相關(guān)[16]。國內(nèi)外指南均明確指出胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑在良好控制血糖的同時(shí)還能改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

常規(guī)口服降壓藥物有時(shí)并沒有考慮血壓的晝夜節(jié)律變化,而且某些藥物作用時(shí)間不能維持24 h,因此夜間血壓往往控制不佳,長(zhǎng)期可導(dǎo)致心腦血管并發(fā)癥,夜間高血壓也是臨床血壓控制的難題。睡眠狀態(tài)下機(jī)體血壓失調(diào)是夜間高血壓的主要發(fā)病機(jī)制,與神經(jīng)內(nèi)分泌、情緒、不良生活習(xí)慣、肥胖等因素有關(guān),特別是神經(jīng)內(nèi)分泌因素包括腎素、血管緊張素、醛固酮系統(tǒng)地過度激活、水鈉平衡失調(diào)等[17]。臨床指南均指出,度拉糖肽等可改善心血管事件的預(yù)后[18],其可能的作用機(jī)制包括:降低體重、改善胰島素抵抗、減少肥胖和高血糖產(chǎn)生的氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能等,而這些作用機(jī)制對(duì)高血壓的控制也有明顯益處。

本研究納入糖尿病合并單純夜間高血壓(主要為血壓輕度升高)患者,對(duì)比常規(guī)口服降壓藥物和每周皮下注射度拉糖肽對(duì)夜間血壓的控制效果,發(fā)現(xiàn)兩種方式均能減低白天和夜間血壓,雖然度拉糖肽降壓幅度要低于奧美沙坦,但兩組患者夜間高血壓患者達(dá)標(biāo)率沒有明顯差異。高血壓、糖尿病等慢性疾病患者常常需聯(lián)合使用多種藥物,臨床經(jīng)常存在漏服或服藥依從性差的現(xiàn)象,本研究結(jié)果顯示,臨床上一方面可以減少患者因不同時(shí)間服用藥物帶來的不便和漏服風(fēng)險(xiǎn),另一方面對(duì)于高血壓合并糖尿病的患者,特別是合并輕度夜間高血壓的患者,每周1次使用度拉糖肽可在控制血糖的同時(shí)進(jìn)一步控制夜間血壓,從而減少患者使用藥物的種類和數(shù)量。同時(shí),兩組患者夜間血壓達(dá)標(biāo)后循環(huán)EMPs水平亦明顯下降,度拉糖肽治療后血漿EMPs下降更加明顯,提示度拉糖肽在良好控制夜間血壓的同時(shí)能有更好地保護(hù)血管內(nèi)皮功能,進(jìn)而降低心腦血管不良事件的發(fā)生率。