沈國俊 黃麗芳 何翠霞 黃潔 曾剛 黎明

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)發(fā)病率高,其肝纖維化的發(fā)生發(fā)展對疾病的預后起重要作用[1]。NAFLD往往合并血脂異常,肝內(nèi)游離膽固醇的積累與其病理機制密切相關(guān)。膽固醇吸收抑制劑——依折麥布在動物實驗中可減少肝臟脂肪變性及纖維化[2]。本研究利用肝纖維化無創(chuàng)掃描技術(shù),初步探討長期依折麥布治療對NAFLD患者肝酶、血脂指標及肝臟纖維化程度的影響。

資料與方法

一、 一般資料

選擇2020年4月至2021年10月在九江市第三人民醫(yī)院診治的NAFLD患者56例,按照就診順序隨機將患者分為試驗組和對照組。試驗組28例,其中男16例,女12例,年齡(43.2±5.8)歲;對照組28例,其中男15例,女13例,年齡(44.4±6.2)歲。

納入標準:符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》診斷標準[3],患者依從性好,能理解本研究目的并簽署知情同意書。排除標準:年齡≤18歲或≥70歲,合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、腸外營養(yǎng)及服用可導致肝臟脂肪變性藥物(丙戊酸鈉、胺碘酮、潑尼松等)、酒精引起的肝損傷。

二、治療方法

所有患者均給予控制飲食、運動指導及禁煙酒等干預措施。對照組口服多烯磷脂酰膽堿膠囊(賽諾菲制藥)456 mg/次,3次/d,連續(xù)治療48周。試驗組在對照組服藥基礎(chǔ)上增加口服依折麥布(默沙東制藥)10 mg/次,1次/d,輔助強化調(diào)脂,連續(xù)治療48周。

三、觀察指標

(一)療效判定依據(jù) 患者肝酶指標數(shù)值下降大于50%,肝臟彩超檢查提示肝臟回聲正常、脂肪肝消失,為顯效;患者肝酶指標數(shù)值下降20%～50%,肝臟彩超檢查提示脂肪肝明顯緩解,為有效;患者肝酶指標及肝臟彩超變化不明顯,未達到上述判定標準,為無效[4]。臨床總有效率=(顯效患者例數(shù)+有效患者例數(shù))/總例數(shù)×100%。

(二)生化指標 每12周抽取兩組患者清晨空腹靜脈血,采用全自動生化分析儀檢測天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)及血脂指標總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油 (TG)。

(三)肝臟硬度值檢測 治療前及治療結(jié)束時行肝臟硬度檢測,選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間,連續(xù)檢測10次,取中位數(shù)為最終結(jié)果。結(jié)果以肝硬度值(LSM)表示。儀器為法國ECHOSENS公司產(chǎn)品Fibroscan 502。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,比較采用t檢驗,計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、兩組患者臨床療效比較

治療結(jié)束時試驗組顯效14例,有效12例,無效2例,總有效率為92.85%。對照組顯效8例,有效11例,無效9例,總有效率為67.85%。試驗組臨床療效整體優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.543,P=0.019)。

二、兩組患者血清生化指標比較

治療前兩組患者ALT、AST、γ-GT、TC、TG、LDL-C組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療結(jié)束時試驗組肝酶及血脂指標均低于對照組,組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清生化指標比較(±s)

三、兩組患者肝臟硬度值比較

治療前,試驗組肝臟硬度值為(7.86±2.01)kPa,對照組為(7.61±1.77)kPa,差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.486,P=0.625)。治療結(jié)束時試驗組肝臟硬度值(6.21±0.99)kPa,與治療前比較,差異有統(tǒng)計學意義(t=3.876,P<0.01);對照組治療結(jié)束時肝臟硬度值(6.79±1.05kPa)與治療前比較,差異有統(tǒng)計學意義(t=2.121,P=0.039)。治療結(jié)束時試驗組肝臟硬度值低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.109,P=0.040)。

討 論

流行病學調(diào)查顯示,飲食中高膽固醇攝入是肝硬化發(fā)生的獨立危險因素,將增加NAFLD的風險及嚴重程度。NAFLD患者中,肝臟游離膽固醇的累積與纖維化的發(fā)展呈平行關(guān)系[5]。實驗性誘導增加肝臟游離膽固醇可促進脂肪性肝炎、肝纖維化的發(fā)生,降低肝臟游離膽固醇及改善NASH的進程[6]。

依折麥布作為膽固醇吸收抑制劑,可選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白,能有效減少膽固醇在腸道內(nèi)的吸收,降低血漿膽固醇水平和肝臟膽固醇儲存量。Niemann-Pick C1 Like1(NPC1L1)蛋白是腸道吸收膽固醇的關(guān)鍵蛋白,也是依折麥布的作用靶點。研究表明,人類NPC1L1蛋白主要表達在肝臟,其表達量是小腸的25～50倍,沉默NPC1L1的表達可避免飲食誘導的脂肪肝,提示依折麥布可能具有治療NAFLD的潛在價值[7,8]?；谏鲜隼碚?本研究選擇依折麥布作為受試藥物,通過觀察血清肝酶、血脂和肝臟硬度值等指標的變化,探究其治療NAFLD患者的臨床療效。研究結(jié)果顯示,經(jīng)過48周的持續(xù)治療,試驗組臨床總有效率明顯優(yōu)于對照組,試驗組血清ALT、AST、γ-GT、TC、TG、LDL-C指標均低于對照組,肝纖維化程度較對照組也明顯改善。本研究結(jié)果在一定程度上提示依折麥布治療NAFLD的有效性,但由于入組的病例數(shù)偏少,且缺乏肝臟組織病理學依據(jù),因此有必要進一步擴大樣本量,縱向評估依折麥布對NAFLD的療效并通過肝臟組織病理加以證實。

綜上所述,依折麥布通過調(diào)控膽固醇代謝,可改善肝酶指標和緩解肝臟纖維化,提高NAFLD患者的臨床療效。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。