蘇琪植 綜述,萬(wàn)赤丹 審校

(華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院肝膽外科,湖北 武漢 430022)

肝癌是全球第6大常見(jiàn)的高發(fā)病率癌癥,也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第3大原因,我國(guó)的肝癌患者數(shù)量約占全球肝癌患者數(shù)量的一半以上,是肝癌高發(fā)病率國(guó)家[1]。肝癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素包括乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、脂肪肝、酒精性肝硬化、吸煙、肥胖、糖尿病和各種飲食暴露。目前,肝癌的治療方案較多。隨著肝切除手術(shù)安全性的提高,越來(lái)越多的患者可接受肝切除手術(shù)治療,因此外科手術(shù)成了肝癌的首選治療方式之一[2]。肝切除術(shù)后肝衰竭(PHLF)是一種較少見(jiàn)的術(shù)后并發(fā)癥,缺乏有效的治療方法,是導(dǎo)致患者術(shù)后死亡的主要原因之一。因此,在圍手術(shù)期預(yù)測(cè)PHLF風(fēng)險(xiǎn)十分重要。

1 PHLF定義

PHLF是指由于肝切除術(shù)造成的肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞,導(dǎo)致肝臟合成、解毒、生物轉(zhuǎn)化等功能產(chǎn)生障礙,其臨床主要表現(xiàn)為高膽紅素血癥、凝血功能障礙、肝性腦病、肝腎綜合征等。由于納入群體及術(shù)后診療方案的不同,PHLF的診斷尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2005年,BALZAN等第1次系統(tǒng)地描述了與肝切除術(shù)相關(guān)的肝功能衰竭,提出了“50-50”標(biāo)準(zhǔn),即術(shù)后第5天凝血酶原時(shí)間小于正常值的50%[即國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.7]且血清膽紅素大于50 mmol/L(2.9 mg/dL)是肝切除術(shù)后死亡率超過(guò)50%的簡(jiǎn)單、早期和準(zhǔn)確預(yù)測(cè)指標(biāo)。2007年,MULLEN等提出術(shù)后膽紅素最高水平大于120 mmol/L(7.0 mg/dL)時(shí)可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后肝臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。這2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的主要缺點(diǎn)是僅將PHLF與非PHLF進(jìn)行比較,缺乏分級(jí)診斷。為了克服這一問(wèn)題,國(guó)際肝臟外科研究小組(ISGLS)在專家協(xié)商會(huì)議上將PHLF定義為術(shù)后肝臟維持其合成、排泄和解毒功能的后天獲得性惡化,其特征是術(shù)后第5天或之后INR增加和伴隨的高膽紅素血癥。同時(shí),會(huì)議也制定了包含3個(gè)不同等級(jí)(A～C級(jí))的PHLF標(biāo)準(zhǔn)。其中,A級(jí)為患者出現(xiàn)生化指標(biāo)異常但無(wú)明顯臨床表現(xiàn),無(wú)需干預(yù);B級(jí)為出現(xiàn)較輕的臨床表現(xiàn),可通過(guò)非干預(yù)性措施控制;C級(jí)為出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)且需要進(jìn)行侵入性干預(yù)[4]。上述定義的一個(gè)主要問(wèn)題是適用時(shí)間點(diǎn)在術(shù)后第5天或之后,對(duì)于早期預(yù)防和治療PHLF的幫助有限。2021年,NIEDERWIESER等[5]研究認(rèn)為,術(shù)后早期乳酸動(dòng)力學(xué)是PHLF的重要標(biāo)記物,可指導(dǎo)術(shù)后治療方案。然而,這些嘗試并沒(méi)有產(chǎn)生新的和廣泛使用的定義。因此,目前ISGLS制定的PHLF標(biāo)準(zhǔn)依然是文獻(xiàn)中最常用的定義PHLF的標(biāo)準(zhǔn),且被臨床廣泛接受。

2 危險(xiǎn)因素

2.1患者因素 相關(guān)研究表明,性別、年齡、代謝水平及患有糖尿病、心肺基礎(chǔ)病、腎功能不全、敗血癥均是PHLF的危險(xiǎn)因素。男性發(fā)生PHLF的可能性幾乎是女性的2倍,這可能與睪酮水平抑制免疫能力有關(guān)[6]。高齡患者的PHLF發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增高,其原因可能是隨著年齡的增長(zhǎng),膽汁流量和急性期蛋白產(chǎn)量降低,并影響肝臟再生。另一種解釋可能是與年齡相關(guān)的肝臟假性毛細(xì)血管形成,導(dǎo)致肝竇間隙消失,抑制了肝臟再生。體重指數(shù)(BMI)也與PHLF有關(guān)。高BMI的肥胖患者對(duì)于肝臟功能要求更高,因此導(dǎo)致PHLF發(fā)生率更高;而營(yíng)養(yǎng)不良的低BMI患者對(duì)于肝臟手術(shù)的耐受性降低,也會(huì)導(dǎo)致PHLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高[7]。糖尿病患者肝切除術(shù)后死亡率明顯高于非糖尿病患者,其原因主要為胰島素是胰島素樣生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的重要誘導(dǎo)物,而胰島素耗竭會(huì)抑制肝臟再生和細(xì)胞凋亡[8]。此外,敗血癥患者PHLF發(fā)生率更高,其原因主要是細(xì)菌內(nèi)毒素與肝細(xì)胞相互作用,抑制了肝再生早期所需的細(xì)胞因子的產(chǎn)生[9]。

2.2肝臟因素 肝臟的脂肪變性和纖維化程度及膽汁淤積、門(mén)靜脈高壓也會(huì)影響PHLF的發(fā)生。肝臟脂肪變性導(dǎo)致肝竇血流動(dòng)力學(xué)改變,從而導(dǎo)致缺血-再灌注損傷風(fēng)險(xiǎn)增加,并增加PHLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。高級(jí)別肝纖維化或肝硬化的存在也對(duì)預(yù)后有不利影響?；颊咚劳鲲L(fēng)險(xiǎn)隨著纖維化程度的增加而增加。在慢性肝病晚期,肝儲(chǔ)備與術(shù)后肝再生功能均顯著減弱,也會(huì)增加PHLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。此外,膽管結(jié)扎后肝臟生長(zhǎng)因子表達(dá)減少,這對(duì)肝臟再生有不利影響。膽管外引流可能導(dǎo)致膽鹽丟失,影響成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19生成,進(jìn)而阻礙術(shù)后肝臟再生[10]。有研究表明,與門(mén)脈壓力正常患者相比,伴有門(mén)靜脈高壓患者發(fā)生PHLF的風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。術(shù)前使用化療藥物造成的肝損傷也有可能導(dǎo)致PHLF發(fā)生率增加。含有伊立替康或奧沙利鉑的新輔助治療方案已被證明可導(dǎo)致化療相關(guān)性肝損傷[12]。

2.3術(shù)中因素 術(shù)后殘肝體積(FLV)是肝功能恢復(fù)的重要因素。由于FLV不能滿足機(jī)體需要,門(mén)靜脈壓力升高,肝臟微循環(huán)改變,從而造成肝細(xì)胞損傷,可導(dǎo)致PHLF的發(fā)生。因此,臨床上一般采取FLV/總肝體積大于20%(肝硬化患者建議大于40%)作為肝切除標(biāo)準(zhǔn)[13]。術(shù)中失血與術(shù)后并發(fā)癥直接相關(guān),術(shù)中失血過(guò)多會(huì)導(dǎo)致血流改變,從而導(dǎo)致細(xì)菌和細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)入肝臟微環(huán)境,增加膿毒癥、凝血障礙和PHLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在手術(shù)過(guò)程中,間歇性血流阻斷或全血管阻斷會(huì)在肝切除術(shù)中引起缺血-再灌注損傷,這可能會(huì)增加PHLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外,過(guò)長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間(大于4 h)、廣泛切除門(mén)靜脈區(qū)域及十二指腸韌帶和下腔靜脈重建已被證明會(huì)對(duì)術(shù)后結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響,并會(huì)導(dǎo)致PHLF。有研究表明,與開(kāi)腹手術(shù)相比,腹腔鏡手術(shù)治療肝硬化合并肝細(xì)胞癌可降低PHLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查及肝功能評(píng)分系統(tǒng)

3.1生化檢測(cè)指標(biāo) 傳統(tǒng)肝功能生化檢測(cè)指標(biāo)如膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶及INR等預(yù)測(cè)PHLF的能力已被廣泛報(bào)道。新的研究發(fā)現(xiàn),透明質(zhì)酸(HA)是一種糖胺多糖,由結(jié)締組織細(xì)胞和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生,專門(mén)從血液中攝取,由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞代謝,是一種較新的生化參數(shù)。血液中HA水平可以被認(rèn)為是對(duì)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和整個(gè)肝臟的功能測(cè)試。HA與幾乎所有常規(guī)肝臟參數(shù)呈顯著正相關(guān),其中許多指標(biāo)被用于預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng),如終末期肝病模型(MELD)評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分及白蛋白-膽紅素(ALBI)評(píng)分[16]。

3.2Child-Pugh評(píng)分 Child-Pugh評(píng)分是根據(jù)患者腹水程度、肝性腦病、凝血酶原時(shí)間、白蛋白和膽紅素將患者分為A、B、C 3個(gè)級(jí)別,其中A級(jí)代表良好的肝功能,可進(jìn)行任何方式肝臟手術(shù);B級(jí)代表肝功能失代償,只能耐受小范圍肝切除術(shù);C級(jí)屬于肝功能嚴(yán)重失代償,為手術(shù)禁忌。然而,由于腹水及肝性腦病的評(píng)價(jià)主觀性比較強(qiáng),同時(shí),也有研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh評(píng)分A級(jí)患者肝儲(chǔ)備功能也存在很大差別[17]。因此,Child-Pugh評(píng)分不能作為準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝切除手術(shù)的安全性指標(biāo),但可以作為手術(shù)決策的重要參考因素。

3.3MELD評(píng)分 MELD是評(píng)價(jià)晚期肝病患者預(yù)后的模型,其計(jì)算公式為:9.6×ln(肌酐)+11.2×ln(INR)+6.4×病因(膽汁淤滯性或酒精性肝硬化為0,病毒等其他原因肝硬化為1)。目前普遍認(rèn)為,MELD評(píng)分大于或等于11分,發(fā)生PHLF的概率較高;MELD評(píng)分小于9分,發(fā)生PHLF的概率較很低。有研究表明,MELD評(píng)分大于或等于10分與PHLF發(fā)生率和死亡率的早期預(yù)測(cè)相關(guān)[18]。但是,MELD評(píng)分系統(tǒng)未考慮到膽紅素、凝血時(shí)間、門(mén)脈高壓等因素,對(duì)肝切除手術(shù)的安全性評(píng)價(jià)有局限性。

3.4ALBI評(píng)分 ALBI評(píng)分是肝儲(chǔ)備功能的一種可替代、可重復(fù)和客觀的測(cè)量方法,可分為3個(gè)等級(jí)(Ⅰ～Ⅲ)定義肝功能損害,其計(jì)算公式為0.66×lg(總膽紅素)-0.085×白蛋白(Ⅰ級(jí)小于或等于-2.60,Ⅱ級(jí)為大于-2.60～-1.39,Ⅲ級(jí)大于-1.39)。有報(bào)道表明,ALBI評(píng)分是PHLF發(fā)生率和死亡率的良好預(yù)測(cè)方式,較Child-Pugh評(píng)分具有更強(qiáng)預(yù)測(cè)PHLF的能力,并且ALBI評(píng)分是遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,與肝細(xì)胞癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)。但是,ALBI評(píng)分也存在不足,如對(duì)于梗阻性黃疸患者肝儲(chǔ)備功能評(píng)估并不準(zhǔn)確[4,19]。

4 核醫(yī)學(xué)及影像學(xué)評(píng)估方法

4.1半乳糖基人血清白蛋白(GSA)與99mTc-甲溴芬寧核素顯像 GSA核素顯像是一種與核醫(yī)學(xué)相關(guān)的肝儲(chǔ)備功能檢測(cè)方法,GSA僅在肝臟內(nèi)快速攝取,因此可利用GSA對(duì)肝臟功能進(jìn)行量化的動(dòng)態(tài)評(píng)估。來(lái)自該核素掃描的幾個(gè)定量指標(biāo)如受體指數(shù)、血液清除指數(shù)、受體濃度和GSA最大清除率等已被證明與PHLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外,GSA核素顯像也可以與單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描/CT圖像相結(jié)合,從而得到功能性肝體積、肝臟攝取率、預(yù)測(cè)殘肝指數(shù)等諸多指標(biāo),對(duì)外科手術(shù)方案的制定有重大意義[20]。99mTc-甲溴芬寧試劑是利多卡因類似物,可被肝細(xì)胞攝取,直接排泄到膽小管中,而不需要進(jìn)行任何生物轉(zhuǎn)化,因此可以計(jì)算出肝臟對(duì)甲溴芬寧的攝取率。隨后,在示蹤劑在肝臟中積累的時(shí)間內(nèi)獲得三維單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描/CT圖像,這提供了有關(guān)功能的分段分布定量信息,可以進(jìn)行殘肝功能的準(zhǔn)確評(píng)估。有研究表明,在接受部分肝切除患者中,術(shù)前測(cè)量99mTc-甲溴芬寧攝取比術(shù)前測(cè)量FLV可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)術(shù)后肝功能衰竭及其相關(guān)死亡率。但是,核醫(yī)學(xué)相關(guān)檢查需要較為昂貴的設(shè)備及專業(yè)技術(shù)人員支持,而許多基層醫(yī)療中心未配備,并且核醫(yī)學(xué)檢查花費(fèi)較高,大范圍推廣仍存在困難[21]。

4.2超聲及磁共振評(píng)估 由于術(shù)后肝臟血供主要來(lái)自門(mén)靜脈,因此門(mén)靜脈血量是決定術(shù)后肝儲(chǔ)備功能、肝再生的重要因素,可以通過(guò)測(cè)定門(mén)靜脈血量流速來(lái)評(píng)估肝切除手術(shù)的安全性。而彩色多普勒超聲是目前測(cè)量肝臟血流最簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)傷的方法。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí),術(shù)后殘肝生長(zhǎng)速度與術(shù)后門(mén)靜脈流速呈正相關(guān),術(shù)后門(mén)靜脈血流量低于術(shù)前的70%,出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的例數(shù)明顯增多,患者預(yù)后較差。但是超聲只能對(duì)整體肝功能進(jìn)行評(píng)估,無(wú)法評(píng)估局部肝功能,且受血栓等因素影響,因此多用于術(shù)后肝臟狀況評(píng)估[22]。核磁共振技術(shù)是目前評(píng)價(jià)肝功能的方法之一,其主要的優(yōu)勢(shì)在于可以在一次檢查中提供肝臟結(jié)構(gòu)診斷信息和肝臟功能信息。核磁共振最直接的肝功能評(píng)估方法是注射造影劑后測(cè)量肝臟相對(duì)于另一個(gè)器官的相對(duì)增強(qiáng),如脾或肌肉。在臨床實(shí)踐中,該方法能夠較好地預(yù)測(cè)PHLF,但也存在一些缺陷,如信號(hào)強(qiáng)度易受掃描技術(shù)影響,不同磁共振成像序列及接收線圈的選擇會(huì)影響評(píng)估結(jié)果[23]。

4.3肝臟體積評(píng)估 由于FLV及其功能與PHLF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),因此術(shù)前使用多層螺旋CT和3D重建軟件對(duì)肝臟體積進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估是至關(guān)重要的,特別是患者術(shù)前存在肝功能衰竭或預(yù)期行大范圍肝切除時(shí)。對(duì)于肝功能正?；颊邅?lái)說(shuō),FLV大于20%被認(rèn)為是最低要求;對(duì)于接受術(shù)前化療患者來(lái)說(shuō),FLV大于30%被認(rèn)為是必要的;而對(duì)于肝硬化患者來(lái)說(shuō),FLV建議大于40%。對(duì)于那些達(dá)不到FLV最低閾值患者,可以使用門(mén)靜脈栓塞術(shù)[24]。近年來(lái),新的研究又提出了標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積、殘肝分?jǐn)?shù)、FLV/肝臟總體積(TLV)、FLV/體重(BW)等評(píng)價(jià)指標(biāo),其中標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積=FLV/體表面積,殘肝分?jǐn)?shù)=FLV/功能性肝體積×100%。有研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后死于PHLF的患者標(biāo)準(zhǔn)殘肝體積小于250 mL/m2。由于不同個(gè)體間肝臟體積差異較大,因此使用體表面積標(biāo)準(zhǔn)化的FLV來(lái)評(píng)估PHLF可縮小不同個(gè)體所帶來(lái)的差異。有研究提示,普通患者肝切除術(shù)后殘肝分?jǐn)?shù)大于26.5%是安全的,而術(shù)前已有肝功能損害患者殘肝分?jǐn)?shù)大于31%則較為安全[25]。有研究發(fā)現(xiàn),FLV/TLV能夠預(yù)測(cè)肝切除術(shù)后肝功能障礙,患者術(shù)后FLV/TLV≤20%時(shí),發(fā)生肝功能障礙風(fēng)險(xiǎn)極大。有研究表明,FLV/BW更能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)大范圍肝切除術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生概率,RLV/BW≤0.5%的患者術(shù)后發(fā)生肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)增加,若RLV/BWR<1.4%,則患者發(fā)生PHLF的風(fēng)險(xiǎn)極大[26]。三維可視化成像技術(shù)在以上諸多方面存在優(yōu)勢(shì),但也有其自身的局限性。首先,由于肝臟模型的建立需要質(zhì)量較好的薄層CT數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ),如果CT掃描質(zhì)量不佳,會(huì)嚴(yán)重影響肝臟的體積評(píng)估。其次,巨塊型肝癌因瘤體較大常壓迫第二肝門(mén)及肝內(nèi)粗大靜脈,可能導(dǎo)致肝靜脈成像不全,致使肝靜脈走行及流域分析出現(xiàn)誤差,給術(shù)前評(píng)估帶來(lái)影響[27]。

5 其他評(píng)估方法

5.1吲哚菁綠(ICG)清除試驗(yàn) ICG是一種水溶性菁染料,與血漿蛋白緊密結(jié)合,僅由肝臟清除。血漿ICG清除率,ICG半衰期及ICG 15 min滯留率(ICG R-15)等均已被引入作為潛在的肝功能指標(biāo),并可能與PHLF相關(guān)。LE-ROY等[28]使用ICG R-15制作的決策樹(shù)提示,膽紅素正常且無(wú)腹水患者ICG R-15<10%時(shí),可以安全地進(jìn)行大范圍肝切除。若ICG R-15輕度升高(15%～20%),且預(yù)估FLV足夠,也可進(jìn)行大范圍肝切除術(shù)。最近,日本肝癌研究小組將ICG R-15納入修改后的肝臟損傷分級(jí)系統(tǒng),其主要指標(biāo)包括血清膽紅素、血漿白蛋白、凝血酶原延長(zhǎng)時(shí)間、腹水程度、是否存在肝性腦病和ICG R-15水平。新的評(píng)分系統(tǒng)比單獨(dú)使用Child-Pugh評(píng)分更能準(zhǔn)確地評(píng)估肝儲(chǔ)備功能,并影響手術(shù)決策。但是,ICG清除試驗(yàn)受到門(mén)脈癌栓、動(dòng)靜脈瘺、膽紅素水平及膽汁排泄分泌障礙等影響。因此,臨床上也不能單純依靠ICG來(lái)決定是否手術(shù)及手術(shù)切除肝臟的范圍[29]。

5.213C-美沙西丁呼氣試驗(yàn)13C-美沙西丁呼氣試驗(yàn)是一種新的肝功能評(píng)估方法,具有非侵入性且易于執(zhí)行的特點(diǎn),其在臨床應(yīng)用中成為一個(gè)有吸引力的選擇。13C-美沙西丁呼氣試驗(yàn)原理是基于CYP1A2酶系統(tǒng)分布在肝臟的整個(gè)功能單位,且不受藥物或遺傳變異影響。有研究顯示,術(shù)后第1天13C-美沙西丁呼氣試驗(yàn)值與PHLF和肝功能衰竭相關(guān)死亡率的預(yù)測(cè)有關(guān)[30]。但是,在肝細(xì)胞癌患者中,CYP1A家族成員的表達(dá)顯著下調(diào),這使得該檢測(cè)在需要肝切除的整個(gè)患者群體中的使用并不普遍。

6 小 結(jié)

隨著外科手術(shù)的發(fā)展,PHLF發(fā)生率逐步降低,但其對(duì)患者預(yù)后的影響仍應(yīng)被重視。術(shù)前對(duì)肝儲(chǔ)備功能進(jìn)行科學(xué)評(píng)估,預(yù)測(cè)手術(shù)切除的安全性是肝切除術(shù)的基礎(chǔ)和保證,也是肝臟外科的核心問(wèn)題之一。開(kāi)發(fā)一種準(zhǔn)確、易用、能夠測(cè)量局部肝功能的評(píng)估方法是預(yù)防PHLF的最重要環(huán)節(jié)。這不僅可以幫助肝膽外科醫(yī)生評(píng)估目前被認(rèn)為無(wú)法手術(shù)患者的殘余肝臟功能,而且可以避免對(duì)殘余肝臟功能有限的患者進(jìn)行手術(shù)。目前,由于肝功能評(píng)價(jià)方法眾多,術(shù)前需要結(jié)合患者個(gè)體特征與臨床經(jīng)驗(yàn),對(duì)常規(guī)生化指標(biāo)、影像學(xué)檢查和肝臟體積分析等結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)估,以更好地避免PHLF的發(fā)生。