張頔

【摘要】目的：探討多囊卵巢綜合征患者行體外受精胚胎移植治療時(shí)使用（氯米芬）溫和刺激方案與拮抗劑方案的臨床結(jié)局。方法：回顧性分析2019年1月—2021年10月在本院生殖中心接受IVF-ET治療的患者247例，其中溫和刺激方案160例，同期拮抗劑方案87例。對(duì)兩組的基本參數(shù)和治療結(jié)果進(jìn)行了比較。結(jié)果：溫和刺激組患者AFC、AMH以及BMI均高于拮抗劑組（P<0.05）。兩組患者Gn劑量、Gn天數(shù)及扳機(jī)日子宮內(nèi)膜厚度比較均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），其中溫和刺激組Gn劑量顯著降低，Gn天數(shù)顯著縮短，扳機(jī)日子宮內(nèi)膜厚度顯著低于拮抗劑組。逆概率加權(quán)排除了兩組之間不平衡影響。結(jié)論：針對(duì)PCOS輔助助孕人群溫和刺激方案是安全、經(jīng)濟(jì)、高效的選擇。

【關(guān)鍵詞】IVF-ET；多囊卵巢綜合征；溫和刺激方案

Retrospective analysis of mild stimulation regimen in in vitro treatment of polycystic ovary syndrome population

ZHANG Di

Shanghai Tenth Peoples Hospital， Shanghai 200070， China

【Abstract】Objective：To investigate the clinical outcomes of （clomiphene） mild stimulation regimen and antagonist regimen in patients with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization （IVF） and embryo transfer （ET） treatment cycles.Methods：A retrospective analysis of 247 patients who underwent IVF-ET treatment at our reproductive center from January 2019 to October 2021，including 160 patients received mild stimulation regimen and 87 patients received antagonist regimen during the same period.The basic parameters and treatment results of the two groups were compared.Results：The AFC，AMH and BMI of patients in the mild stimulation group were higher than those in the antagonist group （P<0.05）.The comparison of Gn dose，Gn days and endometrial thickness on the trigger day between the two groups of patients showed significant statistical significance （P<0.001）.Among them，the Gn dose in the mild stimulation group was significantly reduced，the Gn days were significantly shortened，and the endometrial thickness on the trigger day was significantly lower than that in the antagonist group.The inverse probability weighting excluded the influence of imbalance between the two groups.Conclusion：A mild stimulation regimen for PCOS assisted pregnancy assistance is a safe，economical and efficient choice.

【Key Words】IVF-ET； PCOS；Mild stimulationregimen

多卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是臨床上常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病[1]。針對(duì)有不孕病史的PCOS患者，如經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的門診誘導(dǎo)排卵指導(dǎo)同房治療超過(guò)6個(gè)月仍未懷孕，或合并其他輔助助孕指征，可行體外受精胚胎移植備孕?？刂菩猿倥怕眩╟ontrolled ovarian hyperstimulation，COH）可以一個(gè)取卵周期獲得多個(gè)卵子，從而增加移植機(jī)會(huì)，但PCOS患者超促排卵是卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）發(fā)生的高危人群，發(fā)病率高達(dá)10%～20%[2]。本中心為此摸索出溫和刺激方案。本文回顧性分析PCOS患者傳統(tǒng)方案與溫和刺激方案的臨床應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性隊(duì)列研究分析2019年1月—2021年10月在我院生殖中心接受溫和刺激方案及拮抗劑方案IVF-ET治療的第一周期PCOS患者體外受精周期共247周期。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為PCOS；②具有IVF/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（ICSI）指征；③AMH>3.5ng/mL；④年齡<38歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除PCOS外其他引起排卵障礙的內(nèi)分泌疾??；②子宮內(nèi)膜異位癥；③子宮腺肌?。虎蹷MI>28kg/m2的肥胖患者。

1.2 COH方案

治療過(guò)程：拮抗劑方案：月經(jīng)周期第2～3d開始使用人絕經(jīng)期促性腺激素150～225IU每日肌注，根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況調(diào)整使用劑量，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥14mm時(shí)，開始給予促性腺素釋放激素拮抗劑0.25mg/d用至扳機(jī)當(dāng)天。當(dāng)最大卵泡直徑>18mm且數(shù)量≥3個(gè)時(shí)，給予人絨毛膜促性腺激素，36h后行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下的穿刺取卵。

溫和刺激拮抗劑方案：月經(jīng)周期第2～3d開始服用枸櫞酸氯米芬（Clomiphene Citrate， CC）50mg，1次/d，使用5d，第6d開始用HMG150～225IU每日肌注，根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況調(diào)整使用劑量。當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥14mm時(shí)，同拮抗劑方案。

1.3 臨床及實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)觀察

患者的一般情況，包括年齡、基礎(chǔ)FSH（bFSH）、基礎(chǔ)LH（bLH）、BMI、AMH和AFC。FSH：卵泡刺激素、LH：黃體生成素、AMH：抗繆勒管激素、AFC：基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、BMI：體重指數(shù)。COH監(jiān)測(cè)指標(biāo)，包括Gn劑量、Gn天數(shù)、扳機(jī)日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、MII卵子數(shù)及卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用（%）表示，進(jìn)行x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（x±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

基于納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入247例試管取卵周期，其中拮抗劑方案87例，溫和刺激方案160例。表1總結(jié)了兩組患者基本特征數(shù)據(jù)。兩組的促排參數(shù)見(jiàn)表2。表3為IPW結(jié)果。

2.1 比較兩組患者一般情況

兩組患者一般資料如年齡、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)LH比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；兩組AMH、AFC及BMI比較均有顯著差異（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 比較兩組COH參數(shù)指標(biāo)

兩組Gn劑量比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.001）；兩組Gn天數(shù)比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.001）；兩組扳機(jī)日子宮內(nèi)膜厚度比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；兩組獲卵數(shù)、MII卵子數(shù)、OHSS發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 比較兩組IPW結(jié)果

逆概率加權(quán)后，患者一般情況SMD≤0.1，可以認(rèn)為變量在組之間是平衡的，見(jiàn)表3。

3 討論

我們回顧性評(píng)估了溫和刺激方案與傳統(tǒng)方案在PCOS不孕試管助孕患者中的臨床COH參數(shù)等有效數(shù)據(jù)。本實(shí)驗(yàn)中兩組的PCOS人群基礎(chǔ)指標(biāo)參數(shù)有差異，溫和刺激組患者卵巢多囊樣改變更明顯，BMI指數(shù)高，提示多囊及肥胖程度更嚴(yán)重，但I(xiàn)PW被用來(lái)證明了這種基礎(chǔ)指標(biāo)不平衡對(duì)最終結(jié)局帶來(lái)的影響不大。而平衡條件下兩組獲卵數(shù)比較無(wú)顯著差異（P>0.05），但溫和刺激方案促排藥物劑量及用藥時(shí)間均明顯減少及縮短，兩組輕中度OHSS發(fā)生率均很低，OHSS發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

在常規(guī)COH 方案試管患者中PCOS優(yōu)胚率降低[3-4]，或與卵巢正常反應(yīng)患者相比，只有獲卵率顯著升高，但MII卵子數(shù)、成胚數(shù)、妊娠率都沒(méi)有明顯差異[5]。針對(duì)PCOS為代表的高反應(yīng)患者，在不影響IVF成功率的前提下，縮短Gn天數(shù)，減少Gn劑量，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高胚胎質(zhì)量是生殖醫(yī)生一直追求的目標(biāo)。近些年，一些學(xué)者在此基礎(chǔ)上提出了溫和刺激方案的概念，如低劑量 Gn 方案、CC+Gn+GnRHa方案等促排卵方案，CC能夠有效促進(jìn)患者卵泡發(fā)育，從而改善妊娠結(jié)局[6]，但CC也可能影響子宮內(nèi)膜容受性，降低鮮胚著床率及活產(chǎn)率（LBR）[7]。本實(shí)驗(yàn)顯示溫和刺激組扳機(jī)日子宮內(nèi)膜厚度相較于拮抗劑組顯著降低，這一趨勢(shì)給生殖醫(yī)生一個(gè)提醒： 由于CC對(duì)子宮內(nèi)膜的影響，針對(duì)溫和刺激方案鮮胚移植對(duì)子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)的評(píng)判需謹(jǐn)慎。本研究中溫和刺激組的Gn劑量明顯較低，每個(gè)MII卵母細(xì)胞的Gn平均劑量?jī)H為89IU（975/11），而拮抗劑組為120IU（1350/11）；促排持續(xù)時(shí)間也顯著縮短，無(wú)疑為臨床輔助助孕提供了一種更高性價(jià)比的促排方案。但本回顧性研究屬單中心研究，樣本量有限，可能會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)偏倚。下一步將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究以探索溫和刺激方案的有效性。

PCOS卵巢高反應(yīng)人群是OHSS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]，本回顧性研究中無(wú)重度OHSS發(fā)生，兩組輕中度OHSS發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，因?yàn)閷?duì)照組拮抗劑方案本身就是卵巢高反應(yīng)人群的相對(duì)安全選擇，溫和刺激方案促排用藥量較之更少，無(wú)疑在安全性上更有保證，且兩組基礎(chǔ)指標(biāo)比較，溫和刺激組PCOS更嚴(yán)重，OHSS風(fēng)險(xiǎn)更高，而由于CC代替Gn的微刺激作用，導(dǎo)致獲卵數(shù)二者相當(dāng)。綜合考慮CC溫和刺激方案在安全性和治療有效性上都是試管促排方案的優(yōu)選。

參考文獻(xiàn)

[1] HECTOR F.ESCOBAR-MORREALE.Polycystic ovary sy n d r o m e ： d e f i n i t i o n ， a e t i o l o g y ， d i a g n o s i s a n d treatment[J].Nat Rev Endocrinol，2018，14（5）： 270-284.

[2] GAVRILOVA-JORDAN，LARISA，BRAKAT，et al. Criteria， p r e v a l e n c e ， a n d p h e n o t y p e s o f p o l y c y s t i c o v a r y syndrome[J].Fertil Steril，2016，106（1）：6-15.

[3] L U D W I G M ， F I N A S D F ， A L - H A S N A I S ， e t al.Oocyte quality and treatment outcome in intracytoplasmic sperm injection cycles of p o l y c y s t i c o v a r i a n s y n d r o m e p a t i e n t s [ J ] . H u m Reprod，1999，14（2）：354-358.

[4] Fernandez H. Qualité des ovocytes et embryons dans le syndrome des ovaires polykystiques[J]. Gynecol Obstet Fertil， 2003 ，31（11）：988-989.

[5] NIKBAKHT R，MOHAMMADJAFARI R，RAJABALIPOUR M，et al.Evaluation of oocyte quality in Polycystic ovary syndrome patients undergoing ART cycles[J].Fertil Res Pract，2021，7（1）：2-3.

[6] TOKGOZ V Y，SUKUR Y E，OZMEN B，et al.Clomiphene C i t r a t e v e r s u s R e c o m b i n a n t F S H i n intrauterine insemination cycles with monoor bi-follicular development[J].JBRA Assist Reprod，2021，25（3）：383-389.

[7] O U D S H O O R N ， S I M O N E C ， T I L B O R G V ， e t al.Individualized versus standard FSH dosing in women starting IVF/ICSI：an RCT. Part 2： The predicted hyper responder[J].Hum Reprod，2017，32（12）：2506-2514.

[8] YANAGIHARA Y，TANAKA A，NAGAYOSHI M，et al.A m o d i f i e d G n R H a n t a g o n i s t m e t h o d i n c o m b i n a t i o n w i t h l e t r o z o l e ， c a b e r g o l i n e ， a n d G n R H a n t a g o n i s t for PCOS：Safe and effective ovarian stimulation to treat PCOS and prevent OHSS[J].Reprod Med Biol，2022，21（1）：1-11.