汪蕓吉 綜述,徐海燕△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué),重慶 400016;2.重慶市墊江縣人民醫(yī)院,重慶 408399)

消化不良是臨床中常見(jiàn)的一組上腹部癥狀,分為器質(zhì)性和功能性兩大類(lèi)。普通人群消化不良患病率約為20%,而功能性消化不良(FD)患病率約為16%[1]。反復(fù)就診給FD患者造成了生理和心理的巨大困擾,目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療FD。羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)將FD定義為:在缺乏能解釋癥狀的器質(zhì)性、系統(tǒng)性或代謝性疾病證據(jù)的情況下,起源于胃及十二指腸區(qū)域的消化不良癥狀表現(xiàn),包括餐后飽脹不適、早飽、上腹痛或燒灼感[1-2],具有以下1條或多條癥狀:(1)令人煩惱的餐后飽脹不適;(2)令人煩惱的早飽感;(3)令人煩惱的上腹痛;(4)令人煩惱的上腹燒灼感和沒(méi)有可以解釋上述癥狀的器質(zhì)性疾病(包括上消化道內(nèi)鏡)的證據(jù)。FD分為2個(gè)亞型:上腹部疼痛綜合征(EPS)和餐后窘迫綜合征(PDS),EPS亞型的特征每周至少1 d,癥狀必須符合以上1條或多條,與進(jìn)餐無(wú)關(guān),如上腹部疼痛和上腹部灼熱。PDS亞型每周至少3 d,癥狀必須符合以上1條或多條,有餐后飽脹和早飽感。出現(xiàn)這2個(gè)亞型癥狀的患者屬于PDS-EPS重疊組。診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月,近3個(gè)月癥狀符合以上標(biāo)準(zhǔn)。本文對(duì)目前國(guó)內(nèi)外FD的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

FD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,至今仍未完全闡明。目前研究認(rèn)為,多種因素共同參與FD的發(fā)病過(guò)程,可能與胃腸運(yùn)動(dòng)異常、內(nèi)臟高敏感、幽門(mén)螺桿菌感染、腦腸軸功能紊亂、腸道微生態(tài)失衡、十二指腸屏障受損與微炎癥、遺傳因素、精神、心理及社會(huì)因素等密切相關(guān)[3]。胃腸道微生物區(qū)系的改變已被認(rèn)為是另一個(gè)潛在的致病因素。微生物變化可通過(guò)合成或消耗這些物質(zhì)來(lái)改變神經(jīng)遞質(zhì)的功能,導(dǎo)致情緒狀態(tài)和行為的改變[4]。由于免疫系統(tǒng)和胃腸道微生物群的紊亂而導(dǎo)致的上皮屏障功能的改變,可通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)節(jié)腸道-大腦的通信[5]。心理共病、急性胃腸炎、女性、吸煙、使用非類(lèi)固醇抗炎藥和幽門(mén)螺桿菌感染是影響FD的危險(xiǎn)因素。

2 治 療

2.1一般治療 研究發(fā)現(xiàn),吸煙是FD發(fā)生的危險(xiǎn)因素,提示戒煙可能是一種有效改變生活方式的方法[6]。進(jìn)餐方式和進(jìn)餐是否規(guī)律也可能影響消化不良癥狀。KESHTELI等[7]對(duì)4 763名普通人群的問(wèn)卷調(diào)查顯示,不規(guī)律進(jìn)餐和快速進(jìn)餐是導(dǎo)致FD患者癥狀的危險(xiǎn)因素。與高碳水化合物相比,FD患者進(jìn)食高脂肪膳食會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的惡心和疼痛不良反應(yīng),因此避免飲食脂肪可能對(duì)FD的治療有益[8]。如患者長(zhǎng)期食用產(chǎn)氣食物、粗糧、高脂飲食、刺激或辛辣食物、碳酸飲料、乙醇和濃茶,會(huì)加重患者癥狀[3]。因此,治療FD時(shí)需要患者調(diào)整生活方式,改善飲食習(xí)慣,再加以輔助用藥可能會(huì)取得更好的治療效果。

2.2西醫(yī)治療

2.2.1抑酸制劑 目前,國(guó)內(nèi)外臨床使用抑酸制劑治療FD,如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和H2受體拮抗劑。歐洲專(zhuān)家共識(shí)明確提出,PPI是治療FD有效的方法,常用的PPI有奧美拉唑、艾司奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等[6]。目前大多數(shù)臨床建議PPI從小劑量開(kāi)始服用,服用2～8周,長(zhǎng)期大劑量服用PPI并不能帶來(lái)療效,反而會(huì)導(dǎo)致腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)。PPI治療PD患者中EPS亞型癥狀的效果較佳。

在臨床上常使用的H2受體拮抗劑有雷尼替丁、法莫替丁。HOJO等[9]研究發(fā)現(xiàn),法莫替丁的抑酸作用可能在開(kāi)始治療3、4周后減弱。盡管法莫替丁可能有助于FD患者的早期癥狀改善,但有耐受作用,這種耐受現(xiàn)象在PPI中還未被報(bào)道。有研究表明,PPI治療24 h時(shí)的抑酸程度和持續(xù)時(shí)間優(yōu)于H2受體拮抗劑,PPI在控制FD癥狀方面比H2受體拮抗劑更有效[10]。最近幾年的相關(guān)研究提出了一類(lèi)新的抑酸藥物——鉀離子競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑,已經(jīng)在胃食管反流病患者中進(jìn)行了測(cè)試,未來(lái)有望進(jìn)行關(guān)于FD的試驗(yàn)。

2.2.2促胃動(dòng)力藥 除了抑酸制劑的使用,促動(dòng)力療法在FD的治療中具有顯著療效,特別是PDS亞型。目前,促胃動(dòng)力藥物有以下幾類(lèi):(1)多巴胺受體拮抗劑。甲氧氯普胺可以改善上消化道癥狀,加速胃排空速度和增加胃腸動(dòng)力,但不良反應(yīng)有錐體外系反應(yīng),老年患者在使用時(shí)需注意不良反應(yīng)。多潘立酮由于不良反應(yīng)比較大,目前臨床建議老年患者減量使用。(2)5-HT4受體激動(dòng)劑。枸櫞酸莫沙比利能增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)功能,是胃腸動(dòng)力障礙疾病的常用藥物。枸櫞酸莫沙必利在亞洲的臨床用藥結(jié)果顯示,其可改善FD患者早飽、腹脹、噯氣等癥狀[11]。鹽酸伊托比利能加速胃排空,減少十二指腸胃反流,發(fā)揮促動(dòng)力作用,對(duì)FD的療效確切。伊托必利能緩解FD患者各項(xiàng)癥狀,并改善患者生活質(zhì)量,且耐受性良好[12]。與甲氧氯普胺等其他促動(dòng)劑相比,伊托必利不易透過(guò)血腦屏障。伊托必利的使用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)無(wú)關(guān),其被認(rèn)為是FD患者的一種安全治療選擇。(3)乙酰膽堿酯酶抑制劑。乙酰膽堿酯酶抑制劑作為一種新型的促動(dòng)力藥,具有松弛胃底的作用,其在日本和印度已被用于治療FD患者。日本的一項(xiàng)研究表明,乙酰膽堿酯酶抑制劑——阿考替胺治療FD是有療效的,并推薦將其作為治療FD的一線用藥[13]。未來(lái)還需要更多的臨床研究來(lái)證實(shí)其療效。

2.2.3消化酶制劑 消化酶制劑有助于食物的消化吸收。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究提出,老年FD患者可在一線治療方案(促動(dòng)力劑或抑酸劑)基礎(chǔ)上,輔以消化酶制劑治療;當(dāng)一線治療方案無(wú)效時(shí),則應(yīng)積極給予消化酶制劑或促動(dòng)力劑聯(lián)合消化酶制劑治療[14]。復(fù)方消化酶制劑能有效緩解FD患者癥狀。

2.2.4益生菌 腸道菌群組成可能是改變FD病理生理機(jī)制之一。益生菌可調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào),其作為FD治療的一種潛在方法還處于初級(jí)階段。目前,關(guān)于FD臨床試驗(yàn)使用的益生菌有雙歧桿菌二聯(lián)片、枯草桿菌二聯(lián)膠囊、酪酸梭菌活菌膠囊。國(guó)外研究提出,含雙歧桿菌的發(fā)酵牛奶可改善患者餐后不適和上腹部疼痛,以及腹瀉和腹脹等腸道癥狀[15]。國(guó)外研究顯示,凝結(jié)芽孢桿菌和枯草桿菌可作為PPI長(zhǎng)期治療的單一療法或附加療法[16]。王倩等[17]的隨機(jī)對(duì)照研究提出,使用枯草桿菌二聯(lián)活菌顆?？捎行е委熜篎D,且不良反應(yīng)發(fā)生率低,值得臨床推廣。白璐等[18]研究提出,乳果糖聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌能更有效調(diào)節(jié)腸道菌群的種類(lèi)和數(shù)量,增加胃腸動(dòng)力,緩解FD患者臨床癥狀,提高其生活質(zhì)量。目前,益生菌治療FD的研究均為小樣本量的臨床研究,未來(lái)需要多中心、大樣本的臨床研究去探索益生菌治療FD的臨床療效。

2.2.5神經(jīng)調(diào)節(jié)劑 越來(lái)越多的研究表明,心理共病在FD的發(fā)展中起著重要作用,特別是當(dāng)腸道和大腦通過(guò)腸道神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸進(jìn)行溝通時(shí),焦慮、抑郁是FD發(fā)生的危險(xiǎn)因素[1]。有研究表明,小劑量阿米替林能有效改善EPS患者消化不良癥狀和入睡時(shí)間,但不能減輕患者心理痛苦[19]。KOTIKULA等[20]的臨床研究顯示,普瑞巴林(使用8周)對(duì)幽門(mén)螺桿菌陰性、對(duì)PPI無(wú)反應(yīng)的FD患者有顯著療效,特別是對(duì)以EPS為主的患者。研究表明,丁螺環(huán)酮(一種具有抗焦慮特性的5-HT1A受體激動(dòng)劑)被證明可改善FD患者胃腸道癥狀[21]。LIU等[22]研究顯示,坦度螺酮能明顯改善FD患者胃腸道癥狀和焦慮癥狀,其可能與調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和炎性細(xì)胞因子有關(guān)。對(duì)于FD患者,臨床應(yīng)關(guān)注并評(píng)估其心理情況,對(duì)于具有焦慮、抑郁、煩躁等心理共病的FD患者,可以適當(dāng)使用神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。

2.2.6其他 FD患者若合并幽門(mén)螺桿菌感染,則需要進(jìn)行常規(guī)幽門(mén)螺桿菌根除治療。有研究顯示,根除幽門(mén)螺桿菌可長(zhǎng)期緩解FD癥狀[23]。但幽門(mén)螺桿菌只解釋了小部分FD病例,目前關(guān)于根除幽門(mén)螺桿菌對(duì)FD影響的研究結(jié)論不一致。PADOLE等[24]研究發(fā)現(xiàn),與標(biāo)準(zhǔn)藥物相比,幽門(mén)螺桿菌根除治療對(duì)FD癥狀緩解沒(méi)有額外的益處。在臨床上常用3聯(lián)藥或4聯(lián)藥來(lái)根除幽門(mén)螺桿菌。YAGBASAN等[25]研究提出將蘭索拉唑、阿莫西林、克拉霉素和次水楊酸鉍作為根除幽門(mén)螺桿菌的一線藥物,且這些藥物的7、14 d治療方案均是安全有效。幽門(mén)螺桿菌對(duì)常用抗菌劑的耐藥率存在地理差異,并與該地區(qū)的抗生素使用情況有關(guān),因此根除方案往往因地區(qū)而改變。

2.3中醫(yī)治療

2.3.1中藥治療 FD是一種異質(zhì)性疾病,具有不同的癥狀類(lèi)型和多種潛在的病理生理機(jī)制。在一種草藥制劑中結(jié)合幾種化合物可能是結(jié)合其藥理作用的有利途徑。比利時(shí)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),標(biāo)準(zhǔn)劑量利坤西托可以改善上消化道癥狀,且具有較高安全性[26]。我國(guó)中西藥專(zhuān)家共識(shí)提出,枳術(shù)寬中膠囊、氣滯胃痛顆粒、蓽鈴胃痛顆粒、荊花胃康膠丸可單獨(dú)運(yùn)用治療FD,且具有較好的有效性。烏靈膠囊、枳術(shù)寬中膠囊、氣滯胃痛顆粒[27]可用于治療FD伴輕、中度抑郁/焦慮患者[28]。一項(xiàng)關(guān)于由香菜油和薄荷醇組成的新配方的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,FD患者癥狀有所緩解[29]。YONGWATANA等[30]研究發(fā)現(xiàn),姜黃能改善患者消化不良癥狀,提高患者生活質(zhì)量,在治療FD方面可達(dá)到與奧美拉唑相當(dāng)?shù)臐M意度。

2.3.2針灸療法 當(dāng)常規(guī)或草藥治療效果不理想時(shí),可通過(guò)針灸治療FD患者頑固性癥狀[31]。YANG等研究[32]表明,針刺可改善PDS患者癥狀,提高癥狀緩解率和消除率,且持續(xù)療效超過(guò)12周。有研究顯示,針灸內(nèi)關(guān)、足三里治療后即刻改善胃排空功能,縮短了胃排空的半衰期[33]。JUN等[34]研究提出,天俞、足三里、上巨虛等核心穴位可以治療功能性胃腸道疾病。KO等[35]研究提出,治療FD需要采用個(gè)體化的針灸療法,根據(jù)與胃功能有關(guān)的部位來(lái)選擇穴位,治療4周能有效地緩解FD患者癥狀。除了作為單一療法,針刺治療也可以作為附加療法使用。根據(jù)FD亞型不同,針刺治療大多與促動(dòng)力劑或PPI聯(lián)合使用。針灸和藥物療法的結(jié)合比單獨(dú)使用傳統(tǒng)療法更能改善FD患者胃腸道和心理癥狀,而且效果持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

3 小 結(jié)

FD是功能性胃腸道疾病之一,在治療上主要是對(duì)癥支持治療。目前,臨床把抑酸制劑、促動(dòng)力藥等作為治療FD的一線用藥;對(duì)于治療8周以上且癥狀無(wú)明顯改善的FD(難治性FD),可考慮二線用藥,如神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、針灸療法、中藥治療等。在標(biāo)準(zhǔn)治療中加入心理治療可更好改善FD患者癥狀和生活質(zhì)量。新興研究集中在益生菌、抗生素和植物治療劑上,但目前的臨床試驗(yàn)研究較少,需要更多臨床研究去驗(yàn)證。FD不能單純看作是一種消化系統(tǒng)的疾病,其更是一種身心疾病,應(yīng)該從飲食調(diào)節(jié)、患者心理評(píng)估、藥物治療及后期教育普及等各個(gè)方面進(jìn)行治療。此外,對(duì)FD進(jìn)行詳細(xì)的指導(dǎo)和教育,才能有助于治療和長(zhǎng)期的管理。