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        中醫(yī)治療1例高齡結內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤患者的思考及探討

        2023-10-24 06:48:02呂雨桐金嘉悅劉杰李杰中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院南區(qū)北京0699北京中醫(yī)藥大學研究生院北京0009中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院北京0005
        首都食品與醫(yī)藥 2023年20期

        呂雨桐,金嘉悅,劉杰,李杰△ (.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院(南區(qū)),北京 0699;.北京中醫(yī)藥大學研究生院,北京 0009;.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院,北京 0005)

        結內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤(nodal marginal zone lymphoma,NMZL)是起源于淋巴濾泡的B細胞淋巴瘤,僅占所有淋巴腫瘤的1.5%-1.8%[1-3],診斷中位年齡65-70歲[4],并且有2/3NMZL患者診斷時即處于疾病晚期[3,5],與其他邊緣區(qū)淋巴瘤(marginal zone lymphoma,MZL)亞型相比,5年總生存率(52%vs88%;P=0.025)和5年無失敗生存率(30%vs75%;P=0.007)較低[5],預后較差[3]。

        由于新診斷的MZL中有50%是高齡患者[4],美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發(fā)布指南中特別指出,對于年老或虛弱的NMZL患者采用利妥昔單抗作為一線治療方案。但是老年患者通常合并多種基礎疾病,存在治療禁忌證或在治療過程中發(fā)生不良反應,不能耐受治療,提升了老年NMZL患者的治療難度。本案例描述使用中醫(yī)藥療法治療1例高齡結內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤的療效及安全性,旨在為臨床高齡無法耐受靶向化療NMZL患者提供治療方案及思路。

        1 臨床資料

        患者劉某,男,81歲,2015年4月他發(fā)現(xiàn)左側腹股溝無痛性腫物,未予重視。此后自覺腫物逐漸增大,遂于2016年8月查盆腔CT示:左側腹股溝輕至中度強化腫塊(44mm),盆腔內(nèi)淋巴結腫大。2016年9月8日患者行左側腹股溝腫物切除術,術后病理檢查為淋巴結邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤。免疫組化示:CD5(T細胞+),CD10(殘存生發(fā)中心+),Bcl-2(+),Ki67(+30%),CD30(-),CD3(T細胞+),CD23(+),PAX-5(+/-),CD20(彌漫+),MUM-1(個別細胞+),Bcl-6(殘存生發(fā)中心+),CyclinD1(-),C-myc(個別細胞+),CD21(+),CD43(+),Lambda(部分+),Kappa(少數(shù)+)。2016年9月23日患者行PET/CT復查示:左側腹股溝區(qū)術后改變,左髂外高代謝淋巴結,符合淋巴結浸潤;雙側腋窩內(nèi)、縱膈內(nèi)及右腹股溝區(qū)多發(fā)高代謝淋巴結,淋巴瘤浸潤不除外。明確診斷為:結內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤左髂外、雙側腋窩內(nèi)、縱膈內(nèi)及右腹股溝區(qū)受累Ⅲ期。

        2016年10月-11月行沙利度胺治療,因出現(xiàn)腹痛及乏力不能耐受而停藥。2016年12月-2020年1月患者于廣安門醫(yī)院腫瘤科門診行單純中藥治療并定期復查全身淋巴結情況,病情穩(wěn)定。2020年初開始因疫情原因未規(guī)律服藥,未復查評估。

        2020年5月,患者自覺雙側腋下不適,觸及鴿子蛋大小腫大淋巴結,皮色不變,無疼痛,患者拒行化療及靶向治療,并于2020年6月就診于中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院腫瘤科行單純中醫(yī)治療。入院時患者雙側腋下及右側腹股溝部包塊,皮色不變,脹痛不適,神疲乏力,腰膝酸軟,多汗,頭暈,胸悶氣短,口干,無發(fā)熱盜汗,納眠可,二便調(diào),近期體重未見明顯下降。舌暗,苔薄白,脈弦滑。根據(jù)既往術后病理及免疫組化“結內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤左髂外、雙側腋窩內(nèi)、縱膈內(nèi)及右腹股溝區(qū)受累Ⅲ期”診斷明確,結合患者臨床表現(xiàn)及舌脈中醫(yī)診斷為“石疽脾腎虧虛、痰凝毒結證”?;颊呒韧哐獕骸?型糖尿病、冠心病、心肌梗死、腦梗死病史多年。

        入院后查全身淺表淋巴結超聲評估腫瘤負荷,結果提示:雙側髂血管旁可見多個低回聲結節(jié),較大者66mm×24mm,部分相互融合;雙頸部可見數(shù)個低回聲結節(jié),左側25mm×15mm,右側29mm×14mm,形態(tài)規(guī)則,邊界清;雙鎖骨上可見數(shù)個低回聲結節(jié),左側16mm×10mm,右側21mm×11mm;雙腋下可見數(shù)個低回聲結節(jié),左側48mm×24mm,右側55mm×22mm;雙腹股溝可見數(shù)個低回聲結節(jié),左側13mm×8mm,右側49mm×23mm。EF:58%;LDH正常;NYHA心功能Ⅱ級;肝腎功(-)。FLIPI評分:3分。

        2 治療與結果

        根據(jù)患者中醫(yī)辨證分型,治療以健脾益腎養(yǎng)陰及清熱解毒化痰為主,予艾迪注射液50ml(主要組成:人參、黃芪、刺五加、斑蝥)和復方苦參注射液20ml(主要組成:苦參、白茯苓)d1-14/q28d×2周期消瘀利濕、解毒散結,志苓膠囊(3粒,2次/日,口服)益氣健脾、滋陰潤燥;出院后繼續(xù)口服志苓膠囊(主要成分:女貞子、北沙參等)并予自擬中草藥方劑,主要組成:太子參、麩炒白術、黃芪、麥冬、墨旱蓮、酒黃精、半枝蓮、連翹、蒲公英、醋莪術、浙貝母等,水煎服,每日1劑,早晚分服。治療過程中未見不良事件報告。

        中醫(yī)綜合治療8周后,患者自覺腋下不適感較前緩解,腋下及腹股溝處淋巴結質地較前柔軟,再次行全身淺表淋巴結超聲評估腫瘤負荷,結果顯示雙側腋下淋巴結較前縮?。ㄒ姳?),左側40mm×22mm,右側49mm×19mm,右側腹股溝淋巴結40mm×21mm,余淋巴結變化不明顯,使用0-10分等級評估腋下脹痛、胸悶氣短、神疲乏力癥狀明顯緩解(見圖1),治療期間未報告不良反應。后患者堅持于我科行單純中醫(yī)治療以扶正固本、消癥散結,淋巴結較前減小,乏力較前改善,末次隨訪時間2021年初。

        圖1 癥狀量化評分變化

        表1 治療前后淋巴結大小變化

        3 討論

        NMZL是一種相對罕見的淋巴瘤,在MZL中的占比不足十分之一[3,5],通常有一段惰性的病程,但長期生存預后較差[6],5年無進展生存率在30%-50%[7]。其臨床表現(xiàn)與濾泡性淋巴瘤或小淋巴細胞性淋巴瘤相似,表現(xiàn)為彌漫的外周或腹部、縱膈淋巴結腫大,發(fā)病時無結外或脾臟受累表現(xiàn),通常不會表現(xiàn)為巨塊型病變[8],大約有15%的患者出現(xiàn)B癥狀[3,5]。目前本病暫無專門的國際預后評分系統(tǒng),通常采用濾泡淋巴瘤國際預后指數(shù)(Follicular Lymphoma International Prognostic Index,F(xiàn)LIPI)進行預后評分,有研究[9]表明,F(xiàn)LIPI評分≥3分的MZL患者5年總生存率為62%(FLIPI<3分:95%;P=0.009),五年無進展生存率為62%(FLIPI<3分:92%;P=0.003)。

        在治療方面,根據(jù)NCCN發(fā)布指南,對于無治療指征的Ⅲ/Ⅳ期NMZL患者建議進行“等待觀察”;當患者出現(xiàn)治療指征,如本案例患者出現(xiàn)疾病進展、全身有≥3處淋巴結腫大(直徑≥3cm),建議進行免疫化療。近年來,利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀[10-11]、來那度胺[12]等方案在相關試驗研究中取得了較好療效,并被指南推薦為一線治療方案。PI3K抑制劑[13]、BTK抑制劑[14-15]等新型藥物也被納入到二線及維持治療中。但面對諸多的治療選擇,目前尚無最佳的治療方案。Rummel[16]等人進行的惰性淋巴瘤多中心隨機Ⅲ期研究中發(fā)現(xiàn),利妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司汀優(yōu)于傳統(tǒng)R-CHOP方案,但在MZL亞組分析中沒有差別(P=0.32)。雖然對于年老或虛弱的患者而言,利妥昔單抗被作為一線治療方案,但在利妥昔單抗上市后安全性的持續(xù)監(jiān)察中已經(jīng)觀察到在原有心臟病史的患者中出現(xiàn)心力衰竭、心肌梗塞等嚴重心臟事件,且報告出的常見(≥1%-<10%)不良反應,如心律失常等或與機體易感狀態(tài)有關(如:發(fā)熱、感染、急性心肌梗死、既往心血管疾病等)。且迄今為止的試驗尚未納入大量高齡(>80歲)、嚴重合并癥或老年綜合征患者,對于高度易感惰性非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's malignant Lymphoma,NHL)的高齡患者群體而言,利妥昔單抗或聯(lián)合化療的耐受性和可行性缺乏數(shù)據(jù),因此,在伴有上述情況的老年MZL患者中使用免疫化療時應謹慎[4]。本案例患者高齡,既往有冠心病、心肌梗死病史,考慮不宜采用利妥昔單抗治療而行沙利度胺治療,但因出現(xiàn)不能耐受的嚴重腹痛及乏力而終止治療,疾病反復進展后仍拒絕接受化療及靶向治療,因此尋求中醫(yī)治療。

        中醫(yī)學認為,淋巴瘤屬于“石疽”“惡核”“痰核”等范疇。目前各家對其病因的認識主要集中在“虛、痰、滯、瘀、毒”五個方面,多認為是由于外感六淫、情志不遂、素體不足等多種致病因素作用于人體,繼而在身體中形成痰滯、氣郁、血瘀、毒蓄等復雜的病理過程[17]。另有學者提出“淋巴玄府”理論,認為淋巴瘤的病機與玄府郁閉有關[18]。對于本案例患者痰、毒、瘀為本病主要病理產(chǎn)物[19],結合臨床癥狀特點,辨證為脾腎虧虛、痰凝毒結證,故以扶正培本、化痰軟堅、清熱解毒為治療原則,考慮本案例患者單純中醫(yī)治療,當以扶正與祛邪并重,防止其復發(fā)與轉移。在扶正培本中,重視固護脾腎,予黃芪、太子參、白術健脾益氣固表,酒黃精、墨旱蓮、麥冬補腎養(yǎng)陰、滋水涵木,如此脾健則水谷運化有所、氣血生化有源,腎強則真水滋養(yǎng)肝木而生心火、真火扶助脾土而生肺金,脾健腎強則生命存根;在祛邪抗癌中,中醫(yī)將本病無痛性、進行性淋巴組織增生的臨床特點歸因于痰、瘀、毒、熱等多種病理因素,予浙貝母、莪術以化痰散結,半枝蓮、蒲公英、連翹以清熱解毒。

        有相關研究[20]初步探索惡性淋巴瘤患者中醫(yī)證型分布與疾病分期、預后因素的相關性發(fā)現(xiàn),患者證型涉及脾臟最多,其次為肝腎二臟;疾病分期(Ⅰ-Ⅱ期與Ⅲ-Ⅳ期)與腎臟具有相關性(P=0.03),隨著惡性淋巴瘤病程的進展,腎臟虧虛的癥狀逐漸明顯;并結合國際預后IPI指數(shù)進行分組分析,發(fā)現(xiàn)虛實夾雜患者預后較差,肝腎陰虛證是預后不良因素。與本案例患者脾腎虧虛證的研究結果相符,雖尚未出現(xiàn)明顯肝陰虛證候,但治療中滋水涵木之意以防不良預后轉歸。

        此外,《惡性腫瘤康復指南中醫(yī)診療指南》指出對于不適合或不接受放化療、分子靶向治療的患者,單純中醫(yī)治療應兼顧扶正祛邪,使用中藥注射劑如復方苦參注射液(Compound Kushen Injection,CKI)、艾迪注射液以控制腫瘤、延緩疾病進展、緩解疼痛等癥狀[21]。CKI是從苦參、白土苓兩種中草藥中提取的天然化合物制劑,其主要化合物為苦參堿、氧化苦參堿和槐定堿[22]。CKI的網(wǎng)絡藥理學分析[23]表明,通過ADME(Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion)過濾的60種成分中有33種與抗癌有顯著相關性,CKI可能靶向IL6、EGFR、CASP3、VEGFA、MYC和ESR1等113個蛋白,此外,CKI與癌癥的129個生物學過程和93條信號通路相關,活性成分也可能通過P53和PI3K-Akt信號通路機制誘導癌細胞凋亡。此外,CKI可以緩解腫瘤患者的疼痛(RR=1.69,95%CI:1.36-2.10,P<0.00001)。艾迪注射液主要成分包括斑蝥、人參、黃芪、刺五加,基礎研究[24]表明,艾迪注射液可以顯著提高單核巨噬細胞的細胞免疫功能、體液免疫功能和吞噬功能,可能通過增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能而表現(xiàn)出抗腫瘤作用。志苓膠囊以黃芪、女貞子、制黃精、北沙參等為主要成分,可以改善臨床癥狀(P<0.01),尤其是疼痛(P=0.000)、胸悶(P=0.001)、神疲乏力(P=0.000)、自汗(P=0.001)等[25],提高生存質量(P<0.01)?;颊咦≡浩陂g使用中藥注射劑復方苦參注射液20ml+艾迪注射液50ml d1-14/q28d進行抗腫瘤治療,出院后仍予志苓膠囊及中草藥扶正祛邪維持治療。

        4 小結

        本案例患者高齡,NMZL診斷明確,但有高血壓、2型糖尿病、冠心病、心梗PCI術后、腦梗死病史多年,曾行利度胺治療1個月,因出現(xiàn)腹痛及乏力不能耐受,拒絕再次行化療及靶向治療后尋求中醫(yī)治療。中醫(yī)以扶正培本、化痰軟堅、清熱解毒為治療原則,扶正與祛邪,予患者中藥注射劑及中草藥口服綜合治療,全身淋巴結較前縮小,生活質量較前提高,未見不良反應,為臨床提供了治療方案與思路。隨著現(xiàn)代中醫(yī)學的發(fā)展,以患者為中心、辨證論治、運用整體觀念的診療思路在不明病因的難治性疾病中具有優(yōu)勢,未來應通過循證的方法評價中醫(yī)藥在延長生存期、緩解癥狀、提高生活質量等方面的優(yōu)勢。

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