許 璐,龐 華,劉 雙,翁 宇,楊天宇,左 睿

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科,重慶 400016)

帕金森病(PD)患病率隨年齡的增長而增加,60歲以上人群中有1%的人罹患PD[1]。2016年,全球PD診斷率是1990年的2.4倍,其發(fā)病率的上升可能與PD診斷方法的改進、對疾病進一步的認識及人均壽命的延長等有關[2]。目前臨床缺乏診斷PD的“金標準”,主要依靠臨床癥狀及體格檢查。PD患者運動癥狀主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、強直[1],但以上癥狀并無特異性,相似表現(xiàn)也可見于非典型帕金森綜合征(APS),因此早期準確診斷PD顯得尤為困難。

PD是一以α-突觸核蛋白為主要病理特征的疾病,其中多巴胺能神經(jīng)的缺失被認為可能是造成運動癥狀的原因[3-4]。運動癥狀是臨床診斷PD的關鍵,早期評估多巴胺能神經(jīng)元受損情況顯得十分重要。11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-氟-苯基)托烷(11C-β-CFT)正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機體層成像(PET/CT)及經(jīng)顱超聲(TCS)檢測分別從功能和結構角度評估PD患者神經(jīng)元損傷情況[5],進而輔助臨床診斷并探討其與臨床基本特征的相關性。然而,上述檢測方法單獨應用時,診斷準確性均受到一定限制[6-8],本研究評估了2種檢測的相關性及聯(lián)合顯像的可能性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年5月至2021年6月本院核醫(yī)學科行11C-β-CFT PET/CT檢測的患者91例,其中PD 55例(PD組),APS 36例(APS組)。同時選取無相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病的健康者11例作為對照組。PD的最終診斷均是神經(jīng)內(nèi)科專家在評估患者疾病狀態(tài)及輔助檢查的基礎上依據(jù)目前廣泛使用的診斷指南[9]確定的,所有確診患者均具有至少1年的隨訪記錄。APS指其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,如多系統(tǒng)萎縮、進行性核上性麻痹等。根據(jù)黑質(zhì)回聲強度將研究對象(對照組11例,PD組39例,APS組29例,部分研究對象因顱骨影響,黑質(zhì)顯示不清而未納入分析)分為陽性組(38例)和陰性組(41例),其中黑質(zhì)回聲強度Ⅰ、Ⅱ級為陰性,≥Ⅲ級時測量高回聲面積,單側(cè)高回聲面積大于或等于0.20 cm2時為陽性。所有研究對象均簽署知情同意書,本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批準文號:2021-516)。

1.2方法 收集研究對象基本臨床資料,包括性別、年齡、病程、受教育程度等。采用統(tǒng)一PD評定量表第三部分(UPDRS-Ⅲ)、改良Hoehn&Yahr分級(H&Y分級)及簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評估患者運動癥狀及智力狀態(tài)。(1)11C-β-CFT PET/CT檢測:采用Philips Gemini TF 64 PET/CT顯像設備成像。檢測前,患者安靜休息約30 min,經(jīng)肘靜脈注射示蹤劑11C-β-CFT(本院核醫(yī)學科合成,放化純度大于90%)555～740 MBq,安靜休息40～60 min后進行腦部掃描,患者平躺于掃描床上,頭顱固定在頭托內(nèi),掃描范圍包括整個頭顱,頭部采集1個床位。在電壓120 keV、電流100 mA、層厚3～5 mm的采集條件下,在同一視野內(nèi)用三維模式進行PET采集,采集時間15～20 min。隨后以電壓120 keV、電流100 mA、矩陣512×512、層厚2 mm的采集參數(shù)得到同一部位的CT圖像。經(jīng)過計算機衰減矯正、迭代重建后,獲得橫斷面、矢狀面、冠狀面的PET、CT及PET/CT融合圖像。在11C-β-CFT PET/CT檢測前,停服抗PD藥物12 h,停服多巴受體激動劑72 h。(2)TCS檢測:采用Canon Aplio 800超聲診斷儀,深度設置為14～17 cm,將探頭選擇、圖像增益和亮度以黑質(zhì)顯示清晰為標準進行調(diào)整。患者取側(cè)臥位,沿軌道聽覺線的軸線對中腦的水平橫截面進行掃描,將中腦調(diào)整至圖像中心,應用配套軟件分析處理圖像。TCS檢測由經(jīng)驗豐富的主治醫(yī)師以上級別的超聲科醫(yī)師對兩側(cè)黑質(zhì)回聲評估分級,并測量黑質(zhì)高回聲的總面積,測量2次,取平均值。所有影像醫(yī)師對患者臨床資料不知情。(3)11C-β-CFT PET/CT圖像分析:采用感興趣區(qū)(ROI)方法,選取CT圖像上顯示紋狀體最為清晰的3幀連續(xù)圖像,逐層手動勾畫以下各區(qū):雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)前/后殼核、雙側(cè)小腦皮層。計算機自動給出各區(qū)的平均放射性計數(shù)。所有ROI均由同一名核醫(yī)學專業(yè)主治醫(yī)師獨立重復勾畫,取平均值。尾狀核、前殼核及后殼核的11C-β-CFT攝取值均取左右兩側(cè)的平均值。紋狀體11C-β-CFT分布的不對稱性則用不對稱指數(shù)表示。選取缺乏多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(DAT)分布的小腦皮層作為參考區(qū),計算公式如下:11C-β-CFT攝取值=ROI放射性計數(shù)值/小腦皮層放射性計數(shù)值—1;不對稱指數(shù)=(高側(cè)11C-β-CFT攝取值—低側(cè)11C-β-CFT攝取值)/兩側(cè)11C-β-CFT攝取值平均值。(4)TCS圖像分析:先對兩側(cè)黑質(zhì)回聲評估分級,再測量黑質(zhì)高回聲的總面積,測量2次,取平均值。黑質(zhì)高回聲面積指黑質(zhì)回聲強度大于Ⅲ級的面積。黑質(zhì)回聲分級(5級):Ⅰ級為黑質(zhì)回聲強度較腦干組織相近;Ⅱ級為黑質(zhì)回聲呈短線狀或逗點狀;Ⅲ級為黑質(zhì)回聲較腦干組織明顯增強,但低于中腦周圍環(huán)池,呈斑片狀;Ⅳ級為黑質(zhì)回聲與中腦周圍環(huán)池相似,呈團塊狀;Ⅴ級為黑質(zhì)回聲明顯高于中腦周圍環(huán)池,呈片狀。

2 結 果

2.1各組一般資料比較及相關性分析 PD組、APS組、對照組一般資料(MMSE評分、H&Y分級除外)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。陽性組、陰性組一般資料(UPDRS-Ⅲ評分除外)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。H&Y分級與UPDRS-Ⅲ評分呈正相關(r=0.629,P<0.001),MMSE評分與受教育程度呈正相關(r=0.512,P<0.001)。

表1 PD組、APS組、對照組一般資料比較

表2 陽性組、陰性組一般資料比較

2.2PD組、APS組、對照組11C-β-CFT PET/CT檢測參數(shù)比較 PD組、APS組、對照組11C-β-CFT PET/CT檢測參數(shù)(尾狀核不對稱指數(shù)除外)比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。對照組各檢測參數(shù)與PD組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組各檢測參數(shù)(尾狀核11C-β-CFT攝取值、尾/殼除外)與APS組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。PD組尾狀核及前殼核11C-β-CFT攝取值與APS組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。典型紋狀體11C-β-CFT PET/CT顯像見圖1。

注:對照組中,橫斷面(a)和冠狀面(b,c)圖像分別顯示正常紋狀體,并可在不同層面的PET/CT上顯示熊貓眼征(b)和蝴蝶征(c)。d～f圖像來自1例女性PD患者(53歲),該患者右上肢震顫12年,運動遲緩10年。橫斷位(d)和冠狀位(e,f)圖像顯示尾狀核和殼核存在缺失,尤其是左側(cè)殼核后部(箭頭)。

表3 PD組、APS組、對照組11C-β-CFT PET/CT檢測參數(shù)比較

表4 PD組、APS組、對照組11C-β-CFT PET/CT檢測參數(shù)兩兩比較統(tǒng)計值(P)

2.3PD組、APS組、對照組TCS檢測參數(shù)比較 PD組、APS組、對照組黑質(zhì)高回聲面積分別為(0.12±0.19)、(0.22±0.17)、(0.23±0.23)cm2,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.4陽性組、陰性組11C-β-CFT PET/CT檢測參數(shù)比較及相關性分析 陽性組、陰性組11C-β-CFT PET/CT檢測參數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。11C-β-CFT PET/CT檢測參數(shù)與黑質(zhì)高回聲面積無相關性(P>0.05)。見表5。

表5 陽性組、陰性組11C-β-CFT PET/CT檢測參數(shù)比較[M(P25,P75)或

2.511C-β-CFT PET/CT診斷效能分析 在對照組和各疾病組中進行ROC分析時發(fā)現(xiàn),后殼核11C-β-CFT攝取值PD和APS的診斷效能最佳(截斷值為1.368)。見表6。將11C-β-CFT PET/CT檢測的所有參數(shù)納入logistic回歸分析時發(fā)現(xiàn),各參數(shù)聯(lián)合診斷價值不大,診斷效能不如單一指標。在PD組和APS組中進行ROC分析時發(fā)現(xiàn),前殼核11C-β-CFT攝取值鑒別PD和APS的診斷效能相對較高(AUC為0.638,截斷值為0.920),但仍不能對PD和APS準確鑒別。見表7。

表6 11C-β-CFT PET/CT在各疾病組和對照組中的診斷價值

表7 11C-β-CFT PET/CT在PD組和APS組中的診斷價值

3 討 論

在疾病早期,最先出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元受損部位一般為殼核后部,并且主要發(fā)生在癥狀首發(fā)側(cè)的對側(cè),這是本研究關注不對稱指數(shù)的原因。本研究結果顯示,3組尾狀核不對稱指數(shù)無顯著差異。這可能是因為納入患者多處于疾病早中期,尾狀核的多巴胺能神經(jīng)元受損還不嚴重,雙側(cè)尾狀核的多巴胺能神經(jīng)功能未明顯下降。除尾狀核不對稱指數(shù)外,對照組各檢測參數(shù)與PD組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組各檢測參數(shù)(尾狀核11C-β-CFT攝取值、尾/殼除外)與APS組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示這些檢測參數(shù)可識神經(jīng)退行性疾病患者,與以往研究[10]結論類似,最新的PD診斷指南也將其列入排除標準之一[11]。

SUN等[10]研究未能在PD與APS間發(fā)現(xiàn)11C-β-CFT攝取值的不同。本研究結果顯示,PD和APS患者的部分感興趣區(qū)11C-β-CFT攝取值存在顯著差異,但存在差異的區(qū)域并不是最先受損的后殼核,而是在疾病進展后期才被累及的前殼核及尾狀核。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失是神經(jīng)退行性疾病的共同病理基礎[12-13]。神經(jīng)退行性疾病的DAT表達隨病情進展逐漸降低,多巴胺能神經(jīng)元受損范圍也隨病情進展由殼核后部逐漸向尾狀核擴展[14-16]。疾病早期,殼核的受損程度比尾狀核嚴重。但隨著病情進展,疾病嚴重程度與尾狀核多巴胺能神經(jīng)元丟失程度更具有相關性,這表明殼核對多巴胺神經(jīng)元的丟失較敏感,而尾狀核更能反映疾病進展情況。PD和APS疾病進展速度不同,多巴胺能神經(jīng)功能受損程度不同[5,17],相應地,紋狀體11C-β-CFT攝取值也不同。這可能是本研究中PD和APS患者11C-β-CFT攝取值存在差異的部位為前殼核及尾狀核的主要原因。

殼核在PD患者運動癥狀出現(xiàn)前就已經(jīng)丟失約50%的多巴胺能神經(jīng)元,由于地板效應,殼核多巴胺能神經(jīng)元丟失的速度會隨疾病的進展減緩[5]。不同疾病間的差異在殼核中表現(xiàn)不明顯,而疾病早期尾狀核功能保存完好,更能反映臨床癥狀出現(xiàn)后的多巴胺能神經(jīng)元缺失,不同疾病間神經(jīng)元缺失的差異更明顯。但對ROI內(nèi)的11C-β-CFT攝取值進行ROC分析時發(fā)現(xiàn),AUC不到0.700,診斷效能并不高,這可能和納入患者處于疾病早中期有關,但其可以為臨床上鑒別診斷PD與APS提供一個方向。在疾病后期,前殼核和尾狀核損害程度相對更重,APS及PD之間相應部位的11C-β-CFT攝取值差異是否會更明顯,診斷價值是否能夠得到提高,這都需要進一步研究。

TCS是通過檢測黑質(zhì)鐵沉積引起的結構改變,以不同角度顯示顱內(nèi)結構來輔助PD的診斷及鑒別。11C-β-CFT PET/CT則是通過評估紋狀體多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙程度來反映黑質(zhì)受損情況[6,16]。2種檢測方法均可用于評價黑質(zhì)受損情況,不同之處在于,前者反映的是黑質(zhì)本身的情況,后者則是間接地評估黑質(zhì)狀況,本研究未在二者間觀察到顯著相關性。PD患者運動障礙越嚴重,紋狀體11C-β-CFT攝取值隨之相應減少[18],說明11C-β-CFT PET/CT在評估多巴胺能神經(jīng)元的丟失時具有時間依賴性。而黑質(zhì)強回聲面積大小與PD嚴重程度無關[14],本研究也未發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)強回聲與病程的相關性,說明PD的黑質(zhì)回聲改變會隨著時間的推移保持不變。以往的報道未發(fā)現(xiàn)PD患者紋狀體11C-β-CFT攝取值減少與黑質(zhì)高回聲面積之間的確切聯(lián)系,其可能是黑質(zhì)損傷的獨立但互補的標志物[19]。

本研究以黑質(zhì)強回聲面積0.200 cm2為截斷值[14]進行分析時發(fā)現(xiàn),陽性組、陰性組11C-β-CFT PET/CT檢測參數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),與MASKOVA等[18]研究結果一致。BAE等[20]研究發(fā)現(xiàn),黑質(zhì)結構改變與11C-β-CFT攝取值有著較強關聯(lián),與本研究結果不一致。本研究結果與更多研究觀點一致,即突觸前多巴胺能神經(jīng)末梢功能障礙和黑質(zhì)結構改變由不同的機制產(chǎn)生,多巴胺能神經(jīng)功能障礙和鐵沉積可能是相互獨立的,但也可能是由于黑質(zhì)回聲的評估主要依靠超聲醫(yī)師的主觀判斷,而不是定量分析,其準確性相對有限,且黑質(zhì)高回聲面積與11C-β-CFT攝取值之間的關系尚不明確[14,18-19]。本研究中,對照組有5例健康者黑質(zhì)強回聲面積達到陽性組的標準,雖然其尚未出現(xiàn)相關臨床癥狀,而且11C-β-CFT PET/CT檢測結果也未提示存在神經(jīng)退行性疾病征象,但鑒于中腦黑質(zhì)強回聲已被認為是神經(jīng)退行性疾病的先兆征象之一[7],這5例健康者患神經(jīng)退行性疾病的風險增加,因此應定期隨訪以提高早期診斷的可能。

綜上所述,11C-β-CFT PET/CT檢測可以用于診斷神經(jīng)退行性疾病,且后殼核11C-β-CFT攝取值診斷效能最高,APS與PD患者的11C-β-CFT攝取值存在差異,但其鑒別診斷效能欠佳。11C-β-CFT PET/CT檢測在PD的診斷及鑒別中有一定優(yōu)勢,對于存在運動癥狀的疑診PD患者,TCS檢測也可提供一些有效信息,因此綜合考慮各影像檢測獲得有效信息是必要的,以便輔助早期準確診斷。神經(jīng)退行性疾病相關研究都存在臨床診斷不確定的局限性,由于疾病發(fā)生部位的特殊性,尸檢才是“金標準”。本研究納入的患者隨訪了至少1年,但臨床資料并不能取代“金標準”。受顳骨影響,部分患者黑質(zhì)顯示不清,且黑質(zhì)強回聲面積的測量是通過視覺分析而不是定量分析,這可能造成一定偏倚。