湛長(zhǎng)青 費(fèi)世早 陳宗勝 徐文銳 葛靚

(蕪湖市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,安徽 蕪湖 241000)

癡呆癥作為一種神經(jīng)退行性疾病,目前全球已有5000萬(wàn)人患有癡呆癥,由于人口老齡化加速,未來(lái)30年,這一數(shù)量可能還要增加將近兩倍[1]。癡呆癥以及在此之前出現(xiàn)的認(rèn)知能力下降患病風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。根據(jù)第7次全國(guó)人口普查,我國(guó)60歲及以上人口超過(guò)2.6億,65歲及以上人口超過(guò)1.9億,因此目前我國(guó)人口老齡化的問(wèn)題尤其突出,而癡呆癥,在我國(guó)也迅速增長(zhǎng)[2]。據(jù)報(bào)道[3],在中國(guó)目前約有900多萬(wàn)人患有癡呆。癡呆癥往往有一個(gè)較長(zhǎng)的病程,患者往往容易存在各種合并癥,需要長(zhǎng)期大量的生活護(hù)理。因此,癡呆癥給社會(huì)和家庭均帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。血管性癡呆(Vasculardementia,VD)和阿爾茲海默癥(Alzheimer′s disease,AD)是老年期癡呆中最常見(jiàn)的兩種類(lèi)型,而腦小血管病(Cerebral small vessel disease,CSVD)與以上兩種類(lèi)型的癡呆均高度相關(guān)[4]。有研究[5]發(fā)現(xiàn)腦小血管病容易發(fā)展為VD;也有研究[6]發(fā)現(xiàn)在老年人群中β淀粉樣蛋白積累和腦白質(zhì)高信號(hào)(White matter hyperintensities,WMH)既是彼此獨(dú)立的又可相互促進(jìn)各自的病變發(fā)展。

既往影像學(xué)及病理學(xué)研究[7]發(fā)現(xiàn),CSVD發(fā)病的主要原因是由于腦內(nèi)穿支小血管病變所導(dǎo)致的臨床綜合征,它屬于全腦性慢性重大疾病,其患病率隨年齡增長(zhǎng)呈幾何數(shù)增加,另外其具有潛伏期長(zhǎng),起病形式及疾病發(fā)展復(fù)雜多樣,患者殘疾率高等特點(diǎn)。其影像學(xué)主要表現(xiàn)為腦微出血(Cerebral microbleeds,CMBs)及WMH等[8]。既往已有文獻(xiàn)[9]表明:36%～67%的癡呆由CSVD 引起。其中CMBs與認(rèn)知功能障礙[10-12]的關(guān)系受到了廣泛關(guān)注,本研究探討CSVD患者微出血與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系,為癡呆癥的早期診斷和預(yù)防提供一定的臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2021年3月—2022年3月本院收治的120例年齡<80歲的CSVD患者作為研究對(duì)象,行前瞻性研究。入選標(biāo)準(zhǔn)[13]:①影像學(xué)檢查結(jié)果提示有多發(fā)皮質(zhì)下腔隙性梗死或中度及以上腦白質(zhì)高信號(hào)。②頸動(dòng)脈血管檢查未發(fā)現(xiàn)存在>50%的狹窄率。③無(wú)分水嶺及皮質(zhì)下梗死癥狀,皮質(zhì)下未見(jiàn)直徑>1.5 cm梗死病灶。④無(wú)明顯聽(tīng)力或視力障礙,能配合完成神經(jīng)心理學(xué)檢查。⑤簽署相關(guān)知情同意書(shū),本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)是否合并有微出血,CSVD患者進(jìn)一步分成CMBs陰性組(87例,不伴有腦微出血)與CMBs陽(yáng)性組(33例,伴有腦微出血)。CMBs陽(yáng)性參考既往的的判斷標(biāo)準(zhǔn):主要在頭核磁SWI序列上表現(xiàn)為圓形、直徑2～5 mm的低信號(hào)病灶[14]。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 人口學(xué)特征(包括年齡、性別、教育背景等)由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的研究人員收集。采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表(MMSE)進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估,檢測(cè)的具體子項(xiàng)目為定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶力及語(yǔ)言能力。MMSE檢測(cè)滿分30分,其中不同教育背景對(duì)應(yīng)正常值范圍為:文盲≥17分;小學(xué)≥20分;初中及以上≥24分,同時(shí)采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)進(jìn)行心理評(píng)估。詳細(xì)記錄其既往是否存在高血壓病、高脂血癥、糖尿病、心臟病(包括心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病)等疾病史;是否長(zhǎng)期吸煙及飲酒等個(gè)人史。采集晨起空腹靜脈血測(cè)定包括:同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy),空腹血糖,糖化血紅蛋白(GHb),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)總膽固醇(TC),甘油三酯(TG)等常規(guī)血清臨床檢測(cè)指標(biāo)。

1.2.2 腦白質(zhì)病變的評(píng)估 根據(jù)頭核磁共振 T2或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)中腦室旁和深部腦白質(zhì)呈點(diǎn)狀或斑片狀高信號(hào)病灶,采用目前常用的Fazekas量表[15]對(duì)白質(zhì)病變(包括腦室旁和腦深部)分別評(píng)分,并進(jìn)一步將兩部分的分?jǐn)?shù)相加來(lái)計(jì)算總分。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及腦血管病危險(xiǎn)因素比較 CMBs陽(yáng)性組中男性占比為63.6%,平均年齡(66.09±7.25)歲,平均受教育年限(4.58±4.60)年。CMBs陰性組中男性占比為51.7%,平均年齡(64.77±9.66)歲,平均受教育年限(5.94±4.37)年。兩組一般資料及腦白質(zhì)病變Fazekas評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料及腦血管危險(xiǎn)因素比較

2.2 兩組患者神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分比較 CMBs陽(yáng)性組患者M(jìn)MSE總分及其中四個(gè)子項(xiàng)目包括定向力、注意力和計(jì)算力、回憶能力及語(yǔ)言能力評(píng)分均低于CMBs陰性組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而兩組MMSE中記憶力子項(xiàng)目、HAMD與HAMA評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組患者神經(jīng)心理評(píng)分的比較

2.3 CSVD認(rèn)知損害亞組與認(rèn)知正常亞組危險(xiǎn)因素分析 以MMSE檢測(cè)實(shí)際得分低于受教育年限對(duì)應(yīng)的MMSE最低正常值判定為認(rèn)知功能損害,并將其設(shè)為因變量,同時(shí)將CMBs陽(yáng)性、Fazekas評(píng)分、受教育年限、性別、年齡、高脂血癥、高血壓病及糖尿病設(shè)為協(xié)變量進(jìn)行多因素Logistic分析,結(jié)果顯示CMBs陽(yáng)性、Fazekas評(píng)分、高齡是認(rèn)知損害的危險(xiǎn)因素(P<0.05),表3。

表3 認(rèn)知損傷危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討論

CSVD是累及全腦的疾病,其普遍存在小血管病理改變和血腦屏障損傷[16]。CMBs是 CSVD 常見(jiàn)一種的類(lèi)型。目前臨床上常應(yīng)用頭核磁的SWI、FSE及GRE序列來(lái)檢測(cè)微出血病灶,Souza等[17]指出頭核磁中SWI序列在確定CMBs病變的敏感性明顯高于t2加權(quán)FSE和GRE序列,其中頭核磁SWI顯示的微出血病灶比t2加權(quán)GRE序列發(fā)現(xiàn)的病灶多了73%。因?yàn)樵赥2加權(quán)FSE和GRE序列中常出現(xiàn)光暈(Blooming)效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致較小的微出血病變模糊,而這種效應(yīng)在SWI序列中不常見(jiàn),因此為了更有效檢測(cè)微出血病灶,本研究采用頭核磁SWI序列作為CMBs的影像學(xué)診斷依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn),年齡是認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)因素,與Zhang等[18]研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)高信號(hào)越嚴(yán)重,即Fazekas評(píng)分越高,CVSD患者認(rèn)知功能損害越明顯,Wolters 等[19]研究指出WMH在60歲以上的人群中非常普遍,且WMH患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。Hase等[20]研究指出磁共振成像上明顯的WMH已成為包括VD和AD在內(nèi)的相關(guān)神經(jīng)退行性疾病腦白質(zhì)病變的重要特征,引起腦白質(zhì)變性的,具體機(jī)制包括腦深部白質(zhì)由于慢性缺血缺氧所誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥和血腦屏障損傷。王興等[21]也同樣指出WMH與VD的發(fā)生及發(fā)展均密切有關(guān),WMH已經(jīng)被視為血管性認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,同時(shí)也是其早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。目前利用頭核磁檢查,進(jìn)行Fazekas評(píng)分是對(duì)WMH嚴(yán)重程度的評(píng)估最常用方法之一。多項(xiàng)研究[22-23]顯示W(wǎng)MH的體積越大,Fazekas評(píng)分得分越高,認(rèn)知功能檢測(cè)得分越低。本研究在CVSD患者中,CMBs獨(dú)立于其他CVSD標(biāo)志物以及其他傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素,與較差的認(rèn)知功能相關(guān)。研究CMBs與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系已成為研究血管性認(rèn)知障礙的熱點(diǎn),但是目前對(duì)于CMBs與認(rèn)知功能損害的相關(guān)性仍存在較大的爭(zhēng)議。如Brundel等[24]指出:在短暫性腦缺血(TIA)及輕型缺血性卒中患者中,CMBs與TIA或缺血性性卒中發(fā)病4年后的認(rèn)知能力無(wú)明確相關(guān)性,CMBs不同于腦小血管疾病的其他標(biāo)記物,可能與認(rèn)知功能之間并無(wú)明確相關(guān)性。而最近的一項(xiàng)新加坡的研究[25]發(fā)現(xiàn),CMBs患者更容易同時(shí)患有神經(jīng)精神障礙,Hilal 等[26]表明在華人人群中,CMBs獨(dú)立于其他CSVD標(biāo)志物,與較差的認(rèn)知功能相關(guān)。而本研究同樣發(fā)現(xiàn)CMBs組認(rèn)知功能MMSE總分明顯低于CMBs陰性組。另外一項(xiàng)薈萃[27]分析發(fā)現(xiàn)CMBs患者尤其是在定向力、注意力、計(jì)算能力和延遲回憶能力更容易受損,而本研究的結(jié)果顯示:除了上面MMSE的四個(gè)子項(xiàng)目,CMBs患者的語(yǔ)言能力也低于CMBs陰性組,這可能與CMBs患者的語(yǔ)言記憶及執(zhí)行功能受損相關(guān)[28]。目前CMBs病變導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的具體致病機(jī)制尚不清楚,有研究指出多發(fā)性CMBs可直接破壞腦網(wǎng)絡(luò)微結(jié)構(gòu)和組織[29],另外CMBs可能對(duì)大腦神經(jīng)元正常的電活動(dòng)產(chǎn)生影響,從而進(jìn)一步影響正常運(yùn)行認(rèn)知功能[30]。

本研究提示在CVSD患者中,CMBs病變與其他腦血管病危險(xiǎn)因素并存是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究的樣本量較小,并缺乏長(zhǎng)期隨訪后前后對(duì)照研究,沒(méi)有進(jìn)一步分析不同數(shù)量與位置的CMBs病變與認(rèn)知功能的關(guān)系,仍需要未來(lái)結(jié)合功能核磁等其他影像技術(shù)來(lái)深入探討腦CMBs病變導(dǎo)致認(rèn)知功能損害發(fā)生的具體致病機(jī)制。

4 結(jié)論

SCVD 患者微出血病變與認(rèn)知障礙的發(fā)生密切相關(guān),臨床上應(yīng)積極對(duì)CVSD患者進(jìn)行頭核磁SWI檢測(cè)并結(jié)合MMSE評(píng)分,盡早發(fā)現(xiàn)相應(yīng)危險(xiǎn)因素,并制定相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施對(duì)于減少認(rèn)知障礙的發(fā)生具有重要的臨床指導(dǎo)意義。