王 賀 李艷麗 郭蓉霞 王思文 殷瀟瀟 吳國卿 王欽文**

（1）寧波大學教師教育學院，寧波 315211；2）安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院，合肥 238000；3）寧波大學醫(yī)學部，寧波 315211）

認知障礙（cognitive disorder）是以認知功能持續(xù)性損傷為核心，伴隨患者日常生活能力和工作能力降低、行為改變等癥狀的綜合征。認知障礙病因多樣，常見類型包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）、血管性癡呆（vascular dementia，VD）等。中國認知障礙患者眾多，已有研究報道，60 歲以上人群中現有輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者約3 877萬，癡呆患者約1 507萬［1］。隨著世界人口老齡化進程的快速發(fā)展，全世界每年新增990多萬癡呆患者，截至2019 年，目前世界上已有近5 000 萬癡呆患者，2050 年將增加至1.52 億例。據推算，2030 年全球用于癡呆癥的費用將達到2.54 萬億美元，2050 年為9.12 萬億美元［2］，給整個社會和患者家庭帶來沉重的經濟負擔和心理負擔。AD 和VD 是癡呆的兩大主要類型，65 歲以上人群中癡呆的患病率約為5%，其中AD 約占全部癡呆的50%，VD 約占20%［3］。目前用于治療認知障礙的方法主要是藥物治療，其次有物理治療和運動干預等，治療效果普遍不明顯。近來研究成果顯示，腦-腸軸與大腦認知關系密切［4］，同時針灸用于認知障礙的治療取得一定效果，但作用機制尚不明確。本文將從針灸干預腦-腸軸角度綜述針灸治療認知障礙的機制。

1 針灸從腸治腦的中醫(yī)理論

腦-腸軸是中樞神經系統(tǒng)和腸道菌群之間的雙向調節(jié)通道，由中樞神經系統(tǒng)（CNS）、自主神經系統(tǒng)（ANS）、下丘-垂體-腎上腺（HPA）、腸神經系統(tǒng)（ENS）所組成。微生物多樣性減少或有益菌群豐度降低會引起腸道失調，通過腦-腸軸影響大腦功能，因此，腸道菌群被稱為“第二大腦”［5］。反之，神經系統(tǒng)也可以調節(jié)腸道微生態(tài)平衡，腦-腸軸是二者互相影響、雙向作用的基礎。

中醫(yī)雖沒有腦腸軸的理論，但對腦腸互動的整體觀念早有認識。首先，由《靈樞·經脈》中“人始生，先成精，精成而腦髓生”、《素問·六節(jié)藏象論》中“五味入口，藏于腸胃……神乃自生”以及《靈樞·五癃津液別》中“五谷之津液，和合而為膏者，內滲入于骨空，補益腦髓，而下流于陰股”可知：腦髓由先天之精所化生，后天腸腑吸收水谷津液為腦髓提供營養(yǎng)。其次，經脈相通，足陽明胃經、手陽明大腸經、手太陽小腸經皆循行于頭面部，在中醫(yī)理論中，“腦為元神之府”，《靈樞·平人絕谷》曰：“神者，水谷之精氣也?！标U述了“神”與“水谷”二者相互為用，間接表明腸與腦緊密聯系?！夺t(yī)學衷中參西錄》記載“心腦息息相通，其神明自湛然長醒”。中醫(yī)認為，“腦為神明寄居之所，心藏神主神明”，為“五臟六腑之大主”，腦代心統(tǒng)神，同時“心與小腸相表里”，說明腦腸相通?！鹅`樞·動輸》曰：“胃氣上注于肺……入絡腦?！币脖砻髂c腦相通。再者，腦與腸在病理上相互影響?！秱摗吩唬骸皞?，若吐若下后，不解……不惡寒，獨語，如見鬼狀。”“陽明證，其人喜忘者，必有蓄血……故令喜忘?！北砻髂c病變可影響大腦功能。思慮過度易傷脾氣，脾運化失司，水液代謝障礙，形成痰飲蒙蔽心神，發(fā)為癲狂、癇證等神志病等。古代醫(yī)家運用大承氣湯治療大便不通、痞滿燥實、神昏譫語的陽明腑實證，也是腦腸軸理論的體現。

2 針灸治療認知障礙的應用

2.1 針灸治療AD

2.1.1AD的發(fā)病機制

AD 又稱老年癡呆，是一種起病隱匿的神經退行性疾病，主要表現為患者記憶力進行性減退，執(zhí)行能力下降，最終導致認知、語言、人格功能障礙［6］。AD的重要病理特征包括腦萎縮、突觸和神經元丟失、腦組織內由tau 蛋白異常高度磷酸化形成神經纖維纏結（neurofibrillary tangles，NFTs），活化的小膠質細胞相關的β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉積形成不溶性老年斑（senile plaques，SPs），腦皮質神經細胞減少以及累及皮質動脈和小動脈的血管淀粉樣變性等［7-8］。雖然古籍中沒有與AD有關的疾病名稱，但目前中醫(yī)學對AD 的發(fā)病機制已達成共識，認為AD 的發(fā)病機制在腦，腎虛骨髓虛為基礎，痰瘀為標，這是本虛標實之證。腎虛、骨髓不足和神機喪失是AD的根本原因［9］。

2.1.2常用于AD治療的穴位

現有研究表明，針灸對于治療AD具有獨特優(yōu)勢，常用于治療AD 的針灸穴位情況匯總見表1。常用于治療AD的主要頭頸部穴位主要為“百會”、“風府”、“大椎”、“神庭”等穴位，下肢部穴位主要為“足三里”、“太溪”、“太沖”、“三陰交”等穴位，腰背部穴位主要為“腎俞”、“命門”、“膈俞”、“肝俞”等穴位，上肢部穴位主要為“內關”、“合谷”、“神門”等穴位，胸腹部穴位主要為“膻中”、“中脘”、“氣海”等穴位為主［10］。

Table 1 Acupoints commonly used to treat AD表1 常用于治療AD的針灸穴位

2.1.3基于腦-腸軸機理針灸治療AD

針灸治療AD的方法有針灸聯合西藥療法、針灸結合中藥療法與單一針刺療法等，并且都取得一定療效。針灸可通過調節(jié)腸道微生物及腦-腸軸來促進腸道微生態(tài)平衡、降低Aβ 沉積、減少神經炎癥反應、調節(jié)神經遞質和菌群分泌物等方式防治AD［14］。

何川等［15］對注射20周AD模型大鼠電針治療，選“百會”、“足三里”穴，治療后AD模型大鼠迷宮平均逃逸潛伏期顯著降低，乳酸桿菌和雙歧桿菌豐度顯著增高，大腸桿菌和脆弱雙歧桿菌豐度顯著降低，恢復了腸黏膜屏障功能，降低了血清中的脂多糖（LPS）水平。徐佳等［16］對雄性SAMP8 6 月齡小鼠進行針刺“百會”、“豐隆”、“太白”、“太溪”、“飛揚”穴治療，治療后癡呆小鼠學習能力顯著提升，腦組織Aβ1-42和APP mRNA 表達均顯著減少，厚壁菌門、鏈球菌屬豐度顯著降低，腸道丁酸、丙酸和醋酸含量顯著增加。秦席等［17］對AD大鼠取“百會”、“腎俞”穴進行針刺+艾灸治療，大鼠腦皮層區(qū)JAK2、STAT3、白介素（IL）-1 和IL-6 陽性細胞數比率較模型組明顯下降。劉靜等［18］對AD 大鼠“百會”、“腎俞”穴位針刺，治療效果顯示針灸抑制JAK/STA 炎癥信號活化，減少慢性炎癥反應中炎癥介質的表達。

以往臨床的研究揭示了針灸在治療AD方面具有巨大潛力，同時也存在研究主要集中在動物實驗，以人為被試的臨床研究較少，或患者較少的問題。臨床針灸研究治療AD的研究見表2。

Table 2 Clinical study on acupuncture treatment of AD表2 臨床研究治療AD的研究

2.2 針灸治療血管性癡呆（VD）

2.2.1VD的發(fā)病機制

VD是以腦血管病變?yōu)榛A導致的認知障礙類型［20］，也是最常見的癡呆類型之一。VD通過缺血性/出血性中風或其他腦血管疾病引起的臨床或亞臨床腦血管損傷，對中樞神經系統(tǒng)造成嚴重、不可逆損傷的認知綜合征，臨床特征為神經定位障礙，伴有智力、計算、定向、情緒、記憶和行為困難［21］。

2.2.2常用于VD治療的穴位

針灸在VD的防治與干預中發(fā)揮重要作用，根據王強等［22］對VD 的針灸選穴規(guī)律的Meta 分析，針灸治療血管性癡呆以頭部局部選穴為主結合遠部配穴，以辨病與辨證相結合為原則和特色。前3位的經脈為“督脈”、“胃經”、“膽經”，主穴“百會”、“足三里”、“四神聰”、“風池”、“三陰交”穴位使用頻次較多，配穴“中脘”、“太溪”、“太沖”、“內關”穴位使用較多。常用于治療VD 的穴位見表3。

Table 3 Acupoints commonly used for VD treatment表3 常用于治療VD的穴位

2.2.3基于腦-腸軸針灸治療VD

針灸督脈經穴治療VD常用的方法有：毫針針刺、灸法、針灸并用、電針、穴位埋線等。由于VD發(fā)病機制還未完全明晰，目前暫沒有開發(fā)出針對VD的特效藥，同時大量臨床試驗證明，中醫(yī)在VD的防治與治療中取得良好效果。研究顯示，艾灸可以抑制促炎因子表達進而降低大腦炎癥反應，促進神經再生［26］；針刺“百會”等穴位可調節(jié)腸道微生物群失衡狀態(tài)，抑制外周炎性因子生成，改善血管性癡呆大鼠認知功能障礙。

陳丹鳳等［27］對VD 大鼠進行針刺“百會”、“大椎”、“腎俞”、“足三里”穴，治療組水迷宮逃避潛伏期縮短，血清中IL-1β、IL-18含量降低，腸黏膜和海馬神經元損傷均輕于模型組，腸道中有害菌相對豐度減少。陳少萍等［28］對58 例VD 治療組患者進行針灸聯合藥物治療，使用電針“智三針”平刺患者“百會”、“神庭”、“本神”等穴位，治療組hs-CRP 及Hcy 水平優(yōu)于對照組，HDS 評分、MMSE 及ADL 評分優(yōu)于對照組。阮靜茹等［29］對VD 模型大鼠給予懸灸“關元”、“命門”、“大椎”穴治療，治療后VD鼠海馬NF-κB P65的蛋白表達水平顯著下降，促炎因子表達明顯減少。臨床針灸治療VD的研究如表4。

Table 4 Clinical study on acupuncture treatment of VD表4 臨床針灸治療VD的研究

2.3 針灸治療MCI

2.3.1MCI的發(fā)病機制

MCI 是一種以記憶力、語言、執(zhí)行功能、空間、計算等認知能力下降為特征，日常生活能力和社會功能相對保留，介于正常衰老與癡呆之間的病理狀態(tài)［30］。最主要的亞型為遺忘型MCI（amnestic MCI，aMCI）和血管性MCI（vascular MCI，vMCI），被認為是AD和VD的前驅階段。

2.3.2常用于MCI治療的穴位

整理近五年針灸治療MCI 的實驗研究，發(fā)現“百會穴”、“神庭”、“太溪”等穴位經常被用于針灸治療MCI的臨床研究中。包瓊南等［31］對20例遺忘性輕度認知障礙患者，進行針刺“神庭”、“百會”、“安眠”、“神門”、“太溪”穴位治療，金媛媛等［32］對60例MCI患者針刺“四神聰”、“百會”治療。張議元等［33］對針灸治療輕度認知障礙處方規(guī)律的研究顯示，選穴以督脈頭面頸項部穴位及“五腧”、“原穴”居多，多選取“百會”、“風池”、“神庭”為主。常用于治療MCI的穴位見表5。

Table 5 Acupoints commonly used for MCI treatment表5 常用于治療MCI的穴位

2.3.3基于腦-腸軸針灸治療MCI

作為AD的前驅期，MCI是非常重要的時間窗口，但有研究表明，藥物并不能有效延緩MCI 發(fā)展為AD 的進程，并有許多副作用［34］。MCI 作為AD極早期的輕度損害，針灸、穴位按摩等可在標本兼治、辨證施治的基礎上通過刺激體表穴位達到防病治病的目的［35］。李娜等［36］對1名輕度認知障礙患者進行針刺“百會”、“神庭”、“風府”、“四神聰”、“大椎”、“本神”、“太溪”、“懸鐘”、“足三里”、“三陰交”、“脾俞”、“腎俞”穴，治療后患者MMSE、MoCA、ADL 上升，記憶功能明顯改善。張含等［37］對輕度認知障礙患者在認知康復訓練基礎上加用頭穴針灸法，豪針針刺“百會”、“四神聰”、“神庭”、“本神”穴位；灸法取穴：“神庭”、“百會”、“神道”、“風府”、“心俞”穴位，治療效果顯示：治療后，MoCA 與MMSE 得分均顯著高于觀察組。臨床針灸治療MCI的研究見表6。

Table 6 Clinical study of acupuncture treatment for MCI表6 臨床針灸治療MCI的研究

2.4 基于腦-腸軸機理對認知障礙的穴位研究

認知障礙表現為認知功能的持續(xù)受損，表現為“健忘”、“癡呆”。中醫(yī)對認知障礙的認識是“病位在腦，其病機為本虛標實，本虛是脾腎虧虛，標實是痰和瘀。”風、火、痰、瘀等病邪久留，臟腑功能失調，氣血運行失常，致髓海不足、神機失用，以致發(fā)生認知障礙；脾胃為氣血生化之源，脾胃虛弱，氣血生化無源，清陽之氣不能上營于腦，腦失濡養(yǎng)，導致認知能力下降。

中醫(yī)重視整體性、系統(tǒng)性治療，針灸作為中醫(yī)的瑰寶，具有安全無毒、治療多層面、多途徑、多靶點的特點，可以疏通經絡、調和陰陽。近年來，許多研究報道相繼證實針刺手陽明大腸經、手太陽小腸經、足陽明胃經以及腹部的穴位可以調節(jié)大腦認知功能。頭部多選取“百會”、“四神聰”、“神庭”等開竅醒神，腹部多取“中脘”、“氣?！?、“關元”、“天樞”等益氣和胃，遠端多用“足三里”、“腎俞”健脾補腎，共奏安神益智、填精益髓之功效［38］。

3 針灸治療的腦-腸軸機理

近年來，越來越多的證據表明，腸道微生物群的動態(tài)變化可以影響大腦的某些生理病理過程。認知障礙的發(fā)病機制與腸-腦軸以及腸道微生物群的異常有著密切的聯系，越來越多的研究表明，腸道菌群紊亂引起的腸和血腦屏障（BBB）通透性增加會增加神經退行性疾病的發(fā)生率［39-40］。這是由于腸道菌群參與記憶的形成、加工和儲存［41］。腸腦軸是一個雙向通信系統(tǒng)，整合了腦和胃腸道功能，在中樞神經系統(tǒng)和消化系統(tǒng)中起著關鍵作用。當中樞神經系統(tǒng)損傷后，通過影響腸神經系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)、周圍的腸壁和下丘腦軸，導致腸道菌群失調、免疫系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)損傷［42-43］。由于宿主與微生物之間存在復雜的共生關系，通過腸腦軸雙向信息交換影響腦功能，因此腸道神經系統(tǒng)被視為“第二大腦”［44］。最近越來越多的研究通過應用針灸治療不同穴位改善腸道微生物群的多樣性和有益菌群的含量，從而調節(jié)腸道微生物群，改善認知障礙［45-46］。針灸治療認知障礙的大腦活動通過平衡腸道微生物群抑制周圍和中樞神經系統(tǒng)炎癥反應的潛在生物學機制，主要包括以下4 個主要方面。

3.1 腸屏障功能受損

腸屏障功能受損是主要的觸發(fā)點。腸道屏障功能在機體和腸道微生物群之間起著重要作用，是兩者共生關系的基本前提［47］。在AD 的病理過程中發(fā)現，同時出現神經炎癥和腸通透性增高的特征［48］。此外，神經炎癥因子如IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）不僅存在于AD 患者的大腦中，還存在于AD 患者的血清中［49］。隨著腸道菌群失衡和腸道通透性增加，通過向血液中釋放代謝物，破壞BBB結構，進而影響和調節(jié)AD患者大腦的神經炎癥反應［48-49］。研究發(fā)現，在對SAMP8 小鼠（AD 模型組小鼠）糞便樣本的分析中發(fā)現，與SAMR1小鼠（對照組小鼠）相比，SAMP8小鼠腸道菌群多樣性降低，細菌結構中乳酸桿菌明顯減少而擬桿菌顯著增加［50］。AD患者腸道菌群研究的臨床數據也證實了動物研究的結果。結果顯示，AD患者與健康老年人腸道菌群組成存在顯著差異：非特異菌和放線菌（特別是雙歧桿菌）數量明顯減少，假桿菌和變形菌數量明顯增加［51］。也有研究表明，在補充乳酸桿菌和雙歧桿菌后，AD模型動物和MCI 患者的認知功能得到改善［52-53］。而腸道菌群的變化會改變腸道的免疫力和完整性，并進一步調節(jié)腸-腦軸［54］。

腸道屏障功能受損最直接的后果是促進腸道微生物群大量促炎代謝產物的“滲漏”，如LPS。LPS是一種促炎的神經毒性物質，腸道內LPS可通過生理屏障進入大腦，誘發(fā)神經炎癥反應，導致認知功能障礙［55-57］。He等［58］研究了電針刺對AD的治療效果。結果表明，電針刺激“百會”和“足三里”可提高乳酸桿菌和雙歧桿菌的DNA 豐度，降低大腸桿菌和雙歧桿菌的DNA 豐度，并通過調節(jié)腸道菌群，抑制LPS 水平來恢復D-半乳糖提高大鼠的學習記憶能力。Wang 等［46］通過對主觀認知障礙的患者針灸治療發(fā)現，與偽刺激組相比，電針刺激組治療后大腸志賀氏菌數量明顯減少，且雙歧桿菌與臨床療效Z評分和蒙特利爾認知評定量表呈正相關。

有研究表明，電針刺激“百會”、“足三里”能夠增加閉鎖小帶蛋白1（ZO-1）的表達，ZO-1 是構成緊密連接的重要成分之一，其表達上調或活性升高會促進細胞間緊密連接形成，有利于腸黏膜發(fā)揮其重要的防御屏障功能，減少有害細菌及毒素穿透腸道入血引起腸源性感染的風險，同時降低C反應蛋白（S-100β）和二胺氧化酶（DAO）的水平［58］。其中C 反應蛋白（S-100β）主要由星形膠質細胞產生，大量存在于中樞神經系統(tǒng)中，作為腦損傷的生物標記物，二胺氧化酶（DAO）的活性能較為準確地反映腸黏膜的完整性和損傷及增生程度。因此，恢復受損的腸道屏障在改善的認知功能中有著重要意義。

3.2 腸道代謝及炎性因子作用

盡管目前針灸治療認知障礙與炎癥因子作用機制還有待探究，但越來越多數據表明有針灸刺激具有抗炎作用，可以減輕大腦內神經炎癥反應。本文整理近些針灸刺激與炎癥反應相關文獻，發(fā)現針灸刺激與炎癥因子間存在復雜的作用關系（表7）。有研究表明，認知障礙的患者腸道微生物群失調與慢性炎癥有關，慢性炎癥也可以產生豐富的炎癥反應物質，如Aβ、LPS 和各種微生物滲出物［59-60］，進而可以促進炎癥反應發(fā)生，如TNF-α、IL-1、IL-6等多種炎癥細胞因子大量釋放，造成腦組織內環(huán)境紊亂，誘導長時程現象（LTP）的發(fā)生，影響突觸的可塑性［61］。

Table 7 Changes in inflammatory factors associated with acupuncture stimulation in patients with cognitive impairment表7 在認知障礙患者中針灸刺激相關炎癥因子的變化

楊波［62］對上海模型生物提供的8 月齡APP/PS1 雙轉基因雄性小鼠，針刺“百會”、“肺俞”、“脾俞”、“腎俞”、“合谷”、“足三里”和“三陰交”穴，經過治療的AD小鼠完成水迷宮用時顯著優(yōu)于觀察組，腸道有益菌群數量顯著高于觀察組，血漿中炎性因子LPS 含量顯著低于觀察組，海馬中Aβ沉積顯著低于觀察組，說明針刺療法可能通過影響APP/PS1小鼠腦海馬Aβ、Tau蛋白表達，調節(jié)血清IL-1β、IL-10、TNF-α、LPS 表達，進而改善APP/PS1小鼠腦海馬區(qū)的病理變化及小鼠的空間學習和記憶能力。

腸道微生物群代謝產物和相關炎癥因子導致認知障礙主要與以下幾個方面有關。

3.2.1小膠質細胞激活

小膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)中重要的免疫細胞之一，LPS 可通過CD14/TLR4 受體復合物激活小膠質細胞。該受體復合物的下游信號轉導激活toll樣受體4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）信號通路，導致炎癥細胞因子的產生，從而產生神經炎癥反應［64-65］。在認知障礙的患者中，LPS和其他細菌代謝物的持續(xù)刺激使小膠質細胞處于持續(xù)的激活狀態(tài)，從而導致慢性的自我強化炎癥狀態(tài)［66］，加速了認知損傷過程中神經元的凋亡［67］。之前的研究也證實了針灸刺激對認知功能的改善和對神經元的保護作用［68-69］，主要是從抑制神經炎癥反應和調節(jié)小膠質細胞活化的角度探討針灸刺激的作用機制［70-71］。

3.2.2Aβ過度沉積促進炎癥反應

當AD 患者腦內Aβ 蛋白過度沉積時，腸道菌群可刺激大腦免疫系統(tǒng)對沉積的Aβ 蛋白做出炎癥反應［72］。AD 患者腦內Aβ 蛋白異常沉積能夠誘導內質網應激，激活NF-κB通路，促進小膠質細胞和星形膠質細胞的活化，并產生IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子，最終誘發(fā)神經炎癥［73-74］。Cai 等［75］研究顯示，電針“腎經原穴”可減輕5XFAD 小鼠神經炎癥和APP 蛋白水平，進而降低Aβ 蛋白過度沉積。

3.2.3認知障礙患者幾種主要的腸道細菌改變

雙歧桿菌的減少可能會增加人體認知功能障礙的風險，降低人體的抗炎能力［76］。Jiang 等［63］表明，由于AD患者腸道內乳酸桿菌和雙歧桿菌數量下降，腸道炎癥、外周炎癥和大腦神經炎癥的風險增加，增加雙歧桿菌可以減輕AD 患者的認知障礙［54，77］。這可能是由于腸道菌群在腸道中進行一系列復雜的代謝活動，許多厭氧性腸道微生物，如乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸桿菌等，通過發(fā)酵膳食纖維生成如丁酸、乙酸和丙酸等短鏈脂肪酸（SCFAs）等參與機體的炎性反應。SCFAs 通過降低腸道炎癥反應和增強胃腸動力對人的健康具有積極作用［78］。當認知障礙的患者腸道菌群改變時，SCFA 減少提高了小鼠的腔內氧濃度，兼性厭氧菌的擴增血液和海馬中LPS的濃度降低。He等［58］表明，電針刺激“百會”和“足三里”可提高乳酸桿菌和雙歧桿菌DNA 豐度，降低血液和海馬中脂多糖濃度，可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路從而提高AD 大鼠模型的空間學習與記憶功能。Wang等［46］也表明，主觀認知下降的患者經電針治療后雙歧桿菌與臨床療效Z評分和蒙特利爾認知評定量表呈正相關。與SAMR1 小鼠（正常對照組）相比，SAMP8小鼠（AD模型組）腸道菌群多樣性降低，細菌結構中乳酸桿菌明顯減少［50，79］；但通過攝入乳酸桿菌可以改善老年小鼠的生理功能和認知能力［80］。這可能是由于乳酸桿菌可以減輕由腸道菌群改變所造成的腸道和大腦炎性反應，降低海馬神經元損傷的發(fā)生，提高小鼠認知的功能［81］。He等［58］研究了電針刺激可以提高AD 大鼠模型腸道內的乳酸桿菌，從而達到治療AD的作用。志賀桿菌是一種條件致病菌，與促炎狀態(tài)有關［82］。研究表明，認知障礙和腦淀粉樣變性患者的糞便中促炎志賀桿豐度較高［40］。Wang 等［46］認為，針灸提高主觀認知障礙患者的記憶力可能是通過改變腸道微生物組的結構，特別是通過減少志賀桿菌的豐度，從而改善主觀認知障礙患者的癥狀和體征。Wang等［46］對主觀認知衰退的患者應用電針刺激24 次，發(fā)現與偽刺激組相比較，電針刺激組治療后志賀氏桿菌數量減少。研究發(fā)現，VD模型組大鼠脫硫弧菌相對豐度增多［27］，AD患者中脫硫弧菌也明顯增多［83］。這可能是由于脫硫性弧菌通過SCFAs 降低腸道內皮的完整性，促進小膠質細胞的成熟［84］。陳丹鳳等［27］研究發(fā)現，與VD 大鼠模型組相比，“百會”、“大椎”、“腎俞”、“足三里”電針30 min的VD大鼠腦腸共治電針組的脫硫弧菌屬等有害菌的相對豐度下調。AD大鼠模型中厚壁桿菌的相對豐度逐漸增高［85］，VD的大鼠模型中也發(fā)現類似的結果［27］。腸道菌群的組成發(fā)生變化，這表明厚壁桿菌可能是認知障礙的一個潛在風險因素。VD大鼠模型中擬桿菌減少［56］，擬桿菌是一種產丁酸相關的厭氧菌，丁酸、乙酸和丙酸等SCFAs 對機體具有有益作用［78］。

綜上所述，通過恢復腸道菌群的平衡或增加有益菌群的數量，可以在一定程度上控制認知障礙患者大腦的神經炎癥反應。針灸刺激通過平衡腸道微生物群，可以有效地抑制外周炎癥反應，進而對海馬的神經炎癥反應起到控制作用，從而保護神經元和認知功能。

3.3 腸道菌群對腦源性神經營養(yǎng)因子的調節(jié)作用

Aβ 的沉積被認為是導致AD 突觸功能障礙和認知障礙的主要原因。有證據表明，Aβ 主要通過降低cAMP 反應元件結合蛋白（CREB）來減少腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）［86］。BDNF 具有神經營養(yǎng)、神經保護和有益認知的特性，大腦或血清中的BDNF水平被認為是評價認知功能的一個標志信號［87］。AD模型大鼠的空間認知能力表現較弱，突觸可塑性受到抑制。益生菌治療改善了AD大鼠的迷宮導航能力，證明了益生菌對模型動物突觸可塑性的積極影響，而腸道菌群失調導致海馬和大腦皮層BDNF的表達減少，并影響海馬突觸可塑性和認知功能［88］。還有研究表明，通過益生菌提高丁酸鹽等SCFAs的含量，可引起海馬內BDNF的增加和促炎細胞因子濃度的降低，從而改善學習和記憶［89］。Distrutti 等［90］表明，在益生菌恢復老年大鼠受損突觸可塑性的同時，小神經膠質細胞活化的標記物減少，而BDNF 和突觸素的表達則有所增加。Bercik 等［91-92］報告稱，長雙歧桿菌能使行為和 BDNF 的mRNA 恢復正常；反過來BDNF 又能增強和維持突觸可塑性誘導［93］。針灸“百會穴”治療缺血性記憶障礙大鼠的行為學研究表明，針刺“百會穴”能顯著提高大鼠的學習記憶能力，其機制可能與上調BDNF和TrkB表達有關［94］。

3.4 腦-腸軸的相互作用

腦-腸軸是平衡腸道微生物群抑制周圍和中樞神經系統(tǒng)炎癥反應的核心途徑。一方面，腸道微生物群可以通過脂多糖激活腸道迷走神經表面TLR4［95］以及5-羥色胺（5-HT）激活腸道迷走神經表面的5-HT受體3［96］來調節(jié)迷走神經的信息傳遞，誘導長時程增強作用，影響突觸的可塑性［61］。另一方面，隨著腸道屏障功能的損害，腸道微生物群代謝產物的外滲將通過循環(huán)系統(tǒng)誘發(fā)或加重腦神經炎［97］。

4 展 望

綜上所述，腦-腸軸關系密切并相互作用。最早在《黃帝內經》中，古人就已經認識到腸胃與大腦的關系。隨著現代醫(yī)學的發(fā)展，人們逐步建立了“腦-腸軸”理論。針灸干預腦-腸軸主要通過調節(jié)血腦屏障、HPA 軸、微生物群代謝物、免疫調節(jié)等方式改善認知障礙患者的臨床癥狀，針灸是一種多方面的整體調理手段，對機體的調節(jié)具有整體性。目前的研究結果表明，“百會”穴和“足三里”穴聯合使用的效果優(yōu)于單獨使用“百會”穴或“足三里”穴。中醫(yī)理論認為，穴位配合是提高針灸臨床療效不可或缺的手段?！鞍贂毖ㄊ侵委熒窠浘窦膊∽畛Ｓ玫难ㄎ唬白闳铩毖ㄊ侵委熚改c道疾病最常用的穴位。研究表明，針刺“足三里”穴具有保護大鼠腸道屏障和調節(jié)腸道微生物群的作用。因此，有必要幾種穴位聯合起來共同治療。

針刺根據中醫(yī)腦腸互動理論，以局部選穴配合遠端取穴的原則治療認知障礙，頭部多選取“百會”、“四神聰”、“神庭”等穴，腹部多取“關元”、“中脘”、“氣海”等穴，遠端多用“足三里”、“太溪”、“三陰交”等穴。基于“腦-腸軸”理論針刺治療認知障礙是中西醫(yī)學融合的結果，增加了認知障礙治療和預后的新思路。但目前認知障礙發(fā)病機制的研究尚存在不足：首先，大量的研究成果以動物為被試，關于認知障礙患者的臨床試驗成果有限；其次，在臨床研究中，許多研究被試量較少；同時，針灸治療認知障礙的臨床研究中，存在治療效果因果關系不明確的問題。期望今后的機制研究能夠根據認知障礙患者腸道菌群的差異對比，依據差異的不同盡可能建立相對統(tǒng)一的標準；同時，結合“腦-腸軸”理論和認知障礙患者臨床癥狀，以調控腸道菌群的生態(tài)正常為目標，為認知障礙患者臨床治療提供新思路。