佟思含 黃軼剛 張長青

退行性骨關(guān)節(jié)炎是最常見的關(guān)節(jié)病變,多累及手部指間關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié),其核心病理改變?yōu)檫M行性關(guān)節(jié)軟骨破壞,并繼發(fā)軟骨下骨損傷及滑膜炎等,最終導致整體關(guān)節(jié)損害。年齡增長是該疾病最重要的誘發(fā)因素,50歲以上人群發(fā)病率顯著提升[1-2]。病人可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及活動受限等癥狀,其中疼痛往往是影響生活質(zhì)量的首要因素,且疼痛程度與骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)內(nèi)病變嚴重性并不完全平行,其疼痛機制非常復雜,既存在炎癥刺激導致的外周和中樞敏化,也與老年人對于疼痛的感知變化有關(guān)。

1 退行性骨關(guān)節(jié)炎的病理變化

1.1 正常關(guān)節(jié)軟骨 骨關(guān)節(jié)炎病變起源于關(guān)節(jié)軟骨。正常關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細胞和細胞外基質(zhì)構(gòu)成,后者主要包含Ⅱ型膠原、蛋白聚糖和70%的水[3]。膠原主要提供抗拉強度,蛋白聚糖通過親水側(cè)鏈保持水分從而提供抗壓彈性[4]。軟骨細胞被包埋在由Ⅳ型膠原蛋白組成的細胞周基質(zhì)中,與細胞外基質(zhì)分隔開,可通過表面的纖毛感受關(guān)節(jié)所受到的機械負荷,分泌細胞因子調(diào)節(jié)成骨細胞和破骨細胞活性,還可生成細胞外基質(zhì)維持關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)[2]。

1.2 軟骨退變 機械負荷、衰老等因素可導致軟骨發(fā)生退變。在骨關(guān)節(jié)炎早期,細胞周圍基質(zhì)破壞,使軟骨細胞暴露于細胞外基質(zhì)而功能失調(diào);隨著疾病的進展,膠原蛋白網(wǎng)絡和蛋白聚糖被軟骨細胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶和蛋白聚糖酶分解,細胞中核因子-κB(NF-κB)表達上調(diào)促進炎癥細胞因子分泌[2,5];晚期軟骨細胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達增加,軟骨內(nèi)血管長入,進一步加速關(guān)節(jié)的破壞。

老年人體內(nèi)衰老的軟骨細胞表現(xiàn)出衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP),即細胞周期停滯,并釋放一系列SASP因子(包括細胞因子、趨化因子、蛋白酶和生長因子)到周圍的微環(huán)境中[6]。前二者可誘發(fā)巨噬細胞聚集、炎癥反應及疼痛;基質(zhì)金屬蛋白酶可降解軟骨細胞外基質(zhì),使關(guān)節(jié)異常負荷增大,進一步加速軟骨破壞;生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子β與骨贅形成及軟骨下骨板增厚有關(guān)[7]。

軟骨細胞由于處于乏氧條件,其新陳代謝通過自噬完成,回收受損細胞器,提高細胞存活率。但隨著年齡增長,自噬相關(guān)蛋白如Unc-51樣激酶1、beclin-1和LC3在老年人軟骨細胞中表達減少,自噬減弱,因此細胞內(nèi)受損細胞器和大分子積累,導致細胞凋亡增加和軟骨退變[8]。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是調(diào)節(jié)自噬的核心靶點,在調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)中起著重要作用;mTOR還是SASP的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,抑制mTOR可有效降低SASP因子的表達。因此,mTOR已成為骨關(guān)節(jié)炎治療的新靶點[7]。

1.3 骨病變 骨細胞可以感受機械負荷的變化并分泌細胞因子調(diào)節(jié)成骨細胞/破骨細胞活性,二者失衡可引發(fā)軟骨下骨病變[9]。軟骨退變造成的應力增加激活成骨細胞的活性,引起皮質(zhì)骨的增厚和骨贅的形成,這是骨關(guān)節(jié)炎病變中的一個重要的特點[2]。骨關(guān)節(jié)炎還伴隨著骨髓的病變,以骨髓水腫、脂肪壞死、局部骨髓纖維化和骨小梁微骨折為特征,多見于脫落軟骨下方。其中,MRI上所見骨髓水腫的病人通常伴有較明顯的關(guān)節(jié)疼痛,這與骨髓水腫處的炎癥反應和髓腔內(nèi)的壓力升高有關(guān)[10]。

異常應力可導致局部微損傷和壞死,啟動破骨細胞介導的骨吸收,局部可有骨囊腫形成,一般位于軟骨損傷最嚴重的部位。但這其實并非真正意義上的囊腫,因為沒有上皮細胞,且為纖維組織而非囊液填充,因此稱之為“骨內(nèi)損傷”或“假性囊腫”更為合適。囊內(nèi)有神經(jīng)纖維分布,但這一結(jié)構(gòu)與疼痛是否相關(guān)目前尚不明確。

1.4 滑膜炎 關(guān)節(jié)滑膜由成纖維細胞和巨噬細胞組成,可分泌滑液到關(guān)節(jié)腔中維持關(guān)節(jié)的正常功能。骨關(guān)節(jié)炎時,軟骨細胞會分泌大量的炎癥介質(zhì)進入關(guān)節(jié)內(nèi),軟骨降解碎片作為損傷相關(guān)分子模式作用于滑膜細胞上的TOLL樣受體,促進細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生,導致滑膜增生和免疫細胞浸潤[2]。此外,骨關(guān)節(jié)炎病人的滑膜中有大量的補體沉積,與趨化因子共同介導更多的炎癥細胞浸潤[2,11]。與健康人的滑膜相比,骨關(guān)節(jié)炎病人的滑膜中VEGF、IL、TNF-α、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)、趨化因子等水平顯著升高,這些物質(zhì)不僅能進一步加重關(guān)節(jié)的損傷,而且直接作用于滑膜內(nèi)感覺神經(jīng)纖維,對于疼痛的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要[12]。

2 痛覺的傳遞通路

正常關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)沒有神經(jīng)纖維,神經(jīng)纖維主要分布在滑膜、軟骨下骨、骨膜以及韌帶中。神經(jīng)分為傳導本體感覺的厚髓鞘Aα纖維、低閾值觸覺的Aβ纖維、快痛覺的薄髓鞘Aδ纖維及慢痛覺的無髓鞘C纖維。介導痛覺的兩類纖維游離末梢(Aδ纖維、C纖維)在支配組織中形成痛覺感受器[5],具體傳導通路如下。

2.1 外周感受器 感受器上的瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1)、瞬時受體電位M8(TRPM8)、PIEZO2等離子通道將熱、冷、機械等刺激引起的痛覺信號轉(zhuǎn)化為背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)初級感覺神經(jīng)元的動作電位,并通過軸突上的Na+、K+通道去極化向脊髓傳遞[13-14]。

2.2 脊髓后角 初級感覺神經(jīng)元在脊髓后角與板層神經(jīng)元形成突觸,疼痛信號到達脊髓后激活中樞突電壓門控鈣離子通道引起Ca2+的大量內(nèi)流及細胞內(nèi)Ca2+升高,促使包含谷氨酸的囊泡釋放,激活板層神經(jīng)元上谷氨酸受體陽離子通道(AMPA、NMDA),允許Na+等離子內(nèi)流形成突觸后興奮性電位[13]。脊髓背角還存在抑制性中間神經(jīng)元,通過分泌γ-氨基丁酸或者甘氨酸引起突觸后膜Cl-內(nèi)流,形成抑制性電位,可以部分抑制痛覺的產(chǎn)生[15]。

2.3 脊髓上 痛覺信號主要由脊髓丘腦束向上傳遞至丘腦,并由內(nèi)側(cè)丘腦投射到前扣帶皮層和島葉皮層,主要參與疼痛的情感部分,產(chǎn)生不愉快的感覺;外側(cè)丘腦投射到初級和次級軀體感覺皮層和島葉皮層,負責處理疼痛的感覺辨別(主要是位置和強度)[16]。腦干中還存在著下行易化和抑制系統(tǒng)投射到脊髓后角進一步調(diào)控痛覺,脊髓丘腦束發(fā)出側(cè)支投射至中腦的導水管周圍灰質(zhì)和延髓的頭端腹側(cè)區(qū)形成痛覺傳遞旁路,并可對此進行調(diào)節(jié)[15]。

3 骨關(guān)節(jié)炎的疼痛機制

在骨關(guān)節(jié)炎早期階段,疼痛通常由活動引發(fā)并可以預測,這是由于受損關(guān)節(jié)的異常負荷增大,激活了關(guān)節(jié)內(nèi)機械性痛覺感受器。在中期階段,則發(fā)展為持續(xù)性的疼痛,尤其是在夜間,提示隨著炎癥的發(fā)展,積累的炎癥因子敏化了感覺神經(jīng)元[17];晚期病人的疼痛更加劇烈并為不可預測性[18]。病人X線影像表現(xiàn)和疼痛的相關(guān)性較弱,但MRI上的骨髓水腫、滑膜炎癥和關(guān)節(jié)積液與疼痛緊密相關(guān)[17,19]。

骨關(guān)節(jié)炎的疼痛來源于關(guān)節(jié)中神經(jīng)末梢增多,炎癥介質(zhì)導致的外周敏化以及增加的外周沖動傳入引起的中樞敏化,最近研究還發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂也可以加重關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥(圖1)[19-20]。

注:Netrin-1:神經(jīng)導向因子-1;DRG:背根神經(jīng)節(jié);CGRP:降鈣素基因相關(guān)肽;SP:P物質(zhì)

3.1 神經(jīng)末梢長入 骨關(guān)節(jié)炎病人可見軟骨下骨、髓腔和關(guān)節(jié)囊痛覺纖維增多,且無神經(jīng)支配的關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)神經(jīng)末梢長入。在小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中可見軟骨下骨神經(jīng)末梢密度增加,這是由增多的破骨細胞分泌神經(jīng)導向因子1(netrin-1)促進周圍肽能神經(jīng)元的長入。使用Dmp1cre-RANKLfl/fl小鼠特異性降低破骨細胞的數(shù)量可以減少神經(jīng)的長入,提示抑制破骨細胞的活性可以緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛和疾病的進展[21]。關(guān)節(jié)軟骨由于受力和氧化狀態(tài)的改變,導致關(guān)節(jié)內(nèi)VEGF和NGF增高,感覺神經(jīng)和血管會沿著骨軟骨碎裂后形成的通道長入,從而參與痛覺的形成[22-23]。

滑膜對骨關(guān)節(jié)炎疼痛的影響存在爭議。早期關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)感覺神經(jīng)纖維增多,但后期減少[21],提示炎性滑膜中神經(jīng)末梢數(shù)量的變化可能不是骨關(guān)節(jié)炎疼痛的直接來源,而更多的影響來自炎癥因子的分泌。

3.2 外周敏化 在炎癥關(guān)節(jié)中,傷害感受器的閾值降低導致神經(jīng)元興奮性升高。骨關(guān)節(jié)炎病人對機械負荷敏感性增加,使非傷害性刺激誘發(fā)疼痛,對有害刺激則產(chǎn)生痛覺過敏。大鼠的骨關(guān)節(jié)炎模型可觀察到傳入神經(jīng)放電頻率明顯增加,證實了初級感覺神經(jīng)變得敏化[24]。這種敏化與關(guān)節(jié)及背根神經(jīng)節(jié)(dorsalrootganglion,DRG)內(nèi)炎癥細胞浸潤和炎癥因子增加有關(guān)。

3.2.1 關(guān)節(jié)內(nèi):臨床研究提示,滑膜炎癥反應可導致關(guān)節(jié)疼痛,其機制在于滑膜中有大量炎癥細胞浸潤并分泌促炎介質(zhì)作用于感覺神經(jīng),其關(guān)節(jié)內(nèi)含量與疼痛水平密切相關(guān)[19]。

炎性滑膜中趨化因子如單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)的增加[25]不僅可以募集更多的巨噬細胞浸潤,還可以直接作用于感覺神經(jīng)末梢敏化TRPV1通道,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射趨化因子受體2(CCR2)的拮抗劑可以有效地減輕痛覺過敏[26]。浸潤的巨噬細胞分泌經(jīng)典的促炎細胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α,這些促炎細胞因子可以刺激軟骨細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶和蛋白聚糖酶,加速軟骨破壞[5,27]。

骨關(guān)節(jié)炎病人關(guān)節(jié)滑液內(nèi)NGF水平升高明顯,通常由滑膜內(nèi)巨噬細胞和成纖維細胞分泌[28],NGF可以與神經(jīng)上的高親和力受體TrkA結(jié)合,分別通過PI3K通路和第二信使神經(jīng)酰胺敏化TRPV1和電壓門控鈉通道[29-30]。最近的研究發(fā)現(xiàn),NGF激活傷害感受器上的Piezo2離子通道,介導機械性痛覺過敏[14]。

其他白細胞介素家族的成員,比如IL-17、IL-33最近也被證明在炎性關(guān)節(jié)中表達增加并且介導了痛覺敏化,中和這些細胞因子可以有效緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛[19]。

軟骨下骨病變也與外周敏化有關(guān)。在骨損傷的狀態(tài)下,大量的前列腺素(prostaglandin,PG)E2從成骨細胞中釋放出來,與EP4受體結(jié)合促進成骨細胞向骨細胞的分化,導致骨結(jié)構(gòu)的異常,同時上調(diào)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達,進而生成更多PGE2[31]。初級感受神經(jīng)元上存在大量的PGE2受體,與其結(jié)合后可以通過cAMP-PKA通路磷酸化鈉離子通道增強電導[32]。PGE2還可以通過EP2、EP4受體上調(diào)炎癥因子IL-6的表達,加重疼痛[5]。

3.2.2 DRG:DRG內(nèi)同樣存在上述巨噬細胞浸潤及促炎因子增加。膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎模型中可觀察到L3～L5 DRG有大量巨噬細胞浸潤,這是由DRG中高表達的趨化因子配體2(CCL2)與巨噬細胞上的趨化因子受體2(CCR2)介導的,特異性敲除CCR2后巨噬細胞浸潤減少[33]。浸潤的巨噬細胞極化為M1表型并分泌促炎細胞因子如TNF-α,通過p38MAPK通路引起神經(jīng)元中Na+電流的增加導致疼痛[34],鞘內(nèi)注射IL-4/IL-10融合蛋白使巨噬細胞向M2極化有效緩解了骨關(guān)節(jié)炎的疼痛,同時,局部耗竭DRG中的巨噬細胞可完全解決炎癥引起的疼痛,提示疼痛主要為DRG內(nèi)而非關(guān)節(jié)處巨噬細胞所致[35-36]。

3.3 中樞敏化 膝關(guān)節(jié)炎模型動物不僅會出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)的痛覺過敏,還會發(fā)生縮足閾值的降低[21]。脛骨前肌內(nèi)注射高滲鹽水引起的疼痛在骨關(guān)節(jié)炎病人中持續(xù)更久并且強度更高;在雙側(cè)都患有膝骨關(guān)節(jié)炎的病人中,單側(cè)膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射麻醉藥可以同時緩解兩側(cè)膝關(guān)節(jié)的疼痛[37]。這種和發(fā)病關(guān)節(jié)距離較遠部位的痛覺過敏提示骨關(guān)節(jié)炎中樞敏化的存在。可能的機制包括:(1)來自外周的反復的痛覺傳入導致初級感受神經(jīng)元釋放CCL2、CX3CL1、ATP等激活小膠質(zhì)細胞[38],被激活的小膠質(zhì)細胞釋放IL-1β、TNF-α等影響突觸前膜的遞質(zhì)釋放和突觸后膜的受體功能,引起興奮性突觸效能的增強和抑制性突觸效能的減弱[37];(2)由外周神經(jīng)攝取的NGF可以通過NGF-TrkA信號轉(zhuǎn)導引起的轉(zhuǎn)錄改變,增加初級感受神經(jīng)元中降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)和P物質(zhì)(SP)合成,這兩種物質(zhì)已經(jīng)被證明可以在脊髓背角處增加谷氨酸的釋放或者磷酸化NMDA受體,導致突觸后興奮性電位增強[39-40];(3)起源于中腦等結(jié)構(gòu)的下行調(diào)節(jié)系統(tǒng)對于疼痛的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要,血清素和多巴胺是這一系統(tǒng)中的重要成員,骨關(guān)節(jié)炎病人腦脊液中血清素和多巴胺代謝物水平改變可導致中樞敏化[24,41]。

3.4 自主神經(jīng)系統(tǒng) 當接收到持續(xù)的疼痛信號傳入時,交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活,導致與副交感神經(jīng)的平衡發(fā)生變化。炎性關(guān)節(jié)滑膜及關(guān)節(jié)囊內(nèi)也存在明顯交感神經(jīng)增生。當副交感神經(jīng)的抗炎作用被抑制時,巨噬細胞的成熟和軟骨細胞炎癥因子表達的增加,加速了骨關(guān)節(jié)炎進展和疼痛的發(fā)生[20,42]。一些非藥物治療可能通過恢復自主神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)減輕骨關(guān)節(jié)炎的炎癥和疼痛,如電刺激迷走神經(jīng)、運動和身心干預等[20]。

4 老年骨關(guān)節(jié)炎病人疼痛特點

65歲以上的老年人對急性疼痛敏感性下降,但對骨關(guān)節(jié)炎導致的慢性疼痛敏感性增加[43]。老年人由于隨著年齡的增長,外周無髓纖維數(shù)量減少以及軸突退變,引起傳導速度下降,導致短暫、局部刺激的痛閾增加[43]。與急性疼痛相反的是,老年病人對于慢性疼痛的忍耐力相對較差。而且相比于年輕人,老年人對于熱刺激誘發(fā)的疼痛并不敏感,卻更容易受到關(guān)節(jié)炎中機械力所造成疼痛的影響[44]。

大多數(shù)的觀點認為,外周神經(jīng)敏化在老年和年輕病人中對痛覺的影響差異較小,而造成老年病人對骨關(guān)節(jié)炎疼痛更敏感的主要原因是脊髓和脊上的變化[43,45-46]。(1)脊髓:在衰老大鼠的脊髓背角處,雖然生理狀態(tài)下SP和CGRP的含量下降,但是持續(xù)的傷害性刺激或者神經(jīng)損傷會引起衰老大鼠釋放更多的神經(jīng)肽[43]。神經(jīng)免疫網(wǎng)絡在年老個體內(nèi)也有明顯的變化,中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是脊髓內(nèi)的肥大細胞對炎癥介質(zhì)的敏感性提高并且更容易脫顆粒;小膠質(zhì)細胞被激活并且促進神經(jīng)元的高興奮狀態(tài),兩者共同增強中樞致敏[46]。(2)脊髓上:老年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)對于痛覺傳遞的抑制作用減少并且更容易被疼痛信號激活。腦干下行抑制系統(tǒng)功能的減退,加重了有害刺激導致的疼痛感受。其中阿片肽受體數(shù)量顯著減少,需要更多的嗎啡才能獲得鎮(zhèn)痛效果[47]。還有研究發(fā)現(xiàn),老年大鼠對刺激表現(xiàn)出內(nèi)源性疼痛抑制途徑減少,也可能和大腦中邊緣系統(tǒng)的變化有關(guān)[48]。大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型的MRI證實,老年雌性大鼠在骨關(guān)節(jié)炎的后期表現(xiàn)出中腦導水管周圍灰質(zhì)通路的過度激活,并且前扣帶皮層也參與這一過程,這和之前的研究結(jié)果相一致,老年雌性大鼠在碘乙酸鈉誘導骨關(guān)節(jié)炎后表現(xiàn)出夸張且持久的痛覺過敏反應[16,49]。

然而,最近的一項關(guān)于老年骨關(guān)節(jié)炎病人和年輕病人之間的對比研究卻有著不同的觀點。該研究發(fā)現(xiàn)不同年齡病人之間存在痛覺感受差異,但大于65歲的病人時間疼痛總和及條件性疼痛調(diào)節(jié)與年輕者相比并沒有明顯差異,由于這兩個指標反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化,因此該研究認為年齡增長帶來的痛覺改變主要影響的是外周神經(jīng)系統(tǒng)[50]。

疼痛的感覺最終在腦中被讀取,因此除了產(chǎn)生疼痛信號的生理性原因之外,心理狀態(tài)也會影響疼痛的感知[20]。一項納入100例老年病人的橫斷面臨床研究表明,骨關(guān)節(jié)炎的疼痛會加重抑郁和焦慮,并且嚴重損害生活質(zhì)量水平[51]。來自家庭成員的支持可以明顯影響老年人的疼痛體驗,與在養(yǎng)老院或者獨自生活的人相比,家人的照顧減少了疾病帶來的痛苦和不愉快。動物的陪伴也可有效降低老年慢性關(guān)節(jié)疼痛病人的痛覺感知,減少疼痛相關(guān)性失眠[16]。然而無論分心與否,與年輕人相比,老年人對于疼痛刺激引起的不愉快程度更高[52]。老年人復雜的疼痛感知機制涉及無數(shù)相互影響的因素,包括情感維度的變化,這增加了治療的復雜性。

5 小結(jié)

退行性骨關(guān)節(jié)炎的疼痛機制非常復雜,與關(guān)節(jié)內(nèi)神經(jīng)末梢增生、外周和中樞敏化及自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等一系列病理變化有關(guān),其中神經(jīng)-免疫細胞的相互作用尤為重要。老年人對慢性疼痛耐受性的降低進一步加重了疼痛治療的復雜性。因此,在退行性骨關(guān)節(jié)炎病人的疼痛管理中,要充分考慮到老年病人生理和心理的特殊性,為他們提供更加有效的治療方式。