鄧滋敬 李華燕 王莉 曾潔

（1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院藥學(xué)部 廣州 510700；2.佛山市南海區(qū)婦幼保健院藥學(xué)部 佛山 528200；3.南方醫(yī)院增城分院藥學(xué)部 廣州 511300）

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）是廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，可以在細(xì)胞表面與生長(zhǎng)因子結(jié)合，進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和修復(fù)。腫瘤組織中EGFR 家族成員往往過(guò)表達(dá)或持續(xù)激活。32.3%的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）發(fā)生EGFR 基因突變，該突變更多見(jiàn)于女性患者、亞洲人群、非吸煙者或肺腺癌[1]。亞洲肺腺癌患者中有40%～60%發(fā)生EGFR突變[2]。EGFR 信號(hào)通路異常在NSCLC 的發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用，EGFR 信號(hào)通路已成為抗腫瘤治療的常用靶點(diǎn)[3]。

EGFR 抑制劑治療NSCLC 主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體[4]。抗EGFR 單克隆抗體藥物主要有西妥昔單抗、尼妥珠單抗。有研究證實(shí)晚期NSCLC同步放化療方案中加入西妥昔單抗不能使患者總生存期獲益[5-6]。有文獻(xiàn)證實(shí)聯(lián)合尼妥珠單抗治療NSCLC，臨床療效良好[7]，但目前美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南均未有相關(guān)推薦。本文旨在研究聯(lián)合尼妥珠單抗治療NSCLC 的療效性與安全性，以期為臨床提供用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）、觀察性研究，語(yǔ)種限定為中文和英文。

2）研究對(duì)象 經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的NSCLC，患者性別、年齡不限。

3）干預(yù)措施 對(duì)照組患者給予放療、化療或靶向治療；試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用尼妥珠單抗。兩組用藥劑量、用法、療程不限。

4）結(jié)局指標(biāo) 本研究的結(jié)局指標(biāo)包括有效性結(jié)局指標(biāo)和安全性結(jié)局指標(biāo)。有效性結(jié)局指標(biāo)包括：客觀緩解率（objective response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival, mPFS）、中位總生存期（median overall survival, mOS）、治療前后信號(hào)通路分子（AKT、PI13K、MAPK、ERK1、ERK2、JAK2、STAT3）mRNA定量。安全性結(jié)局指標(biāo)主要是不良反應(yīng)，包括：白細(xì)胞下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、放射性肺炎、放射性食管炎、皮疹以及骨髓抑制。

參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將療效分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）和進(jìn)展（progressive disease, PD）。ORR ＝（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%；DCR ＝（CR例數(shù)+PR 例數(shù)+SD 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；單臂臨床研究、臨床前基礎(chǔ)研究；會(huì)議論文、個(gè)案報(bào)道、綜述性文獻(xiàn)、學(xué)位論文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、EMBASE、PubMed、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，中文主題詞為“NSCLC”“尼妥珠單抗”；英文主題詞為：“nimotuzumab”“non-small cell lung cancer”。采用主題詞和自由詞結(jié)合的檢索方式，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2022 年2 月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 位研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如果存在分歧，則由第3 位研究者做出決定。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括第一作者、出版年份、患者例數(shù)、試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”及改良Jadad 評(píng)分量表對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。改良Jadad 評(píng)分量表[8]總分0 ～3 分為低質(zhì)量研究，4 ～7 分為高質(zhì)量研究。

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale,NOS）對(duì)回顧性隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，根據(jù)得分情況將文獻(xiàn)劃分為低、中和高質(zhì)量3 個(gè)等級(jí)，分別為0 ～4 分、5 ～6 分和7 ～9 分[9-11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3 軟件及Stata 17 軟件對(duì)觀察結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行meta 分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk, RR）、風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）為效應(yīng)量，結(jié)局指標(biāo)ORR、DCR 由RR 進(jìn)行合并分析；mPFS、mOS 由HR 進(jìn)行合并分析；治療后腫瘤指標(biāo)與信號(hào)通路分子mRNA 含量用平均差（mean deviation, MD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量以95% CI 表示。使用Stata 17.0 軟件進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)和敏感性分析。漏斗圖和Egger 檢驗(yàn)評(píng)估文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用敏感性分析判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)175 篇。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入20 篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析，1 631 例NSCLC患者，試驗(yàn)組815 例，對(duì)照組816 例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入研究基本信息見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的研究中，RCT 研究17 篇，3 篇觀察性研究（1篇回顧性研究，2 篇文章未提及研究類型按回顧性研究計(jì)）。17 篇RCT 中，10 項(xiàng)研究[7,13-16,20,23-26]描述了隨機(jī)分組的方法（隨機(jī)數(shù)字表法、抽簽法、按分期分組法、最小數(shù)字化法、區(qū)組隨機(jī)），僅1 項(xiàng)研究[7]報(bào)道了分配隱藏的方法；3 項(xiàng)研究[7,13-14]為開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，其他研究未表明是否盲法；4 項(xiàng)研究[13-16]描述了撤出與失訪情況；所有文獻(xiàn)均報(bào)道了所有結(jié)局指標(biāo)；不清楚是否存在其他偏倚。改良Jadad 評(píng)分4 分的研究4 篇[7,14-16]，為高質(zhì)量研究，其余研究改良Jadad 評(píng)分3 分，為低質(zhì)量研究。3 篇隊(duì)列研究[28,29,30]的NOS 評(píng)分為5 ～6 分，文獻(xiàn)質(zhì)量均為中等。具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2 。

圖2 納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 ORR

19 篇研究報(bào)道了晚期NSCLC 患者經(jīng)治療后的療效指標(biāo)。各組數(shù)據(jù)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.31，I2＝12%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示，聯(lián)合使用尼妥珠單抗治療晚期NSCLC 患者的ORR 更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3，P＜0.001）。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組ORR的meta分析森林圖

2.3.2 DCR

有14 篇文獻(xiàn)報(bào)道了DCR，各組數(shù)據(jù)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.12，I2＝31%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合治療晚期NSCLC患者的DCR 更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4，P＜0.001）。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組DCR的meta分析森林圖

2.3.3 mPFS

有5 篇研究報(bào)道了mPFS，各研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型（P＝0.003，I2＝75%），采用HR 作為效應(yīng)指標(biāo)，結(jié)果顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合治療未能延長(zhǎng)晚期NSCLC 患者的mPFS，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5，P＞0.05）。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組mPFS的meta分析森林圖

2.3.4 mOS

有5 篇研究報(bào)道了mOS，各研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（P＜0.001，I2＝84%），采用HR 作為效應(yīng)指標(biāo)，結(jié)果顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合治療未能延長(zhǎng)晚期NSCLC 患者的mOS，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖6，P＞0.05）。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組mOS的meta分析森林圖

2.3.5 AKT、PI3K、MAPK、ERK1、ERK2、JAK2、STAT3 信號(hào)通路分子mRNA 含量（治療后）

有3 組數(shù)據(jù)顯示了AKT、PI3K、MAPK、ERK1、ERK2、JAK2、STAT3 信號(hào)通路分子mRNA 治療后的含量，各研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組AKT、PI3K、MAPK、ERK1、ERK2、JAK2、STAT3 信號(hào)通路分子mRNA 含量顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖7，P＜0.001）。

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組AKT、PI3K、MAPK、ERK1、ERK2、JAK2、STAT3信號(hào)通路分子mRNA含量（治療后）的meta分析森林圖

2.4 不良反應(yīng)

有11 項(xiàng)研究[7,13-16,18,20-21,26,28,30]報(bào)道了不良反應(yīng)事件的發(fā)生，常見(jiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)有白細(xì)胞下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、放射性肺炎、放射性食管炎、皮疹以及骨髓抑制，并對(duì)發(fā)生例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)納入。對(duì)發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行meta 分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，RR作為效應(yīng)指標(biāo)，結(jié)果提示，兩組試驗(yàn)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚評(píng)估及敏感性分析

對(duì)尼妥珠單抗聯(lián)合治療晚期NSCLC 患者的ORR、DCR 做發(fā)表偏倚分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ORR、DCR 倒漏斗圖顯示趨勢(shì)不對(duì)稱（圖8），進(jìn)一步通過(guò)Egger 直線回歸對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行量化分析，結(jié)果顯示，ORR 的Egger 檢驗(yàn)的P值為0.000 8，小于0.05，提示各項(xiàng)研究間存在發(fā)表偏倚。DCR 的Egger 檢驗(yàn)的P值為0.018 4，小于0.05，提示各項(xiàng)研究間存在發(fā)表偏倚。這可能與meta分析納入的研究樣本量低、陽(yáng)性結(jié)果容易發(fā)表而陰性結(jié)果未發(fā)表有關(guān)。剩余結(jié)局指標(biāo)研究數(shù)小于10 個(gè)，故不做發(fā)表偏倚漏斗圖分析。

圖8 ORR、DCR發(fā)表偏倚分析倒漏斗圖

用Stata 17 軟件以DCR 指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，檢測(cè)去除某一項(xiàng)研究后所得的結(jié)果，meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組DCR 顯著高于對(duì)照組［logRR ＝0.2，95% CI（0.12,0.28），P＜0.001］，與DCR meta 分 析 結(jié)果［logRR ＝0.2，95% CI（0.12, 0.28），P＜0.001］一致，所得結(jié)果穩(wěn)健可靠。

3 結(jié)語(yǔ)

EGFR 與配體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，包括Ras/Raf/MEK/MAPK 通路、PI3K/PDK1/Akt（PKB） 通路、PLC-γ 通路、JAK/STAT 通路，這些信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移和血管新生中發(fā)揮重要作用[31]。尼妥珠單抗與EGFR 靶點(diǎn)結(jié)合，抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。臨床前研究證實(shí)尼妥珠單抗通過(guò)抑制核因子-κB的表達(dá)和活化，增強(qiáng)NSCLC 細(xì)胞對(duì)腫瘤壞死因子-α的誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的敏感性[32]。本研究證實(shí)聯(lián)合使用尼妥珠單抗可以使患者腫瘤組織中AKT、PI3K、MAPK、ERK1、ERK2、JAK2、STAT3 的mRNA 水平均顯著低于對(duì)照組；聯(lián)合使用尼妥珠單抗治療晚期非小細(xì)胞癌，可以提高患者ORR、DCR，但不能延長(zhǎng)PFS、OS，可能跟患者疾病狀態(tài)有關(guān)，本研究納入的患者均為晚期NSCLC 患者，患者自身狀況稍差，聯(lián)合使用尼妥珠單抗可以提高短期的治療效果，但長(zhǎng)期獲益不明顯，改善OS、PFS 不顯著。