羅芬 金美玲 李曉宇 葉曉芬

[1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科 上海 200032；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部 長沙 410011；3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院變態(tài)（過敏）反應(yīng)科 上海 200032]

1 病史摘要

患者，女性，54 歲，身高155 cm，體質(zhì)量60 kg。

1 月余前，患者新冠感染后持續(xù)反復(fù)低熱，Tmax38 ℃，伴咳嗽，咳黃痰。外院胸部CT 示左下肺占位，考慮肺膿腫，予抗感染治療（具體不詳）后，體溫平，咳嗽咳痰好轉(zhuǎn)。10 d 前，患者再次出現(xiàn)低熱，伴胸悶氣促、咳嗽、咳黃膿痰。至我院急診，查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）7.42×109/L，中性粒細(xì)胞百分比（N%）77.4%；D-二聚體1.58 mg/L；C-反應(yīng)蛋白（CRP）87.7 mg/L；心肌肌鈣蛋白T、降鈣素原（PCT）正常；下肢靜脈彩超示雙下肢深靜脈血流通暢；肺動(dòng)脈CTA 提示肺動(dòng)脈分支小栓子形成，左下肺炎癥，縱膈稍大淋巴結(jié)。急診予那屈肝素鈣抗凝，頭孢唑肟+左氧氟沙星抗感染等治療10 d，癥狀好轉(zhuǎn)。查D-二聚體0.67 mg/L；胸部CT 提示左下肺基底段惡性腫瘤（MT）機(jī)會(huì)大伴左下肺阻塞性改變，左肺門及縱膈、兩側(cè)鎖骨區(qū)多枚淋巴結(jié)腫大（轉(zhuǎn)移可能）；左上肺舌段少許炎癥，左側(cè)少量胸腔積液。為進(jìn)一步診治收入病房。

患者于2015 年因子宮肌瘤行子宮全切除術(shù)；無其他基礎(chǔ)疾??；否認(rèn)藥物、食物過敏史。

體格檢查：體溫（T）36.2 ℃，脈搏（P）70 次/min，呼吸（R）15 次/min，血壓（BP）110/70 mmHg，神清，精神可，呼吸平穩(wěn)，營養(yǎng)中等。全身皮膚無黃染，無肝掌、蜘蛛痣。胸廓無畸形，雙肺叩診清音，聽診呼吸音清，未聞及干濕啰音。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)，血紅蛋白（Hb）128 g/L，WBC 6.13×109/L，N% 84.5%，血小板計(jì)數(shù)（PLT）229×109/L，其余基本無異常；尿常規(guī)、糞常規(guī)基本無異常；肝腎功能、血電解質(zhì)基本無異常；其他，CRP 3.3 mg/L，PCT ＜0.02 ng/L，D-二聚體1.28 mg/L；T-spot，結(jié)核感染T 細(xì)胞A 抗原（A抗原）41，結(jié)核感染T 細(xì)胞B 抗原（B 抗原）4；支氣管鏡刷檢涂片，抗酸桿菌陰性，血隱球菌莢膜抗原檢測、G試驗(yàn)、GM 試驗(yàn)、肺支原體抗體均陰性。

診斷：①肺占位性病變；②肺栓塞。

入院后繼續(xù)頭孢唑肟（3 g，ivgtt，q12h）聯(lián)合左氧氟沙星（0.5 g，po，qd）抗感染治療，那曲肝素鈣（4 100 IU，q12h，ih）抗凝治療。后因患者痰中帶血明顯，那曲肝素鈣暫時(shí)改為4 100 IU，qd，ih 治療。行超聲支氣管鏡檢查示左下肺前基底段支氣管黏膜充血腫脹，管腔通暢，未見新生物；外周超聲經(jīng)左下肺前基底段探及低回聲區(qū)，病灶中央型，結(jié)合透視下行經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù)（TBLB）及刷檢。病理提示未見明確腫瘤組織，涂片見大量纖毛細(xì)胞，較多壞死，部分為凝固性壞死，部分可疑類上皮細(xì)胞及多核巨細(xì)胞，肉芽腫性病變（結(jié)核等）不能除外。痰真菌、細(xì)菌、抗酸涂片均為陰性。痰XPERT 結(jié)核分枝桿菌DNA 陽性（極低濃度)，利福平耐藥基因rpoB 陰性。入院第6 天，復(fù)查血常規(guī)示Hb 122 g/L，WBC 5.34×109/L，N% 68.9%，PLT 245×109/L；血沉（ESR）68 mm/H；D-二聚體0.58 mg/L；肝功能丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）52 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）85 U/L，γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）78 U/L，其余基本無異常；T-spot 示A 抗原17，B 抗原1；腫瘤標(biāo)志物基本無異常。PET-CT 提示左下葉感染性病變伴左側(cè)肺門、縱膈淋巴結(jié)炎，考慮感染性疾病可能，腫瘤不除外。住院期間患者一般情況良好，咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)，無痰中帶血，D-二聚體降至正常范圍，評(píng)估后擬更換新型口服抗凝藥治療。同時(shí)，綜合氣管鏡及病理等輔助檢查結(jié)果，考慮惡性腫瘤的可能性較小，臨床診斷傾向結(jié)核，擬啟動(dòng)一線HRZE（異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇）抗結(jié)核規(guī)范治療。討論治療方案時(shí)，藥師提出了一些建議。

2 分析討論

2.1 肺栓塞治療，口服抗凝藥的選擇

抗凝治療是肺栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）的基礎(chǔ)治療手段，主要有胃腸外抗凝和口服抗凝藥物?？诜鼓幬镏饕芯S生素K拮抗劑（如華法林）和直接口服抗凝藥物（direct oral anticoagulants，DOACs），DOACs包括直接Ⅹa因子抑制劑與直接Ⅱa因子抑制劑。直接Ⅹa因子抑制劑常用藥物有利伐沙班、艾多沙班和阿哌沙班等。直接Ⅱa因子抑制劑常用藥物有達(dá)比加群酯。對(duì)于急性PTE，初始抗凝推薦選用低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、磺達(dá)肝癸鈉、負(fù)荷量的利伐沙班或阿哌沙班。若選擇華法林長期抗凝，推薦在應(yīng)用胃腸外抗凝藥物24 h內(nèi)重疊華法林，調(diào)節(jié)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）目標(biāo)值為2.0～3.0，達(dá)標(biāo)后停用胃腸外抗凝；若選擇達(dá)比加群或者艾多沙班，應(yīng)先給予胃腸外抗凝藥物至少5 d后開始給藥[1]?？诜鼓幵诜亲≡篜TE患者的急性期及維持期抗凝治療上具有方便、依從性佳的優(yōu)勢。表1總結(jié)列舉了口服抗凝藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)[2]和在PTE治療中的用法用量等。華法林相互作用較多，經(jīng)CYP2C9、CYP3A4等多種酶代謝，也容易受食物影響，需頻繁監(jiān)測INR值。DOACs相較于華法林，與藥物和食物相互作較少，一般固定劑量給藥，無需常規(guī)監(jiān)測INR，相對(duì)簡化了治療。華法林主要經(jīng)肝臟代謝，極少經(jīng)腎臟清除，腎功能不全者無需調(diào)整劑量。DOACs腎臟清除率不同藥物差異較大（27%～80%），對(duì)于腎功能不全時(shí)的用藥限制也不相同：如利伐沙班、達(dá)比加群酯在肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）＜30 mL/min時(shí)避免使用；阿哌沙班在CrCl 15～29 mL/min時(shí)慎用，CrCl＜15 mL/min時(shí)避免使用；艾多沙斑則有劑量調(diào)整建議，15 mL/min≤CrCl≤50 mL/min時(shí)減半量使用（30 mg/次，1次/d），CrCl＜15 mL/min時(shí)避免使用。在多項(xiàng)大型3期臨床試驗(yàn)中分別對(duì)4種DOACs（阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、達(dá)比加群酯）治療深靜脈血栓和PTE的有效性和安全性與維生素K拮抗劑進(jìn)行了比較，結(jié)果均表明DOACs對(duì)復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞癥的非劣效性和有較低的臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)[3-8]。鑒于與維生素K拮抗劑相比，DOACs具有相似的功效、較好的安全性和依從性，美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)在《2021CHEST指南：靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）抗栓治療（第2次更新）》推薦DOACs（而不是維生素K拮抗劑）為VTE治療階段（前3個(gè)月）抗凝治療（強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）[9]。但華法林在嚴(yán)重腎功能不全、抗磷脂綜合征或不能承擔(dān)DOACs費(fèi)用的PTE患者中具有其優(yōu)勢[10]?？傮w來說，華法林和DOACs在抗凝治療中各有優(yōu)勢。目前不同DOACs之間的橫向比較研究較少，沒有強(qiáng)有力的證據(jù)表明哪一種DOACs更優(yōu)，在選擇DOACs時(shí)，應(yīng)綜合考慮藥代動(dòng)力學(xué)、患者情況、疾病嚴(yán)重程度、藥物可獲得性、患者意愿等。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了4種DOACs用于PTE的適應(yīng)證，但達(dá)比加群酯和阿哌沙班在國內(nèi)并未批準(zhǔn)PTE適應(yīng)證，在藥物選擇上需要充分考慮。推薦已批準(zhǔn)PTE適應(yīng)證的利伐沙班和艾多沙班，若必須使用達(dá)比加群酯和阿哌沙班用于PTE時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)做好充分的評(píng)估和超說明書用藥備案。

表1 華法林和DOACs藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及在肺栓塞中的用法用量

2.2 新型口服抗凝藥遇上抗結(jié)核藥，治療方案如何選擇？

患者痰Xpert 檢測為結(jié)核分枝桿菌DNA 陽性，利福平耐藥基因陰性，考慮為初治敏感結(jié)核桿菌感染。治療要遵循早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)合的原則，分強(qiáng)化期和鞏固期兩個(gè)階段，通常選用2HRZE/4HR：即異煙肼（H）+利福平（R）+吡嗪酰胺（Z）+乙胺丁醇（E）4聯(lián)治療2 個(gè)月，異煙肼（H）+利福平（R）2 聯(lián)治療4個(gè)月，其中利福平也可以根據(jù)具體情況換用其他利福霉素類藥物如利福噴丁、利福布丁等[11]。利福霉素類藥物是通過細(xì)胞色素P450 酶系統(tǒng)(特別是CYP3A4)代謝的中強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，其中利福平為CYP3A4 強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，且誘導(dǎo)P-gp；利福噴丁和利福布汀為CYP3A4 中效誘導(dǎo)劑，對(duì)P-gp 無誘導(dǎo)作用。因此，無論哪種利福霉素，選擇時(shí)都應(yīng)仔細(xì)分析用藥方案中是否存在有臨床意義的藥物相互作用[12]。

從表1 可見口服抗凝藥的代謝特點(diǎn)，若與利福平聯(lián)用，因利福平對(duì)CYP3A4 和P-gp 存在強(qiáng)誘導(dǎo)作用，基本都存在較明顯的相互作用，可能降低抗凝效果（表2），故DOACs 應(yīng)避免與利福平聯(lián)用[13-16]。而利福噴丁和利福布汀對(duì)P-gp 無影響，與利伐沙班或阿哌沙班聯(lián)用理論上會(huì)因?yàn)閮伤帉?duì)CYP3A4 的誘導(dǎo)作用而降低抗凝藥血藥濃度，但目前無聯(lián)用的直接研究，說明書中無明確說明。查詢相互作用數(shù)據(jù)庫Lexicomp?Drug Interactions，只強(qiáng)調(diào)了利伐沙班和阿哌沙班要避免與強(qiáng)效CYP3A4 和P-gp誘導(dǎo)劑聯(lián)用，與中效CYP3A4 誘導(dǎo)劑聯(lián)用的建議無需采取措施。但臨床實(shí)踐中則往往會(huì)考慮可能存在抗凝不足的潛在風(fēng)險(xiǎn)，非必要時(shí)盡量避免聯(lián)用，且必須聯(lián)用時(shí)須密切監(jiān)測抗凝療效。艾多沙班極少量經(jīng)CAYP3A4 代謝，與利福噴丁或利福布汀相互作用無明顯臨床意義[15]。達(dá)比加群酯不經(jīng)CYP 酶系統(tǒng)代謝，與利福噴丁或利福布汀也無相互作用[14]。DOACs 與利福平相互作用整理見表2。

表2 DOACs與利福平的相互作用

綜上，若須合用利福霉素和DOACs，從安全性、有效性和藥物適應(yīng)證角度出發(fā)，對(duì)于肺結(jié)核合并PTE 的治療，建議抗結(jié)核藥物優(yōu)先選擇利福噴丁或利福布汀，抗凝藥物可優(yōu)先選擇無明顯相互作用的艾多沙班，但須注意急性PTE 應(yīng)先給予胃腸外抗凝藥物至少5 d。也可選利伐沙班，但需密切監(jiān)測抗凝療效。本案例患者肝腎功能基本正常，最后抗結(jié)核藥物選用利福噴丁，抗凝藥物選擇艾多沙班?；颊呷朐呵耙延肔MWH 10 余天，且D-二聚體已正常，故出院后的維持治療可直接換用艾多沙班60 mg qd。

3 隨訪

1 月余后門診復(fù)查，外院胸部CT 提示左下肺陰影較2 月前有所縮小，D-二聚體正常范圍，未發(fā)生出血事件，繼續(xù)艾多沙班（60 mg，qd）抗凝治療和抗結(jié)核治療。

4 總結(jié)

藥物相互作用是臨床中常見的藥物治療問題，嚴(yán)重的相互作用會(huì)導(dǎo)致療效顯著降低或不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大大增加。臨床中發(fā)現(xiàn)藥物相互作用后，需綜合病人情況、安全性、有效性和藥物適應(yīng)證等，充分權(quán)衡利弊，盡量選擇無相互作用或相互作用影響小，且安全、有效的藥物。