劉軒澤, 賈 秀, 曲小雨, 李美岑, 王效增

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科,遼寧 沈陽 110016

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiac vascular disease, ASCVD)是一種以脂質(zhì)和纖維成分在中、大動脈中積聚為特征的進行性疾病[1]。隨著人口老齡化,ASCVD患者數(shù)量逐年增多[2-3]。ASCVD的治療手段包括血運重建與藥物治療。血運重建主要包括冠狀動脈旁路移植術和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI),由于器械接觸導致已經(jīng)受損的血管內(nèi)皮進一步被破壞,誘導支架內(nèi)血栓形成和新發(fā)動脈粥樣硬化,因此,ASCVD患者PCI術后需終生應用抗栓藥物以降低缺血事件的發(fā)生風險[4]。目前,PCI術后抗栓策略主要有雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)、抗血小板單藥治療(single antiplatelet therapy,SAPT)、雙通道抑制(dual-pathway inhibition,DPI)等。多項臨床研究和指南均推薦冠心病患者接受血運重建治療后應用DAPT改善不良預后[5-9]。然而,DAPT在抗缺血治療的同時增加了出血風險,其中,最常見的為上消化道出血[10-11]。DPI抗栓治療方案為抗血小板藥物與抗凝劑聯(lián)合應用,同時阻斷兩條血栓形成的途徑,以獲得協(xié)同效益[12]。本研究檢索大量國內(nèi)外相關文獻,通過Meta分析評估DAPT與DPI抗栓方案在治療ASCVD患者中的有效性與安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、web of science、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫,檢索時間為建庫至2022年12月28日。檢索詞包括“dual antiplatelet therapy”“dual-pathway inhibition”“edoxaban”“rivaroxaban”“apixaban”“oral anticoagulation”“抗血小板”“抗凝”“心腦血管”“外周血管”等。

1.2 納入及排除標準 納入標準:研究類型為隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT)和觀察性研究;研究對象為確診ASCVD并接受血運重建治療患者;干預措施為應用口服抗凝藥(oac oral anticoagulants,OAC)聯(lián)合SAPT,即DPI抗栓方案;對照措施為應用雙聯(lián)抗血小板藥物,即DAPT抗栓方案;有效性結局指標為全因死亡、心源性死亡、心肌梗死(myocardial infarction,MI)、腦卒中。安全性結局優(yōu)先使用美國出血學術研究聯(lián)合會(bleeding academic research consortium,BARC)定義的出血事件。在BARC定義的出血事件無法獲得的情況下,使用國際血栓與止血大會(international society on thrombosis and haemostasis,ISTH)定義的出血事件或研究自定義的出血事件。排除標準:干預組包括非OAC(如低分子肝素);綜述、病例報告、Meta分析、會議摘要等;動物實驗;無法獲取全文內(nèi)容的試驗。

1.3 文獻篩選及資料提取 去除重復發(fā)表的文獻后,通過閱讀題目和摘要去除明顯無關聯(lián)和不符合標準的文獻,最后通過閱讀全文篩選符合納入標準的文獻。提取的數(shù)據(jù)包括:(1)研究類型、干預組及對照組用藥種類、用藥持續(xù)時間、隨訪時間等;(2)年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、基礎疾病;(3)全因死亡患者數(shù)、心源性死亡患者數(shù)、發(fā)生出血事件患者數(shù)、MI患者數(shù)、腦卒中患者數(shù)。本研究中研究數(shù)據(jù)的收集和分析均由3位研究員協(xié)同完成。如果出現(xiàn)分歧,可由第4位研究員協(xié)同決定。

1.4 納入研究的偏倚分析 RCT研究采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)質(zhì)量評價工具進行質(zhì)量評價,主要分為6個部分:原始研究的選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚及其他偏倚[13-15]。觀察性研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)評估納入研究的偏倚風險。NOS量表評價了選擇、可比性和結果。觀察性研究的總分為9分,分為高偏倚風險(分數(shù)≤5分)、中等偏倚風險(分數(shù)6或7分)與低偏倚風險(分數(shù)8或9分),納入中、低偏倚風險的研究。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)整理與分析,效應量為相對危險度(relative risk,RR)與95%可信區(qū)間。納入研究的異質(zhì)性通過I2統(tǒng)計進行評估。I2≤50%為低異質(zhì)性,I2>50%為中至高異質(zhì)性。固定效應模型用于解釋低異質(zhì)性研究的差異,隨機效應模型用于解釋中高異質(zhì)性研究的差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。通過依次去除每一項研究進行敏感性分析,對結果的穩(wěn)健性進行評價。因納入文獻不足10篇,本研究不進行發(fā)表偏倚檢測。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索相數(shù)據(jù)庫,共獲得5 271篇文獻,其中,PubMed 257篇、Embase 2 660篇、Cochrane Library 759篇、Web of Science 975篇、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 116篇、維普數(shù)據(jù)258篇、萬方數(shù)據(jù)246篇。去重后共4 180篇。通過閱讀標題和摘要,根據(jù)納排標準,經(jīng)逐層篩選后獲得9篇文獻, Araiza-Garaygordobil等[16]和Povsic等[17]因無法獲得研究結果而排除,王峰等[18]因無本研究關注的結局指標排除。閱讀全文后共篩選出6篇文獻。對此6篇文獻進行了質(zhì)量評價并最終納入本研究。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)質(zhì)量評價工具,4篇RCT研究質(zhì)量評價結果符合研究要求,可以進入數(shù)據(jù)分析。見圖2。根據(jù)觀察性研究質(zhì)量評價工具NOS量表,2篇觀察性研究中,均為中等偏倚風險,符合研究要求,可以進入數(shù)據(jù)分析。見表1。

表1 觀察性研究NOS量表

圖2 RCT研究質(zhì)量評價圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效性分析 共有4篇文獻報告全因死亡的結果,4篇文獻報告心源性死亡的結果,3篇文獻報告MI的結果,4篇文獻報告腦卒中的結果。DPI組與DAPT組的全因死亡(RR=1.26,95%可信區(qū)間0.76～2.09,P=0.37)、心源性死亡(RR=1.19,95%可信區(qū)間0.69～2.05,P=0.54)、MI(RR=1.23,95%可信區(qū)間0.88～1.72,P=0.22)、腦卒中(RR=0.60,95%可信區(qū)間0.33～1.07,P=0.08)發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖3～6。

圖3 納入4篇文獻的DPI組與DAPT組全因死亡結局指標森林圖

圖4 納入4篇文獻的DPI組與DAPT組心源性死亡結局指標森林圖

圖5 納入3篇文獻的DPI組與DAPT組MI結局指標森林圖

圖6 納入4篇文獻的DPI組與DAPT組腦卒中結局指標森林圖

2.3.2 安全性分析 共有5篇文獻報告全部出血事件結果,4篇文獻報告致死性出血事件結果。DPI組與DAPT組全部出血(RR=1.21,95%可信區(qū)間0.99～1.48,P=0.06)、致死性出血(RR=1.17,95%可信區(qū)間0.61～2.24,P=0.64)發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。圖7～8。

圖7 納入5篇文獻的DPI組與DAPT組全部出血結局指標森林圖

2.4 敏感性分析 通過逐一剔除法進行敏感性分析,全部出血結局指標中,與DAPT組比較,DPI組發(fā)生全部出血事件風險增加,其他指標無變化,說明具有良好的穩(wěn)健性。見表2。

表2 全部出血結局指標的敏感性分析

3 討論

ASCVD患者接受PCI治療后,由于血管內(nèi)膜損傷等原因?qū)е卵ㄐ纬?。抗凝血藥物主要是通過直接或間接抑制凝血酶的合成或降低其活性發(fā)揮作用[25]。近年來,已有文獻比較了DAPT、DPI用于血運重建后抗栓的療效與安全性[19,26]。但仍缺乏足夠證據(jù)表明OAC聯(lián)合SAPT的DPI抗栓方案在ASCVD患者中的有效性與安全性。本Meta分析綜合了相關臨床文獻,系統(tǒng)全面的評價 OAC 聯(lián)用 SAPT 的DPI與DAPT抗栓方案在ASCVD患者中的有效性與安全性。

本研究結果發(fā)現(xiàn),DPI組與DAPT組的全因死亡、心源性死亡、MI、腦卒中發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這提示,DPI抗栓方案具有較好的安全性和有效性。ASCVD患者通常合并多種疾病,病情復雜,導致腦卒中的危險因素較多,DPI組相較DAPT組有降低腦卒中發(fā)生的趨勢可能因為OAC在減少動脈粥樣硬化血栓形成的同時,減少心臟栓子的形成。本研究結果顯示,DPI組與DAPT組全部出血、致死性出血發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但DPI組出血事件發(fā)生率存在增加趨勢。主要原因是納入文獻中OAC種類不同,Monaco等[20]和Urban等[23]為華法林聯(lián)用SAPT,其他研究為艾多沙班或利伐沙班聯(lián)用SAPT,對全部出血這一結局影響較大,這兩項研究結果均表明DPI組相較DAPT組增加出血風險(P<0.05)。

綜上所述,對于接受血運重建的ASCVD患者,DAPT與DPI抗栓治療方案在預防全因死亡、心源性死亡、MI、腦卒中方面無顯著差異,且不增加出血風險。