羅貞標，王新葉，李紅霞，吉 慶，趙 亮

(茅臺學院，貴州 仁懷 564507)

秋水仙堿(-)-colchicine是從歐洲百合科植物秋水仙的球莖中分離出的一種生物堿。秋水仙原產(chǎn)于歐洲和地中海沿岸，我國自20世紀70年代起就從國外引進秋水仙種子和球莖，因此我國對秋水仙堿的研究歷史已有近50年的時間。在此期間取得的研究進展為秋水仙堿在我國的推廣運用創(chuàng)造了可貴的前提。

1 秋水仙堿的發(fā)現(xiàn)及合成

1.1 秋水仙堿的生物活性及用途

秋水仙堿及其衍生物作為治療痛風、肝炎、腫瘤和心血管等疾病的新型藥物[1]，其有著不俗的表現(xiàn)，例如，秋水仙堿對痛風性關(guān)節(jié)炎的癥狀緩解具有很好的療效，對肝臟纖維化、肺纖維化等均顯示出一定的預(yù)防和治療效果[2]；對慢性肝炎、重型肝炎、肝炎后肝硬化、膽汁性肝硬化及酒精性肝硬化都有顯著的療效[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿是細胞有絲分裂強烈抑制劑，因此對腫瘤細胞的生長具有抑制作用[5-7]。自2019年以來，新型冠狀病毒(COVID-19)席卷全球，世界上絕大部分國家都遭受了病毒的侵擾，人們亟需一種能夠治療冠狀病癥的藥物，秋水仙堿也成為了一種用于治療該病癥的藥物，并通過臨床實驗證實了其積極的醫(yī)療效果[8-9]。此外，秋水仙堿在農(nóng)業(yè)及中藥材育種領(lǐng)域也有著很好的開發(fā)應(yīng)用前景。

圖1 秋水仙堿

1.2 早期秋水仙堿的化學結(jié)構(gòu)及合成簡介

圖2 秋水仙堿的合成路徑

從結(jié)構(gòu)上看，秋水仙堿擁有6-7-7三環(huán)體系，雖然分子中僅有C7是手性原子，但環(huán)庚三烯酚酮(C環(huán))的構(gòu)建同樣也帶來了不小的合成挑戰(zhàn)。這樣的特殊結(jié)構(gòu)引起了大量合成化學家們的極大興趣，甚至連合成領(lǐng)域的頂尖人物R. B. Woodward都曾試圖合成該分子。早期秋水仙堿三環(huán)骨架分子的合成取得了不錯的成就，如：Scott小組[10-11]和Kato小組[12]通過先搭建A環(huán)和C環(huán)最后實現(xiàn)B環(huán)的合成；而Tobinaga小組[13]、Evans小組[14-15]、Boger小組[16-17]、Banwell小組[18-20]和Cha小組[21-22]等通過先搭建A環(huán)和B環(huán)后再合成C環(huán)從而完成秋水仙堿的合成。由于技術(shù)和理論水平的限制，早期秋水仙堿三環(huán)骨架的構(gòu)建較為困難，使得合成步驟不夠精簡，但前輩們的工作同樣給當代合成化學工作者提供了許多可以借鑒的方法，例如：利用苯酚類化合物經(jīng)擴環(huán)后制備C環(huán)。20世紀50年代秋水仙堿首次被合成出來后[23-24]，由于有機催化的飛速發(fā)展，使得天然產(chǎn)物的合成又有了新的合成路徑。此外，現(xiàn)代醫(yī)學領(lǐng)域的不斷研究發(fā)現(xiàn)了秋水仙堿的新藥用價值，這引起了合成化學家們的高度關(guān)注并運用不同的方法合成了該分子[25]。以下為21世紀以來的合成范例。

2 秋水仙堿的合成與制備

2.1 Schmalz小組對秋水仙堿的全合成

Schmalz小組2005年利用本小組前期銠催化環(huán)加成反應(yīng)的基礎(chǔ)完成了秋水仙堿的骨架分子合成(圖3)。該小組的具體合成步驟是：利用Weinreb酰胺1與三甲基甲硅基乙炔鋰大量地制備炔烴2，接著利用Noyori的銠催化反應(yīng)完成具有高選擇性的醇3，再經(jīng)過格氏反應(yīng)后得到酸4，隨即重氮化后得到α-重氮酮5。值得一提的是，該小組利用自身前期發(fā)展的醋酸銠催化環(huán)化的方法，用重氮酮5巧妙地一步構(gòu)建出秋水仙堿最難的七元環(huán)體系，緊接著利用大位阻還原劑三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)還原羰基得到醇，再利用三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)打開氧橋鍵后得到二醇7，接著在三氟乙酸酐存在的條件下進行Swern氧化，得到托酚酮8，至此，秋水仙堿的骨架分子構(gòu)建完成，緊接著甲基化后再疊氮化就得到疊氮化物10，最后通過疊氮化物10的還原，再?；屯瓿闪饲锼蓧A的全合成。

圖3 Schmalz小組對秋水仙堿的全合成[26]

2.2 李闖創(chuàng)小組對秋水仙堿的全合成

該小組以2,3,4-三甲氧基苯甲醛為起始原料對秋水仙堿進行合成(圖4)。首先利用2,3,4-三甲氧基苯甲醛11與N-甲氧基-N-甲基丙酰胺14在銠催化下以克級完成苯甲醛12的合成，接著通過鈀碳加氫將苯甲醛12中的雙鍵還原后再利用Seyferth-Gilbert增碳反應(yīng)與重氮化合物17生成炔13，在丁基鋰存在的條件下加入糠醇和炔13來高效制備酮14，接著利用四丁氧基鈦和(R)-叔丁基亞磺酰胺使酮14生成酮亞胺，再加入DIBAL-H就能以高非對映選擇性合成磺酰胺，隨即依次加入鹽酸、碳酸氫鈉和醋酸酐后就能得到酰胺15，接著利用間氯過氧苯甲酸使得酰胺15發(fā)生氧化重排反應(yīng)后一步構(gòu)建了秋水仙堿的三環(huán)骨架分子16，同時能以52%的產(chǎn)率克級合成產(chǎn)物16，這一步巧妙地構(gòu)建了6-7-7三環(huán)體系，使得合成變得更加簡潔高效。接下來利用碘單質(zhì)進行碘代反應(yīng)得到碘化物，再經(jīng)過DIBAL-H的還原就可得到碘化物17，利用鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備環(huán)庚酮，最后在TMSOTf 和 Me2EtN存在的條件下，氧橋鍵發(fā)生消除反應(yīng)后完成秋水仙堿的合成。

圖4 李闖創(chuàng)小組對秋水仙堿的全合成[27-28]

2.3 楊玉榮小組對秋水仙堿的全合成

該小組僅通過7步有機合成簡單反應(yīng)就能以27%～36%的總產(chǎn)率以克級水平獲取秋水仙堿(圖5)。他們以異香草醛18為起始原料進行秋水仙堿的合成。首先在異香草醛18中加入乙烯基溴化鎂，進行格氏反應(yīng)后得到烯丙醇19，再利用銥催化反應(yīng)高選擇性地完成酰胺20的合成。接著利用1-溴-3,4,5-三甲氧基苯和酰胺20通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制得新的酰胺21。再依次加入PhI(OAc)2和BF3·Et2O后便順利由酰胺21得到6-7-6的三環(huán)骨架分子22，這一步極大地縮短了骨架分子的合成步驟，使得合成變得更加簡潔高效。接著22在PhI(OAc)2的作用下得到環(huán)己二烯酮23，隨即利用二甲亞砜亞甲基葉立德與環(huán)己二烯酮23反應(yīng)就能制備四環(huán)體系分子24。最后在三氟乙酸存在的條件下完成秋水仙堿的全合成。

圖5 楊玉榮小組對秋水仙堿的全合成[29]

2.4 吳正治、胡勝全和馬民小組對秋水仙堿的全合成

該小組利用3,4,5-三甲氧基苯甲醛25與異香草酮26進行aldol縮合反應(yīng)，接著用鈀碳對烯烴進行還原后加入叔丁基亞磺酰胺和四乙氧基鈦制備得到亞胺，經(jīng)過雷尼鎳氫化后得到磺酰胺28，再依次加入PhI(OAc)2和BF3·Et2O后便順利得到三環(huán)體系產(chǎn)物29，在乙酰氯存在的條件下將磺酰胺29轉(zhuǎn)化為乙酰胺30。最后通過與楊玉榮小組的類似步驟即完成秋水仙堿的合成(圖6)。

圖6 吳正治、胡勝全和馬民小組對秋水仙堿的全合成[30]

3 結(jié) 語

近些年來，隨著健康中國戰(zhàn)略的推進和人們生活水平的提升，越來越多的疾病預(yù)防與治療引起了人們的重視。秋水仙堿作為一種具有巨大臨床應(yīng)用意義的生物堿，其用途得到了廣泛的拓展和深刻的發(fā)掘，這引起了新一輪秋水仙堿合成的熱潮，生物和化學的多個相關(guān)領(lǐng)域都參與其中。有機合成的作用不僅在于合成某些指定的化合物，而且還給其它化合物的合成路線提供一定的參考依據(jù)[31-33]。距首次合成秋水仙堿至今已過去半個多世紀，如今，運用有機化學合成方法合成秋水仙堿已得到了極大的發(fā)展。本文總結(jié)了二十一世紀以來秋水仙堿的合成方案，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過國內(nèi)外各個小組的努力，秋水仙堿的合成步驟由最初的十幾步減少到如今的七步，并且起始原料變得更加簡潔，這為秋水仙堿的大規(guī)模合成創(chuàng)造了前提。需要特別指出的是，在新生代合成化學家們的合成方案中，三環(huán)體系的構(gòu)建只需通過一步就能完成，這成為了高效簡潔合成秋水仙堿的關(guān)鍵步驟，為秋水仙堿的大規(guī)模應(yīng)用提供了更大的便利。近年來隨著生物技術(shù)和基因工程的快速發(fā)展，生物合成和化學酶促合成法迅速崛起，為天然產(chǎn)物的合成增添了許多合成新方案和新思路[34-43]，這顯然也為秋水仙堿的合成創(chuàng)造了更多的可能性，希望在不久的將來，更為高效簡潔的秋水仙堿合成方法能夠誕生，同時也能為有機合成增加更多的合成方法及經(jīng)驗。