文圖/《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》特約撰稿 潘 鋒 李俊霖

陸德云醫(yī)師作報(bào)告

以“用愛(ài)點(diǎn)亮平氨成長(zhǎng)”為主題的“尿素循環(huán)障礙第二屆全國(guó)病友大會(huì)暨中國(guó)尿素循環(huán)障礙關(guān)愛(ài)日發(fā)起儀式”，2023 年7 月21 日在北京舉行，大會(huì)旨在更好地提升尿素循環(huán)障礙（urea cycle disorders,UCDs）這一罕見(jiàn)病的診療水平，增強(qiáng)患者自我管理意識(shí)。

UCDs 是一組罕見(jiàn)的遺傳代謝性疾病，UCDs 發(fā)病兇險(xiǎn)，致死致殘率高，由于相對(duì)罕見(jiàn)，臨床上很多醫(yī)生不認(rèn)識(shí)，早期識(shí)別和診斷存在極大的困難。多位與會(huì)專(zhuān)家在接受采訪時(shí)表示，UCDs 長(zhǎng)期缺乏社會(huì)關(guān)注，國(guó)內(nèi)整體診療水平發(fā)展不平衡，由于UCDs 罕見(jiàn)、臨床認(rèn)識(shí)不足、延誤診斷、有效藥物缺乏、患者日常護(hù)理經(jīng)驗(yàn)缺乏等，給患兒生長(zhǎng)發(fā)育和生命健康帶來(lái)嚴(yán)重困擾和影響。UCDs 是一個(gè)可以長(zhǎng)期穩(wěn)定控制的罕見(jiàn)病，早預(yù)防、早識(shí)別、早診斷、早治療以及后期積極有效的干預(yù)管理是改善疾病預(yù)后和患者生存的重要策略。

病因復(fù)雜 臨床表現(xiàn)多樣

武漢兒童醫(yī)院遺傳代謝內(nèi)分泌科副主任陳曉紅主任醫(yī)師介紹說(shuō)，人們吃的食物經(jīng)過(guò)分解后一部分用于身體生長(zhǎng)和機(jī)體修復(fù)，另一部分則分解成廢物（氨）排出體外。蛋白質(zhì)在體內(nèi)分解代謝會(huì)產(chǎn)生氨，氨在肝內(nèi)通過(guò)尿素循環(huán)合成尿素并隨尿液排出體外，從而維持人體正常的血氨水平，如果過(guò)量的氨存在于體內(nèi)則會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血氨水平的峰值與認(rèn)知水平成負(fù)相關(guān)，也就是血氨水平越高智力受損越嚴(yán)重。人體內(nèi)血氨水平低于100 μmol/L時(shí)，一般無(wú)異常表現(xiàn)，而當(dāng)血氨水平高于400 μmol/L 時(shí)則會(huì)出現(xiàn)昏迷、呼吸困難、致殘或者致死的情況。人體內(nèi)氨的持續(xù)積蓄會(huì)帶來(lái)不同的生理變化。當(dāng)血氨水平低于200 μmol/L 時(shí)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害是可逆的，但如不及時(shí)處理將導(dǎo)致不可逆的損害。Ozanne 等人的研究表明，血氨水平持續(xù)高于等于200 μmol/L，兒童死亡風(fēng)險(xiǎn)將大大增加，持續(xù)時(shí)間大于48 小時(shí)是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，UCDs 是由于尿素循環(huán)中所需的酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷導(dǎo)致氨合成尿素發(fā)生障礙，進(jìn)而造成過(guò)量的氨積蓄體內(nèi)形成高氨血癥。尿素循環(huán)至少需要六種酶和兩種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與其中，包括氨甲酰磷酸合成酶（carbamoyl phosphate synthetase，CPS）、精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS）、精氨酸琥珀酸裂解酶（argininosuccinatelyase，ASL）、精氨酸酶（argininemia，ARG）、N-乙酰谷氨酸合成酶（N-acetylglutamate synthase，NAGS）、鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶（ornithine transcarbamylase，OTC）、鳥(niǎo)氨酸/瓜氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和希特林蛋白，以上六種酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中的任何一種功能產(chǎn)生缺陷均可導(dǎo)致氨合成尿素的過(guò)程發(fā)生障礙，造成過(guò)量的氨蓄積在體內(nèi)并引發(fā)尿素循環(huán)障礙。UCDs 不是一種病而是一系列病，臨床表現(xiàn)各有所不同，UCDs共有八種分型，包括鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（簡(jiǎn)稱(chēng)“OTCD”）、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥（簡(jiǎn)稱(chēng)“NAGSD”）、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏癥（簡(jiǎn)稱(chēng)“CPS1D”)、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏癥（簡(jiǎn)稱(chēng)“ASSD”）、精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏癥（簡(jiǎn)稱(chēng)“ASLD”）、精氨酸酶1 缺乏癥（簡(jiǎn)稱(chēng)“ARG1D”）、高鳥(niǎo)氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥綜合征（簡(jiǎn)稱(chēng)“HHHS”）、希特林蛋白缺乏癥（簡(jiǎn)稱(chēng)“Citrin D”）。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)2018 年公布的《第一批罕見(jiàn)病目錄》中，就包含了尿素循環(huán)障礙導(dǎo)致的OTCD。

陳曉紅介紹，UCDs 患兒會(huì)出現(xiàn)急性期癥狀和慢性期癥狀。UCDs 急性期表現(xiàn)為多器官系統(tǒng)損害表現(xiàn)，一是明顯的神經(jīng)系統(tǒng)改變，患兒可有意識(shí)地改變包括昏迷或者是意識(shí)不清或出現(xiàn)急性運(yùn)動(dòng)功能障礙，也可能會(huì)發(fā)生癲癇抽搐或伴有短暫的視覺(jué)障礙。二是消化系統(tǒng)表現(xiàn)，出現(xiàn)厭食、嘔吐的癥狀，也可伴有肝衰竭，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶急劇升高。三是精神行為異常，有些患兒會(huì)出現(xiàn)幻覺(jué)，也可同時(shí)出現(xiàn)偏執(zhí)、躁狂情緒。四是腦、肝、腎等多器官功能衰竭。五是外周循環(huán)障礙，患兒表現(xiàn)為四肢末梢較冷、末梢循環(huán)差、面色不好、容易休克等。此外，新生兒UCDs 可能會(huì)出現(xiàn)呼吸窘迫、過(guò)度換氣、呼吸性堿中毒、高血壓、體溫過(guò)低或肌張力障礙等。慢性期UCDs 的癥狀主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、精神行為和血液系統(tǒng)等出現(xiàn)癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為患兒會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)頭暈、頭痛、震顫、共濟(jì)失調(diào)等；消化系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為患兒反復(fù)嘔吐、肝腫大、肝功能損傷、厭食等；精神行為表現(xiàn)為多動(dòng)、學(xué)習(xí)困難、認(rèn)知障礙、情緒異常、性格改變、孤獨(dú)癥譜系障礙以及攻擊或自殘行為等；血液系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、出血或者血栓等。

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院兒科主任郝虎主任醫(yī)師說(shuō)，對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)UCDs 發(fā)病較為兇險(xiǎn)，死亡率較高，誤診率和漏診率也較高。臨床第一步就是要篩查和判斷患兒是否屬于UCDs，隨后給予診斷，這樣才能做好后續(xù)的管理和治療。一旦確診新生兒UCDs，需要配備有高級(jí)別生命支持和治療的NICU單元進(jìn)行搶救，如果病情較為危重，在進(jìn)行搶救后一定要及時(shí)轉(zhuǎn)診到能夠開(kāi)展CRRT、腦功能檢測(cè)、ECMO 等生命支持系統(tǒng)的高水平醫(yī)院的新生兒科進(jìn)行救治，病情穩(wěn)定后再考慮肝移植。

陳曉紅介紹，臨床診斷和評(píng)估UCDs 主要靠檢查：一是血氨檢測(cè)，目的是確定患兒是否出現(xiàn)高氨血癥，血氨水平能夠體現(xiàn)其體內(nèi)氨蓄積的程度，在得到正確治療的情況下血氨水平會(huì)降到正常水平。二是血氨基酸、酰基肉堿譜和尿有機(jī)酸分析，目的是明確尿素循環(huán)障礙的不同類(lèi)型以及與有機(jī)酸血癥、氨基酸代謝障礙及脂肪酸β 氧化障礙等疾病鑒別。三是基因分析，目的是明確高氨血癥的遺傳學(xué)病因，明確診斷，提出有針對(duì)性的治療建議，指導(dǎo)家庭再生育；基因分析是目前確診UCDs 的標(biāo)準(zhǔn)，也是攜帶者篩查、產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢(xún)的關(guān)鍵。四是頭顱CT 或頭顱MRI 等影像學(xué)檢查，目的是評(píng)估患者的腦部發(fā)育及損傷情況，以便及時(shí)調(diào)整治療方案。此外，還有一些血?dú)夥治龊兔富钚詸z查。

治療方法各有優(yōu)劣

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（簡(jiǎn)稱(chēng)“新華醫(yī)院”）兒童內(nèi)分泌遺傳代謝科主治醫(yī)師陸德云介紹，根據(jù)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)登記注冊(cè)的UCDs 相關(guān)數(shù)據(jù)以及中國(guó)大陸與中國(guó)臺(tái)灣人口的普查數(shù)據(jù)，推測(cè)中國(guó)大陸約有10 369 例UCDs 病例。臨床將UCDs 根據(jù)發(fā)病年齡分為早發(fā)型（新生兒期發(fā)病）和晚發(fā)型（＞28 天后發(fā)?。?。在歐洲，早發(fā)型UCDs 死亡率高達(dá)24%，晚發(fā)型死亡率約11%；大多數(shù)患者是通過(guò)臨床發(fā)病或高危家族史（UCDs家族史或不良孕產(chǎn)史）篩查發(fā)現(xiàn)的，極少通過(guò)新生兒篩查或是產(chǎn)前診斷確診。

陸德云介紹，目前UCDs 的治療方案主要是限制蛋白質(zhì)攝入的飲食治療、降血氨藥物或透析治療以及肝移植治療。在UCDs 急性期要限制患兒的蛋白攝入并提供充足能量，抑制內(nèi)源性分解代謝，促進(jìn)合成代謝。目前，一些藥物對(duì)治療UCDs 患兒的高氨血癥有較好療效。臨床上比較常用的有精氨酸、苯甲酸鈉、苯丁酸鈉、左卡尼汀等，但苯丁酸鈉和苯丁酸鈉甘油酯的價(jià)格較高，很多家庭無(wú)法承受。如果未來(lái)能將這兩種藥納入醫(yī)?；蛘呤敲赓M(fèi)使用，將會(huì)救助更多患兒，使更多UCDs 患兒能夠長(zhǎng)期生存。

陸德云以近端尿素循環(huán)障礙為例介紹說(shuō)，肝移植也是一種治療UCDs 的有效方法，UCDs 肝移植能使患兒高血氨得以糾正，智力發(fā)育得以維持穩(wěn)定。歐洲在2008—2014 年開(kāi)展了6 個(gè)大樣本病例隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)近端UCDs 總體死亡率高達(dá)47%，而肝移植患者死亡率為0，提示肝移植對(duì)于近端UCDs的生存率改善明顯。在另外一項(xiàng)研究中，5 例肝移植組存活率為100%，12 例未行肝移植組生存率僅58%，而早發(fā)型UCDs 未行肝移植的生存率僅28%。來(lái)自新華醫(yī)院的研究數(shù)據(jù)顯示，2004—2019 年診斷的69 例OTCD 患者，其中13 例患者接受了肝移植手術(shù)，肝移植平均年齡3 歲，最大年齡11 歲5 個(gè)月，肝移植手術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的患者有2 例，術(shù)后1 年存活率是100%，但尚需更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間以獲得更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

陸德云介紹說(shuō)，截至目前，關(guān)于UCDs 的臨床研究達(dá)70 余項(xiàng)，治療領(lǐng)域主要涉及五個(gè)方面，均具有其優(yōu)缺點(diǎn)，多數(shù)仍處于臨床前研究階段。一是針對(duì)基因變異進(jìn)行基因編輯或基因替代治療，基因治療總體上仍存在諸多難題，一方面基因治療可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面可能療效會(huì)逐年減退，需要反復(fù)注射，這樣又會(huì)導(dǎo)致人體免疫反應(yīng)的激活。二是針對(duì)異常mRNA 開(kāi)展mRNA 的替代治療，mRNA 替代治療相較酶替代治療相對(duì)容易，因其更加容易到達(dá)肝臟被肝細(xì)胞吸收。缺點(diǎn)是需要長(zhǎng)期反復(fù)的輸注。三是對(duì)功能缺陷的酶行酶替代治療，由于UCDs 的酶都存在于細(xì)胞質(zhì)或者線粒體通常不被細(xì)胞攝取，所以UCDs 的酶替代治療很難實(shí)現(xiàn)。目前，只有針對(duì)精氨酸酶替代治療的研究，在小鼠模型研究中可降低血精氨酸，但因其無(wú)法進(jìn)入肝細(xì)胞中致使其無(wú)法改善高血氨及存活率。四是肝細(xì)胞或多能干細(xì)胞移植。原位肝移植是目前唯一能長(zhǎng)期恢復(fù)肝臟尿素循環(huán)活性的方法，可明顯提高患兒存活率，部分改善神經(jīng)認(rèn)知。但也存在一定的缺陷，如對(duì)于精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏癥的患者來(lái)說(shuō)因其缺陷酶廣泛表達(dá)，如果只進(jìn)行肝移植只能解決血氨升高的問(wèn)題，其他的臨床癥狀改善不明顯。人異源性肝細(xì)胞移植和間充質(zhì)干細(xì)胞移植也是研究的熱點(diǎn)，雖然存在手術(shù)并發(fā)癥少的優(yōu)勢(shì)，但缺乏選擇性生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，仍需飲食和藥物聯(lián)合治療。五是對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行清除的一氧化氮和小分子治療，如自噬增強(qiáng)劑、法尼醇X 受體激動(dòng)劑、脂質(zhì)體支持的腹膜透析、微生物工程等。補(bǔ)充N(xiāo)O 減輕NO 缺乏導(dǎo)致的癥狀（如高血壓），法尼醇受體X 受體激動(dòng)劑和自噬增強(qiáng)劑通過(guò)促進(jìn)尿素的生成和谷氨酰胺的生成，都有助降低血氨。

做好長(zhǎng)期管理十分重要

郝虎說(shuō)，UCDs 發(fā)病速度快，患兒在臨床上一般可分為三類(lèi)，第一類(lèi)是臨床上基因突變的位點(diǎn)惡性度不算特別嚴(yán)重者，如果臨床上確診UCDs 患兒的突變位點(diǎn)極其嚴(yán)重，那基本是很難存活的；第二類(lèi)是部分女性UCDs 患兒，屬于間歇性發(fā)作病癥，有較大希望進(jìn)入到慢性管理階段；第三類(lèi)是在救治能力較高的醫(yī)院對(duì)危重的UCDs 患兒進(jìn)行搶救之后，后續(xù)可進(jìn)行一系列的藥物穩(wěn)定治療。UCDs 患兒只有通過(guò)藥物治療或肝移植病情穩(wěn)定后才能進(jìn)入后續(xù)的慢性病長(zhǎng)期管理階段。

顧學(xué)范教授做總結(jié)點(diǎn)評(píng)

郝虎對(duì)長(zhǎng)期管理好UCDs 患兒給出如下幾點(diǎn)建議：首先，要控制好血氨，對(duì)患兒日常嚴(yán)格的血氨管理非常重要。UCDs 的主要發(fā)病機(jī)制就是氨對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及肝臟的損害，針對(duì)UCDs 患兒開(kāi)展長(zhǎng)期慢性管理最主要的一點(diǎn)就是要把血氨控制好、控制住，這樣患兒的智力、運(yùn)動(dòng)以及身體發(fā)育才能達(dá)到一個(gè)比較好的狀態(tài)。如果血氨控制不好患兒就會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)抽搐、昏迷，每一次病情發(fā)作都是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p傷。除了日?？刂坪醚蓖猓绾慰刂谱』純旱牟“Y發(fā)作，重點(diǎn)就是家長(zhǎng)要對(duì)孩子日常生活中的行為舉止要多加以關(guān)注和重視，家長(zhǎng)的直覺(jué)是非常重要的，如果發(fā)現(xiàn)孩子跟以往不同就要馬上送醫(yī)救治。臨床上絕大部分家長(zhǎng)的判斷也是準(zhǔn)確的，一旦患兒出現(xiàn)頭暈、頭痛、共濟(jì)失調(diào)等，這些都是比較嚴(yán)重的癥狀，如果到了發(fā)瘋發(fā)狂的狀態(tài)則說(shuō)明患兒體內(nèi)血氨水平較高，需要緊急處理。

其次，要避免出現(xiàn)代謝危象。部分患兒經(jīng)過(guò)發(fā)病搶救后容易出現(xiàn)一些嚴(yán)重的代謝問(wèn)題，醫(yī)學(xué)上稱(chēng)之為“扳機(jī)事件”，避免代謝危象主要就是控制好日常蛋白質(zhì)的攝入。如果需要接種疫苗家長(zhǎng)一定要提前降低患兒的蛋白質(zhì)攝入，將平時(shí)3 克左右的正常蛋白攝入量降低到1.5 克，且維持一兩天后再進(jìn)行疫苗接種，避免觸發(fā)“扳機(jī)事件”。在UCDs 慢性病長(zhǎng)期管理階段，在避免代謝危象的同時(shí)要保持血氨水平要降到80 μmol/L 以下，以免長(zhǎng)期血氨水平異常會(huì)導(dǎo)致患兒神經(jīng)發(fā)育不良和智力發(fā)育障礙等；此外還要重視氨基酸的監(jiān)測(cè)，將谷氨酰的水平降到1 000 μmol/L 以下，維持上述兩個(gè)指標(biāo)在正常水平十分重要。

郝虎強(qiáng)調(diào)，由于很多UCDs 患兒使用的蛋白質(zhì)很難滿足生長(zhǎng)發(fā)育需求，因此要對(duì)他們進(jìn)行長(zhǎng)期的飲食管理，控制蛋白質(zhì)攝入量，讓其能夠跟生長(zhǎng)發(fā)育同步。臨床上要及時(shí)監(jiān)測(cè)各類(lèi)氨基酸的水平，特別是異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸的水平，同時(shí)還要注意精氨酸和瓜氨酸的應(yīng)用，特別是針對(duì)瓜氨酸血癥的患兒，如果對(duì)瓜氨酸水平不能全面掌握，就給患兒造成嚴(yán)重危險(xiǎn)，因此一定要清楚UCDs 是具體哪種類(lèi)型缺陷再使用藥物和飲食治療。此外，營(yíng)養(yǎng)劑、補(bǔ)充劑，包括多種維生素、礦物質(zhì)，中鏈脂肪酸的使用也要格外謹(jǐn)慎。郝虎表示，很多嚴(yán)重的UCDs 是可以長(zhǎng)期穩(wěn)定生存的，患兒只要能在新生兒期平穩(wěn)度過(guò)三個(gè)關(guān)鍵階段，后期進(jìn)行肝移植后再加強(qiáng)日常監(jiān)管，UCDs 是一個(gè)可以長(zhǎng)期穩(wěn)定很好控制的疾病。

全方位推動(dòng)UCDs 治療工作

國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)罕見(jiàn)病診療與保障專(zhuān)家委員會(huì)委員、上海市兒童罕見(jiàn)病診治中心主任顧學(xué)范教授說(shuō)，UCDs 相對(duì)罕見(jiàn)，目前還有很多UCDs 患者未被發(fā)現(xiàn)，也缺乏確診數(shù)、發(fā)病率等基礎(chǔ)性數(shù)據(jù)，全方位推動(dòng)包括UCDs 在內(nèi)的罕見(jiàn)病的治療和保障工作需要政府、患者、醫(yī)生和企業(yè)形成合力。

顧學(xué)范介紹，UCDs 群體正在開(kāi)始受到社會(huì)越來(lái)越多的關(guān)注，參考國(guó)際上罕見(jiàn)病工作開(kāi)展相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，目前無(wú)論國(guó)際還是國(guó)內(nèi)都還沒(méi)有針對(duì)UCDs 而設(shè)立的患者關(guān)愛(ài)日或紀(jì)念日。為了更好地呼吁全社會(huì)關(guān)注UCDs 群體，推動(dòng)UCDs 的整體工作開(kāi)展，本次會(huì)議特別發(fā)起設(shè)立“中國(guó)尿素循環(huán)障礙關(guān)愛(ài)日”的行動(dòng)倡議，將每年的7 月21 日定為“中國(guó)尿素循環(huán)障礙關(guān)愛(ài)日”（Chinese UCDs Awareness Day），這一倡議對(duì)于推動(dòng)UCDs 全方位工作開(kāi)展具有重要意義。同時(shí)，中國(guó)首部尿素循環(huán)障礙病友家庭主題宣傳片正式上線發(fā)布，宣傳片通過(guò)對(duì)來(lái)自云南和浙江兩位患兒家庭的記錄，真實(shí)展示了UCDs 患者的病痛遭遇以及他們面臨的主要困難，借此呼吁全社會(huì)關(guān)注UCDs，關(guān)愛(ài)UCDs 患者，共同為提高患者的醫(yī)療診治、藥物可及、社會(huì)保障等水平而努力。

顧學(xué)范強(qiáng)調(diào)，長(zhǎng)期以來(lái)UCDs患者群體受關(guān)注度不高，針對(duì)UCDs 群體的患者服務(wù)工作并不完備，許多患者家庭在遭遇這一罕見(jiàn)病時(shí)由于不能及時(shí)掌握疾病的基本知識(shí)和患者的日常護(hù)理，常常手足無(wú)措，對(duì)患兒的成長(zhǎng)缺乏系統(tǒng)、科學(xué)的照料，影響孩子的日常疾病管理，從而對(duì)孩子的生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重危害，給家庭造成沉重的身心負(fù)擔(dān)。為了更好地推動(dòng)疾病管理水平提升，增強(qiáng)患者家庭對(duì)疾病的管理意識(shí)，提升患者自我健康管理以及針對(duì)患者的綜合社會(huì)關(guān)懷服務(wù)，提高UCDs 宣傳科普水平，在多個(gè)公益組織和臨床專(zhuān)家們的共同大力支持下《中國(guó)尿素循環(huán)障礙患者手冊(cè)》于大會(huì)期間正式發(fā)布。手冊(cè)重點(diǎn)包括疾病介紹、治療問(wèn)題、科學(xué)認(rèn)知等幾大欄目，聚焦疾病知識(shí)科普、治療手段、飲食管理、日常隨訪監(jiān)測(cè)以及具有實(shí)操性的日常疾病護(hù)理指導(dǎo)。手冊(cè)的推出填補(bǔ)國(guó)內(nèi)UCDs 患者群體缺乏科學(xué)、系統(tǒng)疾病管理指導(dǎo)的空白，將更好地幫助患者做好疾病的長(zhǎng)期管理，提升病友們的生活質(zhì)量。

顧學(xué)范認(rèn)為，要做到對(duì)UCDs的早識(shí)別，不漏診，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)生的培訓(xùn)也十分重要。每個(gè)醫(yī)生都有自己各自擅長(zhǎng)的疾病領(lǐng)域，每個(gè)領(lǐng)域都有罕見(jiàn)病，而現(xiàn)在臨床醫(yī)生知道UCDs 的非常少見(jiàn)，UCDs 專(zhuān)科醫(yī)生更少。加強(qiáng)對(duì)醫(yī)生的培訓(xùn)并不是要求每個(gè)醫(yī)生都能夠治療罕見(jiàn)病，而是希望通過(guò)學(xué)習(xí)和培訓(xùn)讓他們了解UCDs，當(dāng)臨床懷疑是UCDs時(shí)能夠及時(shí)將患者轉(zhuǎn)診到更高水平更有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院接受進(jìn)一步診斷和治療。2018 年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)公布了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，涵蓋121 個(gè)罕見(jiàn)病，不久《第二批罕見(jiàn)病目錄》也要公布，相信隨著罕見(jiàn)病目錄的發(fā)布和培訓(xùn)將會(huì)有更多的臨床醫(yī)生知曉UCDs，實(shí)現(xiàn)對(duì)UCDs 的早識(shí)別、不漏診，早預(yù)防、早診斷、早治療。此外，藥物是治療罕見(jiàn)病的主要方法，但目前很多罕見(jiàn)病藥物價(jià)格都十分昂貴，進(jìn)入醫(yī)保的不多，罕見(jiàn)病患者治療負(fù)擔(dān)沉重，藥物可及性亟待提高。2023 年5 月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布《第四批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》，并且近年來(lái)陸續(xù)有罕見(jiàn)病創(chuàng)新藥獲批上市，充分體現(xiàn)了國(guó)家層面對(duì)兒童罕見(jiàn)病患者用藥的高度關(guān)注。顧學(xué)范最后表示相信，隨著多項(xiàng)舉措的落地推進(jìn)，UCDs 患者的診療、藥物可及、政策保障等將得到進(jìn)一步改善。

近年來(lái)，為加強(qiáng)我國(guó)罕見(jiàn)病管理，提高罕見(jiàn)病診療能力，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)開(kāi)展一系列工作。一是聯(lián)合科技部、工業(yè)和信息化部、國(guó)家藥監(jiān)局等五部門(mén)發(fā)布我國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》，為各部門(mén)制定罕見(jiàn)病相關(guān)政策提供重要依據(jù)。同時(shí)，印發(fā)罕見(jiàn)病目錄制訂工作程序，明確目錄更新原則和條件，按照罕見(jiàn)病目錄制訂工作程序，適時(shí)調(diào)整更新第二批罕見(jiàn)病目錄；二是制定《罕見(jiàn)病診療指南》，對(duì)納入罕見(jiàn)病管理的121 種疾病逐一明確診療指南，并依托行業(yè)組織開(kāi)展醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)，提高罕見(jiàn)病規(guī)范化診療能力；三是建立全國(guó)罕見(jiàn)病診療協(xié)作網(wǎng)，對(duì)罕見(jiàn)病患者進(jìn)行相對(duì)集中診療和雙向轉(zhuǎn)診，充分發(fā)揮優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源輻射帶動(dòng)作用；四是建立了我國(guó)罕見(jiàn)病病例信息登記制度，收集我國(guó)罕見(jiàn)病的診療、分布等信息，為制定人群干預(yù)策略、完善診療服務(wù)體系、提高藥物可及性等提供科學(xué)依據(jù)；五是發(fā)布《中國(guó)罕見(jiàn)病防治與保障事業(yè)發(fā)展》報(bào)告，總結(jié)了近年來(lái)我國(guó)罕見(jiàn)病防治保障現(xiàn)狀，為各行業(yè)更好的推進(jìn)罕見(jiàn)病工作提供政策參考。