楊東 劉瑞霞 鄔海燕 侯瑞軍 閆京京

恙蟲(chóng)病是由恙蟲(chóng)病東方體(恙蟲(chóng)病立克次體)引起的急性自然疫源性傳染病,其傳播媒介主要為恙螨[1],國(guó)內(nèi)外分布較廣,每年全球發(fā)病約100萬(wàn)例[2]。恙蟲(chóng)病臨床表現(xiàn)多樣,以焦痂或潰瘍形成、發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、肝脾大以及周圍白細(xì)胞數(shù)減少等為特征[1],且可引起多器官功能、系統(tǒng)損害,以肝功能損害為最常見(jiàn)[3-7]。本研究對(duì)恙蟲(chóng)病肝功能損害患者炎癥指標(biāo)特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

資料與方法

一、一般資料

選取2016年01月—2021年12月入住南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷醫(yī)院感染科出院診斷為恙蟲(chóng)病的143例患者作為研究對(duì)象。恙蟲(chóng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《傳染病學(xué)》第7版[1]:①發(fā)病前3周內(nèi)是否到過(guò)恙蟲(chóng)病流行區(qū),在流行季節(jié)有無(wú)戶外工作、露天野營(yíng)或在林地草叢上坐、臥等。②起病急、高熱、顏面潮紅、焦痂或潰瘍、皮疹、淺表淋巴結(jié)腫大、肝脾大。尤以發(fā)現(xiàn)焦痂或特異性潰瘍最具臨床診斷價(jià)值。對(duì)懷疑患本病的患者應(yīng)仔細(xì)尋找焦痂或潰瘍。③周圍血白細(xì)胞數(shù)多減少或正常,變形桿菌OXk凝集試驗(yàn)陽(yáng)性,效價(jià)≥1∶160,用小鼠作病原體分離檢出恙蟲(chóng)病東方體?；颊吒喂δ鼙彼岚被D(zhuǎn)移酶(ALT)升高的為觀察組,共111例,其中男性33例,女性78例;ALT正常的為對(duì)照組32例,其中男性13例,女性19例。納入的兩組患者均排除合并病毒性肝炎、其他嗜肝病毒感染、自身免疫性疾病、膽胰管疾病、肝硬化、藥物性肝炎、飲酒、腫瘤、脂肪肝、心肌炎、心功能衰竭、其他感染性疾病、妊娠、劇烈運(yùn)動(dòng)等其他影響肝功能的因素。參照《病毒性肝炎防治方案》中關(guān)于肝臟功能的診斷標(biāo)準(zhǔn),以ALT≤3倍正常上限值為輕度損害,以血清ALT 3～5倍正常上限值為中度損害,以血清ALT>5倍正常上限值為重度損害[8]。觀察組輕度肝功能損害組48 例、中重度肝功能損害組63例。

二、研究方法

收集患者的流行病學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等。流行病學(xué)資料包括患者性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、生活習(xí)慣、既往病史等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括檢測(cè)患者血常規(guī)中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)。生化指標(biāo):總膽紅素(TBil)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、β2-微球蛋白(β2-MG)、纖維蛋白原(FIB)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、腹部彩色多普勒超聲檢查等。所有患者均進(jìn)行血培養(yǎng)檢查,并統(tǒng)計(jì)患者住院時(shí)間。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、恙蟲(chóng)病患者各指標(biāo)的差異性分析

結(jié)果顯示,在恙蟲(chóng)病患者肝功能正常組、肝功能輕度損害組、肝功能中重度損害組中患者的性別、年齡及患病時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,生化指標(biāo)中的TBil水平差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝功能中重度損害組患者的住院時(shí)間、LYM、ALT、AST、GGT、ALP、β2-MG、FIB、CRP顯著高于肝功能正常組及肝功能輕度損害組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝功能中重度損害組患者的WBC、PLT顯著低于肝功能正常組及肝功能輕度損害組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 恙蟲(chóng)病患者各指標(biāo)的差異性分析

二、恙蟲(chóng)病引起肝功能中重度肝功能損害的多元logstic回歸分析

將表1中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目納入多元logistic回歸分析,結(jié)果顯示, WBC減少、LYM升高、PLT減少、FIB升高、β2-MG升高是恙蟲(chóng)病患者發(fā)生中重度肝功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 恙蟲(chóng)病引起肝功能中重度損害的多元Logstic回歸分析

三、恙蟲(chóng)病患者中重度肝功能損害相關(guān)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)價(jià)值

結(jié)果顯示,LYM的ROC曲線面積(0.678)最大,其次為FIB(0.674)、β2-MG(0.672)、WBC(0.337),PLT的ROC曲線面積最小(0.281),見(jiàn)表3。

表3 獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線面積

討 論

江蘇及其周邊地區(qū)為恙蟲(chóng)病流行區(qū),恙蟲(chóng)病發(fā)病人數(shù)有明顯上升趨勢(shì)并出現(xiàn)多次爆發(fā)流行的報(bào)道[9-10]。人被幼蟲(chóng)叮咬后病原體在局部組織繁殖,經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血循環(huán)產(chǎn)生立克次體血癥,導(dǎo)致人體高熱等中毒癥狀,病原體破壞、死亡后釋放出毒素及有害物質(zhì),造成人體多器官損害?；静∽?yōu)槿硇孕⊙苎准爸車苎?使多器官變性、壞死,導(dǎo)致恙蟲(chóng)病的臨床表現(xiàn)多樣[11]。

本研究各組的性別構(gòu)成女性比例高于男性,平均年齡均在50歲以上,原因考慮與本地區(qū)進(jìn)行田間勞動(dòng)者以中年女性為主有關(guān),和其他學(xué)者研究相似[12]。本研究中肝功能中重度損害組的患病時(shí)間長(zhǎng)于肝功能正常組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因肝功能損害程度與炎癥反應(yīng)程度有關(guān)。肝功能中重度損害組患者的住院時(shí)間明顯長(zhǎng)于肝功能正常組,與肝細(xì)胞炎癥損傷恢復(fù)時(shí)間有關(guān)。

肝功能中重度損害組患者的血常規(guī)中WBC、PLT明顯低于肝功能正常組,與恙蟲(chóng)病引起細(xì)胞免疫損傷程度有關(guān)[13];同時(shí)小血管炎及血管周圍炎引起骨髓等微循環(huán)障礙,血細(xì)胞生成受阻、破壞加速,導(dǎo)致血細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常。有學(xué)者對(duì)血常規(guī)異常的恙蟲(chóng)病患者進(jìn)行骨髓檢查發(fā)現(xiàn)骨髓象表現(xiàn)為增生性貧血、疑似再障、巨幼細(xì)胞性貧血、骨髓象提示感染、粒細(xì)胞減少、反應(yīng)性漿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞增多、大致正常[14]。本研究中恙蟲(chóng)病患者WBC減少,LYM比例升高,LYM計(jì)數(shù)升高,與以往研究結(jié)果相同[15]。另外有研究發(fā)現(xiàn),恙蟲(chóng)病東方體抗原引起Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答,CD8+T淋巴細(xì)胞比例增高顯著,導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增多[16-17]。

AST、GGT、ALP是反映肝細(xì)胞損傷程度的重要指標(biāo),肝功能輕度及中重度損害組的AST、GGT、ALP隨ALT升高均相應(yīng)升高,同組ALT/AST>1,與病毒性肝炎生化指標(biāo)相似。TBil水平反映肝細(xì)胞代謝能力,三組TBil水平無(wú)差異,患者中無(wú)超過(guò)2倍上限值升高,考慮與本地區(qū)立克次體的種屬有關(guān),恙蟲(chóng)病東方體型別眾多,在毒力、基因組、抗原性等方面具有較大差異[18-19]。恙蟲(chóng)病引起肝功能損害可能由于恙蟲(chóng)病立克次體在體內(nèi)死亡后釋放毒素導(dǎo)致肝臟血管通透性增加,造成肝細(xì)胞變性及肝小血管周圍炎癥,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞膜破壞和肝血竇微循環(huán)障礙,引起肝細(xì)胞不同程度的損傷[20]。以往研究發(fā)現(xiàn)輕度肝功能損害比例最高,其次為中度肝功能損害,重度肝功能損害比例最少[21]。本研究中肝功能損害比例以中重度肝功能損害為主,可能也與本地區(qū)立克次體的種屬引起免疫反應(yīng)損傷程度有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)肝功能損害程度加重,血清β2-MG水平也相應(yīng)升高,β2-MG僅微量存在于正常人體液中,只在細(xì)胞分化過(guò)程中或組織發(fā)生變態(tài)反應(yīng)時(shí)才明顯升高[22]。本研究觀察組血β2-MG水平較對(duì)照組明顯升高,與LYM及其他炎細(xì)胞的浸潤(rùn)致β2-MG的合成增多有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),血β2-MG水平與病情輕重呈正相關(guān),與腎臟損害程度密切相關(guān),多器官損害時(shí)存在血β2-MG下降緩慢或不下降,提示預(yù)后不良[23]。

FIB既是肝細(xì)胞合成的炎癥指標(biāo),同時(shí)也是凝血指標(biāo),本研究發(fā)現(xiàn),中重度肝功能損害患者的FIB顯著升高,FIB是肝功能中重度損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。恙蟲(chóng)病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng),FIB水平升高,如果過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng)則可以引起廣泛的微血管內(nèi)血栓形成以及毛細(xì)血管的通透性增高,進(jìn)一步導(dǎo)致高凝狀態(tài),使得纖維蛋白原水平進(jìn)一步升高[24],故FIB水平可以反映恙蟲(chóng)病炎癥反應(yīng)程度。

CRP是炎癥刺激時(shí)肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白,在細(xì)胞損傷時(shí)其濃度顯著升高,本研究發(fā)現(xiàn),三組恙蟲(chóng)病患者血CRP水平均升高,且隨著肝細(xì)胞損傷程度加重而升高。恙蟲(chóng)病感染后引起全身小血管炎癥反應(yīng),組織細(xì)胞變性壞死,炎癥因子繼而刺激肝細(xì)胞合成并產(chǎn)生CRP,導(dǎo)致血液中的CRP明顯上升。有學(xué)者認(rèn)為,AST、CRP是恙蟲(chóng)病嚴(yán)重程度評(píng)分的重要組成部分,可以預(yù)測(cè)臨床上大部分的恙蟲(chóng)病患者嚴(yán)重程度[25]。

綜上所述,WBC、LYM、PLT、FIB、β2-MG水平可以反映恙蟲(chóng)病患者的肝功能損害程度,也對(duì)病情進(jìn)展評(píng)估具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。