李建紅,那開(kāi)憲 （.北京市朝陽(yáng)區(qū)八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,北京 00025;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院,北京 00020）

糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）最重要的危險(xiǎn)因素之一，升高的血糖可通過(guò)損傷血管促進(jìn)ASCVD發(fā)生、發(fā)展和惡化，直接影響ASCVD患者的發(fā)病率及病死率，而ASCVD又是2型糖尿病患者的主要健康威脅。糖代謝異常與心血管疾病存在高度“共病”關(guān)系，會(huì)進(jìn)一步增加罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，隨著糖尿病的防治手段日益豐富，國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累，以及糖尿病的防治理念及治療策略不斷更新，迫切需要臨床醫(yī)務(wù)人員與時(shí)俱進(jìn)，不斷吸收新的防治理念以指導(dǎo)臨床治療。

病例

半年前，筆者應(yīng)邀到某社區(qū)醫(yī)院會(huì)診，此次共會(huì)診8例患者，年齡均超過(guò)65歲，其中6例患者入院時(shí)均以血糖及血壓高為主。這6例患者中有2例不僅血糖、血壓高，還伴心力衰竭，另有2例除血壓及血糖高外，同時(shí)伴有不同程度的腎功能不全。6例患者均存在不同程度蛋白尿癥狀，且心電圖均存在不同程度ST-T心肌缺血改變，除2例心力衰竭患者活動(dòng)后出現(xiàn)心悸、心慌、氣短、胸悶癥狀外，其他患者均無(wú)任何癥狀。所有患者抗高血壓藥物以拜新同為主，血壓控制不滿意加海捷亞或奧美沙坦氫氯噻嗪。所有患者降糖藥物以二甲雙胍、拜糖平為主，血糖控制不滿意加吡格列酮或西格列汀，若血糖仍控制不理想可加胰島素治療。心力衰竭患者主要服用富馬酸比索洛爾、螺內(nèi)酯、呋塞米及單硝酸異山梨酯。2例腎功能不全患者均是腎功能不全三期，應(yīng)用ARB類藥物及尿毒清治療。在病例討論時(shí)，筆者問(wèn)該社區(qū)醫(yī)院的醫(yī)生：“糖尿病患者的治療要考慮哪些問(wèn)題？”他們表示，糖尿病患者降低血糖是主要治療目標(biāo)，如果血糖得不到控制，則可導(dǎo)致糖尿病微血管并發(fā)癥及大血管并發(fā)癥發(fā)生，因此，降低血糖是第一要素。同時(shí)降低血糖時(shí)要盡量避免低血糖發(fā)生。對(duì)此筆者表示認(rèn)同。國(guó)內(nèi)外研究表明，嚴(yán)格控制血糖可以顯著降低2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥發(fā)生率。隨后研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)初發(fā)糖尿病患者（糖化血紅蛋白9%以上，空腹血糖11.1mmol/L以上）進(jìn)行強(qiáng)化治療，可有助于改善胰島功能，許多糖尿病患者實(shí)現(xiàn)了“糖尿病緩解”。從此，人們充分認(rèn)識(shí)到高血糖的危害性及嚴(yán)格控制血糖的重要性，由此開(kāi)啟了2型糖尿病的“強(qiáng)化降糖”時(shí)代。然而嚴(yán)格控制血糖導(dǎo)致一些糖尿病患者（如老年糖尿病患者、合并心腦腎并發(fā)癥患者）易發(fā)生低血糖或不良心血管事件，爾后國(guó)內(nèi)外指南一致強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格控制血糖不能夠“一刀切”，對(duì)于年齡大、低血糖風(fēng)險(xiǎn)高、有嚴(yán)重并發(fā)癥、預(yù)期壽命有限的糖尿病患者，可以適當(dāng)放寬降糖目標(biāo)；而對(duì)于年紀(jì)輕、病程短、無(wú)明顯心血管疾病的患者，可以追求更加嚴(yán)格的降糖目標(biāo)。開(kāi)啟了由過(guò)去“一刀切”到“個(gè)體化降糖治療”的理念轉(zhuǎn)變。從此次會(huì)診的6例糖尿病患者的案例中也可以得到這個(gè)啟示——6例糖尿病患者中有2例因過(guò)度追求控制血糖，曾發(fā)生兩次低血糖。

隨后，社區(qū)醫(yī)生資詢筆者，嚴(yán)格控制血糖僅對(duì)糖尿病微血管病變有益，但是糖尿病患者多數(shù)死于心血管疾病，如何減少或延緩糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生？筆者認(rèn)為這個(gè)問(wèn)題是目前糖尿病治療理念轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵所在。國(guó)內(nèi)外研究表明，對(duì)于糖尿病患者，如果能夠全面控制高血糖、高血壓、高血脂、肥胖等多重心血管危險(xiǎn)因素，可以顯著降低2型糖尿病患者心血管事件（心肌梗死、中風(fēng)和腎臟疾病等）發(fā)生率及全因死亡率，并改善患者預(yù)后。由此開(kāi)啟了糖尿病治療由“單純降糖”向“控制多重心血管危險(xiǎn)因素”的轉(zhuǎn)變。糖尿病微血管并發(fā)癥及大血管并發(fā)癥會(huì)嚴(yán)重影響糖尿病患者預(yù)后，其中，又以心血管和腎臟并發(fā)癥對(duì)糖尿病患者的威脅最大。對(duì)于降糖藥物而言，不僅要關(guān)注其降糖療效，還應(yīng)關(guān)注其對(duì)心血管事件的影響。既往一直將二甲雙胍視為“神藥”，但實(shí)際上其對(duì)心血管保護(hù)作用的影響不是十分明顯；磺脲類藥物、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、胰島素類的降糖藥物沒(méi)有或很少有明確的心血管保護(hù)作用。近年來(lái)，以鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)移蛋白2抑制劑（SGLT-2i）和胰高糖素樣肽-1受體劑（GLP-1RA）為代表的新型降糖藥物相繼問(wèn)世，這些藥物除了可以強(qiáng)效降糖之外，還對(duì)心臟和腎臟具有明顯的保護(hù)作用，能夠顯著改善糖尿病患者的心腎結(jié)局。由此開(kāi)啟了糖尿病治療由傳統(tǒng)的“以降糖為中心”向“以改善心腎結(jié)局為目的”的新時(shí)代。

隨后，筆者結(jié)合指南對(duì)此次會(huì)診的每一例糖尿病患者在藥物選擇的不足、對(duì)心臟及腎臟的保護(hù)作用及合理的藥物選擇方面均進(jìn)行了針對(duì)性分析，重點(diǎn)談及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)移蛋白2抑制劑（SGLT-2i）和胰高糖素樣肽-1受體劑（GLP-1RA）的藥理作用，以及其為什么具有腎臟及心臟保護(hù)作用。醫(yī)生們聽(tīng)后感到收獲很大，尤其是近些年來(lái)糖尿病治療理念的變化，他們表示今后在臨床實(shí)踐過(guò)程中一定要與時(shí)俱進(jìn)，跟上時(shí)代變化的步伐。

GLP-1RA和SGLT-2i的功效

GLP-1RA和SGLT-2i不僅具有降糖作用，而且具有顯著的心臟及腎臟保護(hù)作用。GLP-1RA主要通過(guò)作用于全身多個(gè)組織器官來(lái)改善多種代謝因素，以及抗炎、抗動(dòng)脈硬化進(jìn)程、抗血小板等減少動(dòng)脈硬化所致的心臟終末事件，如心肌梗死、卒中等。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）主要分布在腎臟，主要作用于腎臟近曲小管（90%的葡萄糖重吸收）。SGLT-2主要通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖和鈉重吸收，增加尿糖、尿鈉排泄；減緩腎衰、減輕心臟前后負(fù)荷，進(jìn)而減少心衰及其引起的心臟終末事件。GLP-1RA和SGLT-2抑制劑均可作為2型糖尿病患者的首選藥物之一。某些GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑能降低主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)，減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，這種有益作用主要體現(xiàn)在2型糖尿病合并ASCVD患者身上，且不一定與糖化血紅蛋白（HbA1c）降低有關(guān)。

指南推薦2型糖尿病患者應(yīng)用GLP-1RA和SGLT-2抑制劑的具體內(nèi)容

指南推薦，對(duì)于2型糖尿病合并ASCVD或高危因素、CKD的患者，應(yīng)該首先考慮選用已被證實(shí)可以改善心血管和腎臟結(jié)局的GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT-2抑制劑，并及早啟動(dòng)治療。對(duì)于已經(jīng)在接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，亦須加用有獲益證據(jù)的GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT-2抑制劑。對(duì)于心力衰竭患者，無(wú)論是否合并2型糖尿病，建議新增SGLT-2抑制劑作為基礎(chǔ)治療藥物之一。具體推薦如下：①合并ASCVD的2型糖尿?。航堤撬幬锸走xGLP-1受體激動(dòng)劑（利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽）或SGLT-2抑制劑（恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈）。②伴有ASCVD高危因素的2型糖尿病：降糖藥物首選GLP-1受體激動(dòng)劑（度拉糖肽、利拉魯肽、司美格魯肽）或SGLT-2抑制劑（達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈）。③心力衰竭（LVEF＜40%）合并2型糖尿病：降糖藥物首選SGLT-2抑制劑（達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈）。④心力衰竭（LVEF＜40%）不合并2型糖尿?。和扑]SGLT-2抑制劑（達(dá)格列凈）為心力衰竭基礎(chǔ)治療藥物之一。⑤CKD合并2型糖尿?。航堤撬幬锸走xGLP-1受體激動(dòng)劑[度拉糖肽、司美格魯肽、利拉魯肽，適用于eGFR≥15mL/（min·1.73m2）者]；或SGLT-2抑制劑[卡格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈，適用于eGFR≥45mL/（min·1.73m2）者；密切隨訪下可用于eGFR≥30mL/（min·1.73m2）者]。輕度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT-2抑制劑的藥物劑量。eGFR＜45mL/（min·1.73m2）患者慎用SGLT-2抑制劑，eGFR＜30mL/（min·1.73m2）患者禁用SGLT-2抑制劑，eGFR＜15mL/（min·1.73m2）患者禁用GLP-1受體激動(dòng)劑。司美格魯肽不受腎功能影響，且無(wú)需調(diào)整劑量。輕中度肝功能異常時(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑或SGLT-2抑制劑均可使用，無(wú)需調(diào)整劑量。⑥肥胖或超重合并2型糖尿?。航堤撬幬飪?yōu)先考慮GLP-1受體激動(dòng)劑（利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽），或SGLT-2抑制劑（恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈）治療。2020版美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）指南和《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020版）》一致建議：對(duì)于合并心血管疾病（ASCVD）或伴有心血管高危因素、CKD或HF的2型糖尿病患者，不論其HbA1c水平如何，均應(yīng)在一線治療的基礎(chǔ)上推薦使用有明確心腎獲益證據(jù)的GLP-1RA或SGLT-2i作為降糖方案的一部分，進(jìn)一步突出了以結(jié)局為導(dǎo)向的降糖理念。

新型降糖藥物SGLT-2抑制劑研究進(jìn)展

國(guó)內(nèi)外臨床研究表明，SGLT-2抑制劑不僅降糖作用較好，低血糖發(fā)生率低，最重要的是可使心血管結(jié)局獲益。這主要?dú)w因于SGLT-2抑制劑創(chuàng)新的排糖機(jī)制，可減少腎小球、近曲小管等對(duì)葡萄糖的重吸收，從而實(shí)現(xiàn)安全、平穩(wěn)降糖。以達(dá)格列凈為例，每日用藥可排出約70g多余的葡萄糖，且排糖量與基線血糖水平相關(guān)，基線水平越高，排出量越多，所以其相對(duì)比較安全，低血糖發(fā)生率低。研究還表明，SGLT-2抑制劑可顯著降低心血管死亡/心衰住院、腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)，可使心血管/腎臟終點(diǎn)獲益。隨著近年來(lái)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累，SGLT-2抑制劑已逐漸成為心衰治療領(lǐng)域的主角。現(xiàn)有心衰藥物治療也從既往的“金三角”發(fā)展到目前的“新四聯(lián)”。SGLT-2抑制劑是唯一經(jīng)過(guò)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證的可改善心衰預(yù)后的降糖類藥物，因此2021 ESC心衰指南給予其IA類推薦。臨床研究證實(shí)SGLT-2抑制劑治療心衰的療效與其他基礎(chǔ)用藥無(wú)關(guān)，并證實(shí)SGLT-2抑制劑治療心衰的療效與患者血糖、腎功能和肝功能狀態(tài)無(wú)關(guān)。臨床研究還進(jìn)一步證明SGLT-2抑制劑治療心衰的療效與患者的心律狀態(tài)無(wú)關(guān)，而且還證實(shí)SGLT-2抑制劑治療心衰的療效與患病時(shí)間無(wú)關(guān)，也就是說(shuō)，對(duì)于心力衰竭患者任何時(shí)候開(kāi)始使用SGLT-2抑制劑治療均有益處。

指南推薦2型糖尿病伴心血管疾病患者應(yīng)用SGLT-2抑制劑時(shí)機(jī)

《2020ACC專家共識(shí)：新療法降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的決策路徑》中強(qiáng)調(diào)，對(duì)于合并ASCVD、心衰、腎臟功能障礙或ASCVD高危險(xiǎn)因素的糖尿病患者，都要更積極地推進(jìn)SGLT-2抑制劑的一線治療，以降低患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)；并給出心內(nèi)科醫(yī)師啟用SGLT-2抑制劑的6個(gè)時(shí)機(jī)：①患者T2DM合并ASCVD；②未接受SGLT-2抑制劑治療的T2DM患者診斷為ASCVD、DKD和/或心衰時(shí)；③ASCVD、DKD和/或心衰患者診斷為T2DM時(shí)；④因ASCVD或心衰事件住院，出院時(shí)（門診密切隨訪）；⑤T2DM合并DKD患者；⑥確定為ASCVD或心衰高風(fēng)險(xiǎn)患者。近年國(guó)內(nèi)外指南表明，二甲雙胍已經(jīng)不是唯一的一線用藥，指南推薦，SGLT-2抑制劑、GLP-1RA可用于部分T2DM患者的起始治療（適用于T2DM伴ASCVD、心衰和/或慢性腎病，或伴此類疾病高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體），并且可根據(jù)降糖需要選擇是否聯(lián)用二甲雙胍。在合并T2DM的CVD或CVD高?；颊咧?，2021ESC和2022ACC心衰指南亦給予SGLT-2抑制劑IA類推薦，以進(jìn)行心衰的預(yù)防。2021ESC心衰指南推薦：有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者推薦使用SGLT-2抑制劑（卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、艾托格列凈、索格列凈）以減少心衰住院、主要心血管事件、終末期腎功能不全和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（I，A）。2022ACC心衰指南推薦：已確診CVD或心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高的T2DM患者推薦使用SGLT-2抑制劑，以預(yù)防心衰患者的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（I，A）。