李潔,胡坤,王春安生,馬藝,趙新瑞 （.首都醫(yī)科大學(xué),北京 00043;2.首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院,北京 00043）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指孕產(chǎn)婦在妊娠前無糖耐量異常，在妊娠期才確診糖代謝異常的疾病，為孕期常見的并發(fā)癥[1]。妊娠期糖尿病可能出現(xiàn)多種不良妊娠結(jié)局[2]，包括羊水過多、巨大胎兒、胎兒畸形等。但此疾病多在妊娠24-28周行75g口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）時才能被診斷，這時對母兒已經(jīng)產(chǎn)生不利影響。因此，若能發(fā)現(xiàn)妊娠期糖尿病風(fēng)險的早期指標(biāo)并予以干預(yù)，就能及時控制并延緩病情的進(jìn)展，從而提高孕期母兒的安全和預(yù)后。目前國際上尚無在孕早期準(zhǔn)確預(yù)測妊娠期糖尿病的應(yīng)用指標(biāo)，有文獻(xiàn)報道，孕早期空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）及白細(xì)胞（white blood cell，WBC）與妊娠期糖尿病發(fā)生存在聯(lián)系，但預(yù)測價值高低不一[3-7]。為探究孕早期空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞對GDM的預(yù)測價值，本次研究對比分析了2018年1月-2020年12月于北京市石景山醫(yī)院產(chǎn)檢檢測的163名孕婦孕早期空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞水平，總結(jié)了三者聯(lián)合檢測的效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，本研究選取于北京市石景山醫(yī)院建檔產(chǎn)檢及診斷的GDM孕婦78例納入GDM組，選取同時期接受產(chǎn)檢的非GDM孕婦85例作為對照并納入非GDM組。GDM組年齡22-35歲，平均（29.58±2.61）歲，初次妊娠45例、再次妊娠33例，入組時體重指數(shù)20-25kg/m2，平均（23.34±1.12）kg/m2， 孕早期入組檢查時孕周9-13周，平均（10.12±2.54）周；非GDM組年齡20-33歲，平均（28.02±2.36）歲，初次妊娠55例、再次妊娠30例，入組時體重指數(shù)19-24kg/m2，平均（22.54±1.27）kg/m2，孕早期入組檢查時孕周8-13周，平均（9.54±2.23）周。兩組在年齡、孕次、體重指數(shù)及孕周等一般資料上對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) GDM組孕婦確診為妊娠期糖尿病，即孕24-28周行OGTT試驗，0h及服糖后1h、2h血糖水平中，任何一項分別達(dá)到或超過5.1mmol/L、10.0mmol/L、8.5mmol/L者即診斷為GDM[8]；入組時孕周均不超過13+6；B超檢查顯示為單胎妊娠；孕前無糖尿病等慢性疾病；基本信息以及臨床數(shù)據(jù)真實且完整；孕婦及家屬均知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病合并妊娠的孕婦；妊娠前有惡性腫瘤、甲狀腺功能異常、感染等疾病或其他內(nèi)科疾病的孕婦[9]。

1.4 方法 所有孕婦在首次產(chǎn)檢時（孕8-13+6周）接受空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞檢測，同時收集產(chǎn)次情況，妊娠時年齡、孕婦身高及孕早期體重，并計算孕早期體重指數(shù)（Body Mass Index，BMI）=體重（kg）÷身高2（m2）。

實施空腹血糖及糖耐量檢測時，采集孕婦的空腹靜脈血作為檢測樣本，采集量為3mL，之后讓孕婦口服含葡萄糖75g溶液300mL，1h、2h后分別采集其3mL靜脈血，以全自動生化分析儀進(jìn)行葡萄糖水平的檢測。實施糖化血紅蛋白檢測時，采集孕婦2mL靜脈血，通過全自動糖化血紅蛋白分析儀以離子交換高效液相色譜法實施檢測。

1.5 觀察指標(biāo) ①對比兩組孕婦孕早期空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞水平。②以Logistic回歸分析判斷孕早期空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞與妊娠期糖尿病的相關(guān)性。③通過計算不同檢測指標(biāo)的AUC值，判斷孕早期空腹血糖、糖化血紅蛋白及白細(xì)胞單一和聯(lián)合預(yù)測妊娠期糖尿病的價值。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗，正態(tài)分布的資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)及四分間距（第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗；二元Logistic回歸分析孕早期FPG、HbA1c及WBC是否為GDM發(fā)生的影響因素，通過計算ROC曲線下面積（AUC值）評估對GMD的預(yù)測價值；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 孕早期FPG、HbA1c、WBC水平比較 GDM組孕早期FPG、HbA1c、WBC高于非GDM組（P＜0.01），見表1。

表1 兩組孕婦FPG、HbA1c、WBC水平的比較

2.2 二元Logistic回歸分析 經(jīng)二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示孕早期FPG、HbA1c、WBC均是GDM發(fā)生的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 GDM影響因素分析

2.3 孕早期FPG、HbA1c、WBC及聯(lián)合診斷對GDM的預(yù)測價值根據(jù)ROC受試者工作曲線得出孕早期血清FPG、HbA1c及WBC單獨預(yù)測GDM的曲線下面積（AUC）分別為0.646、0.678、0.614；FPG與HbA1c聯(lián)合預(yù)測GDM時AUC為0.699；三者聯(lián)合預(yù)測GDM時其AUC為0.735，見表3。

表3 孕早期血清FPG、HbA1c、WBC及聯(lián)合診斷對GDM的預(yù)測價值

3 討論

目前國內(nèi)常規(guī)篩查GDM的方法是在24-28周行OGTT試驗[8]，但國內(nèi)、外均有研究發(fā)現(xiàn)GDM的孕婦在孕早期即可表現(xiàn)出多種變化，即當(dāng)產(chǎn)婦確診為GDM時，機(jī)體可能已長期處于異常狀態(tài)中，此時對產(chǎn)婦及胎兒的不良影響已經(jīng)造成，甚至不可逆轉(zhuǎn)。因此，在孕早期篩查GDM高風(fēng)險人群并盡早實施干預(yù)，將GDM并發(fā)癥有效防控，對減少孕婦及胎兒的不良妊娠結(jié)局具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，GDM組孕早期FPG高于非GDM組，與Correa PJ[9]、Ozgu-Erdinc AS[10]等人的研究結(jié)果一致，且HbA1c、WBC也具有同樣的表現(xiàn)。進(jìn)一步通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，孕早期FPG、HbA1c、WBC均是GDM發(fā)生的影響因素（P＜0.05），說明對于GDM的診斷，這三項指標(biāo)均有一定價值。

目前尚不能明確GDM的發(fā)病機(jī)制，研究表明多種因素可能共同誘發(fā)GDM，其中起重要作用的可能是胰島素抵抗（IR）和胰島B細(xì)胞功能異常[11]，F(xiàn)PG作為反映血糖水平最直觀的指標(biāo)之一一直備受關(guān)注。姜艷[12]等人的研究發(fā)現(xiàn)，隨著孕早期FPG的升高，孕婦GDM的發(fā)生率明顯升高，提示FPG與GDM的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。AUC是ROC曲線下面積，是用于評估診斷性試驗準(zhǔn)確性的重要指標(biāo)，數(shù)值在0.5-1.0之間后數(shù)值越高，預(yù)測準(zhǔn)確性越高，當(dāng)AUC0.7時，有統(tǒng)計學(xué)意義。Hao M[13]等人的一項納入820名受試者的研究中孕早期FPG預(yù)測GDM發(fā)生所得AUC為0.666，而本研究FPG預(yù)測GDM發(fā)生的AUC為0.646，均小于0.7，表明單獨利用FPG預(yù)測GDM的準(zhǔn)確度稍低。這可能與FPG易受到當(dāng)天飲食等客觀因素影響有關(guān)，因此需要聯(lián)合更穩(wěn)定的指標(biāo)綜合評價產(chǎn)婦血糖水平。HbA1c通過一種糖化反應(yīng)形成，這個過程緩慢、持續(xù)且不可逆，可較穩(wěn)定地反映患者2-3個月的平均血糖情況，從而彌補(bǔ)單獨依據(jù)FPG作為GDM預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)的不足。Bozkurt Latife[14]等人的研究認(rèn)為HbA1c反映了β細(xì)胞功能和葡萄糖處理功能的早期病理生理紊亂。目前國內(nèi)已有較多的研究[7,18]發(fā)現(xiàn)孕早期GDM孕婦HbA1c高于非GDM孕婦。本研究結(jié)果也顯示GDM組HbA1c明顯高非GDM組（P＜0.001），且是GDM發(fā)生的獨立危險因素（OR=6.682，P＜0.05）。Bender Whitney[15]等人的研究利用HbA1c預(yù)測GDM發(fā)生的AUC達(dá)到了0.75，但Osmundson[16]等人的研究卻認(rèn)為妊娠早期單獨依據(jù)HbA1c對GDM的預(yù)測價值不高。Hanna[17]等學(xué)者也提出單獨使用HbA1c對GDM進(jìn)行篩查可能會漏診部分存在妊娠期血糖異常風(fēng)險的產(chǎn)婦。岑立微[18]的研究發(fā)現(xiàn)單一HbA1c預(yù)測GDM發(fā)生的AUC為0.684，本研究發(fā)現(xiàn)HbA1c的AUC為0.678，與之相近，雖然對GDM的預(yù)測能力大于FPG（AUC＝0.678＞0.646），但所得AUC仍低于0.7，而且聯(lián)合PFG預(yù)測GDM時，AUC仍不能達(dá)到0.7（AUC=0.699），表明HbA1c單獨預(yù)測GDM或聯(lián)合PFG預(yù)測GDM均存在局限性。

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，對于GDM的發(fā)生，WBC也參與其中。妊娠期間激素變化可引起糖代謝的改變[19]，同時可能會誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子分泌增多，WBC水平增高，而機(jī)體長期處于低度炎癥環(huán)境又可能進(jìn)一步誘發(fā)IR，甚至可形成惡性循環(huán)[20]。Mac-Marcjanek K[21]等人的研究也發(fā)現(xiàn)WBC可能在GDM誘導(dǎo)的代謝紊亂發(fā)展中發(fā)揮著潛在的重要作用，其影響甚至是作用于分子層面的。Pattanathaiyanon Paranee[22]等學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)孕早期WBC升高的孕婦GDM發(fā)生率增高，且WBC是GDM的獨立危險因素。本研究亦有相同的發(fā)現(xiàn)，說明WBC對GDM有診斷價值。但目前關(guān)于WBC單獨預(yù)測GDM的能力相關(guān)研究較少，本研究中繪制ROC曲線可見孕早期WBC單獨預(yù)測GDM的AUC僅為0.614，小于0.7，其單獨預(yù)測GDM的能力有限，但聯(lián)合孕早期FPG、HbA1c、WBC后再次評估GDM預(yù)測能力發(fā)現(xiàn)其AUC達(dá)到0.735，大于0.7，并且特異度可以達(dá)到80.2%，表明三者聯(lián)合預(yù)測GDM的能力高于三者單獨預(yù)測的能力。

在孕早期目前國際上尚無公認(rèn)的預(yù)測GDM的方法，本研究發(fā)現(xiàn)FPG、HbA1c、WBC聯(lián)合檢測可提高三者單獨預(yù)測能力，并有較高的特異度，有一定的預(yù)測價值，通過關(guān)注孕早期血清FPG、HbA1c及WBC的水平，有可能盡早發(fā)現(xiàn)GDM高風(fēng)險人群，并及早進(jìn)行干預(yù)，以提高孕婦及胎兒遠(yuǎn)期的健康水平和生活質(zhì)量。但本研究樣本有限，雖然三者聯(lián)合預(yù)測AUC達(dá)到0.735，但仍低于0.8，因此，對于孕早期GDM的預(yù)測是否還需要加入其他因素以增加預(yù)測率，還需要多中心大樣本研究。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)FPG、HbA1c及WBC聯(lián)合預(yù)測的AUC高于任何一項單獨預(yù)測的AUC，說明聯(lián)合預(yù)測價值高于單獨預(yù)測價值，為以后發(fā)現(xiàn)及制定最佳預(yù)測組合提供了思路。