董怡君 宋柳 景星滔 楊慧

(四川大學華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科,四川 成都 610041)

頭頸癌是全球第七位常見癌癥,按原發(fā)腫瘤部位可分為鼻咽癌、鼻竇癌、口腔癌、口咽癌、下咽癌、喉癌、唾液腺癌、黏膜黑色素瘤等。據(jù)統(tǒng)計[1],2020全球新發(fā)口腔癌、喉癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、唾液腺癌共計占全身惡性腫瘤的4.9%(931 931例),新增死亡病例為467 125,占全身惡性腫瘤的4.7%,高發(fā)病率及死亡率給醫(yī)療系統(tǒng)帶來極大負擔。此外,由于頭頸癌種類繁多、位置隱匿、功能及生活質(zhì)量影響、總體生存率較低等因素,該類疾病已嚴重威脅人類健康和社會發(fā)展。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)是一個由美國多家知名醫(yī)療機構(gòu)組成的非營利性組織,旨在為臨床醫(yī)生和患者提供最新、最全面的癌癥診斷、治療和護理信息。近期,NCCN公布了《2023頭頸癌臨床實踐指南(第1版)》[2],新版指南根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗數(shù)據(jù)對頭頸癌的治療再次進行了更新。為深入了解現(xiàn)有指南對頭頸癌治療的最新建議,本文將對新版NCCN頭頸癌臨床實踐指南進行簡要解讀。

1 治療原則

總的來說,頭頸癌最終治療方案的制定應根據(jù)其原發(fā)部位、組織學、分期、合并癥和患者個人意愿等因素綜合考量、個性化評估,并通過多學科團隊聯(lián)合患者共同決策[3]。對于30%～40%的早期病例,通常建議單一治療模式,采用單純手術或放療即可。其中口腔和鼻竇癌通常首選手術,鼻咽癌首選放療/放化療。手術或放療的選擇通常是基于當?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)的專業(yè)技術水平和對治療方案并發(fā)癥的聯(lián)合評估。對于約60%的局部或區(qū)域晚期頭頸癌患者,則通常推薦聯(lián)合治療[4-6]。另一方面,管理和預防治療后遺癥(如張口困難、疼痛、頸部淋巴水腫和肌肉痙攣、口干、言語和吞咽障礙、齲齒、抑郁、周圍神經(jīng)病變、聽力下降和腎衰竭等)、給予必要的營養(yǎng)支持、關注患者心理健康等在疾病的治療過程中亦同等重要[7]。

2 手術及術后輔助治療原則

新版指南一方面更強調(diào)了手術治療在頭頸癌中的地位,擴大了多種頭頸癌的手術范圍(主要是淋巴結(jié)清掃的范圍)。另一方面,新版指南同時進一步規(guī)范了頭頸癌術后輔助治療方式的選擇,通過綜合考慮淋巴結(jié)病理分期及其不良病理特征來推薦補充治療方案。下面我們將根據(jù)原發(fā)腫瘤部位進行新版指南手術及術后輔助治療的解讀。

2.1 口腔癌 新版NCCN指南對口腔癌的生長部位進行了規(guī)范,將之前的口腔癌“舌前部”,更新為“口舌”,即為“頰黏膜、口底、口舌(Oral tongue)、牙槽嵴、磨牙后三角、硬腭”。治療方式仍推薦首選手術治療,并根據(jù)新的循證醫(yī)學證據(jù)對不同分期的口腔癌術后輔助治療方式進行了部分更新。指南明確提出,總的來說,口腔癌術后輔助治療的選擇取決于是否存在不良預后因素,具體如下:①對于已進行手術切除的口腔癌患者,如有淋巴結(jié)結(jié)外擴散±切緣陽性或近切緣的不良預后因素,術后首選補充全身治療/放療。②對于切緣陽性或近切緣的患者,如果可行應首選再次切除。否則可選擇單純放療或全身治療/放療。③對于有其他風險因素(原發(fā)灶分期為pT3或pT4,淋巴結(jié)分期為pN2或pN3,淋巴結(jié)位于IV區(qū)或V區(qū),神經(jīng)侵犯,血管侵犯,或淋巴管侵犯等)的患者,可選擇包括單純放療或全身治療/放療。相比上一版指南,新版指南明確指出對于術中或術后活檢示切緣陽性的T1-2N0期口腔癌患者,推薦應盡可能再次手術以切盡腫瘤,之后再考慮是否行進一步放療[8-9]。

2.2 HPV(-)口咽癌

新版指南主要對HPV(-)口咽癌手術方式和術后輔助治療方式進行了更新,總體上結(jié)合淋巴結(jié)病理分期及有無不良病理特征兩方面區(qū)分術后情況,并推薦補充治療方案。此外,新版指南著重強調(diào),口咽癌患者無論是HPV陰性或陽性,治療選擇應使用最少的必要治療方式,如三聯(lián)療法,以減少治療相關的毒性并保護其原有生理功能。

2.2.1 T1-2N0-1 HPV(-)口咽癌 推薦選擇原發(fā)部位切除+同側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術或根治性放療或同步全身治療/放療(僅針對T1-2N1病例)。值得一提的是,新版指南指出對于靠近中線且能夠切除至安全邊緣且無不良病理特征的T1-2期病例,可分期行對側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術以避免進一步補充放療。此外,對該類型的初診患者,新版指南針對行原發(fā)部位切除和同側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術后的輔助治療進行了更新,結(jié)合淋巴結(jié)病理分期及有無不良病理特征(包括:結(jié)外擴散、陽性切緣、近切緣、pT3或pT4原發(fā)、pN2或pN3淋巴結(jié)疾病、IV或V區(qū)淋巴結(jié)疾病、神經(jīng)周圍浸潤、血管浸潤、淋巴浸潤等)劃分為三類:①pN0期且無不良病理特征,強調(diào)此類患者術后無需行進一步輔助治療,只需定期隨訪即可。②pN1期且無上述不良特征,此類患者術后可根據(jù)具體情況補充放療。③有不良病理特征,則根據(jù)其具體類型選擇進一步特定治療方案。具體來說,主要分為以下3種情況:病理結(jié)果顯示具有結(jié)外擴散±陽性切緣,則術后需行全身治療/放療;病理結(jié)果顯示切緣陽性,則術后需選擇再次切除或放療或全身治療/放療;病理結(jié)果顯示其它風險特征,則術后需補充放療或全身治療/放療。

2.2.2 T3-4aN0-1 HPV(-)口咽癌 新版指南建議此類分期患者擴大淋巴結(jié)清掃范圍,將原指南推薦的原發(fā)部位腫瘤切除+同側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術擴大為原發(fā)部位切除+同側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術。其中,原發(fā)于舌底、咽后壁和軟腭的腫瘤及侵犯舌底的扁桃體腫瘤需考慮雙側(cè)頸清掃術[10-12]。

2.2.3 T1-4aN2-3 HPV(-)口咽癌 新版指南仍建議行原發(fā)部位切除+同側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術。但針對術后輔助治療,新版指南取消了舊版僅根據(jù)淋巴結(jié)病理分期(N2a-b/N3或N2c)推薦后續(xù)輔助治療方式這一點,而推薦根據(jù)病理結(jié)果提示的不良特征選擇后續(xù)治療方案。具體分為3類:①若無不良特征,則術后可補充單純放療后定期隨訪。②若有不良特征且為結(jié)外擴散±陽性切緣,則需行全身治療/放療。③若為其它不良特征,則可選擇補充放療或行全身治療/放療。

2.3 HPV(+)口咽癌

2.3.1 T0-2N0 HPV(+)口咽癌 此前指南推薦的手術治療方式為原發(fā)部位切除±同側(cè)或雙側(cè)選擇性頸淋巴結(jié)清掃術,新版指南強調(diào)此類患者無論原發(fā)腫瘤具體情況如何,均應該常規(guī)行頸淋巴結(jié)清掃術。

2.3.2 T0-2N1-2、T3N0-2、T0-3N3、T4N0-3 HPV(+)口咽癌 指南推薦的手術治療方式仍為原發(fā)部位切除和同側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術。舊版指南僅根據(jù)淋巴結(jié)病理分期(單側(cè)cN0-3或雙側(cè)cN2-3)推薦后續(xù)輔助治療方式,新版指南對此調(diào)整為推薦根據(jù)病理結(jié)果提示的不良特征選擇后續(xù)治療方案,即:①若無不良特征,則無需補充其它治療。②若有不良特征且為結(jié)外擴散±陽性切緣,則補充行全身治療/放療。③若為其它不良特征,則可選擇補充放療或考慮行全身治療/放療。

2.4 下咽癌

由于下咽癌預后較差,故應積極采取聯(lián)合治療方案。總體上可將手術患者分為兩類:①適合保喉(保守性)手術的早期患者(大多數(shù)T1N0;特定的T2N0)。②可手術切除的晚期患者,但需行全喉切除或部分喉切除術(T1-4a,任何N)。以下是新版指南對下咽癌治療上的更新。

2.4.1 T1N0、T1N+、T2-3N0-3下咽癌 新版指南仍推薦首選手術治療,但將舊版指南對于術后是否行輔助治療的依據(jù)(有無不良下咽癌病理特征:結(jié)外擴散、陽性切緣、近切緣、pT3或pT4原發(fā)、pN2或pN3淋巴結(jié)疾病、神經(jīng)周圍浸潤、血管浸潤、淋巴浸潤)具體細化為:①pN0且無不良特征,術后不必行進一步補充治療。②pN1且無不良特征,術后可考慮補充放療。③有不良病理特征:患者術后病理結(jié)果顯示具有結(jié)外擴散±陽性切緣,則術后需行全身治療/放療;淋巴結(jié)病理結(jié)果顯示切緣陽性,則術后可選擇再次切除或放療或考慮全身治療/放療;淋巴結(jié)病理結(jié)果顯示其它風險特征,術后選擇放療或考慮全身治療/放療。

2.4.2 T4aN0-3下咽癌 指南建議可選擇手術治療(同側(cè)或雙側(cè)氣管旁淋巴結(jié)清掃術+全喉咽切除術+頸淋巴結(jié)清掃術+偏側(cè)或全部甲狀腺切除術)、誘導化療、全身治療/放療、或參與藥物臨床試驗。其中,若選擇誘導化療,則根據(jù)化療后療效評估選擇進一步治療方式。值得一提的是,原指南針對原發(fā)腫瘤療效評估為部分緩解(PR)的患者僅推薦全身治療/放療,而新版指南則推薦可進一步手術治療,之后再根據(jù)術后有無不良病理特征選擇補充治療方案。

2.5 聲門型喉癌

總的來說,應由外科醫(yī)生和患者共同決定是否行全喉切除術或喉保留手術(如,經(jīng)口切除術、半喉切除術、環(huán)狀軟骨上喉部分切除術、聲門上部分喉切除術),但應遵循以治愈為目的、保留器官功能的完整腫瘤切除原則。此外,指南強調(diào),如術后患者需行輔助放療,則應盡可能避免部分喉切除術。

2.5.1 T1-2N0、特定T3N0(可行保喉手術)聲門型喉癌 指南建議此類患者行單純放療或根據(jù)具體情況行內(nèi)鏡下或開放性部分喉切除術及頸淋巴結(jié)清掃術,其中選擇手術治療的預后可能更好[13-14]。但治療方式的最終選擇仍應結(jié)合預期生存率、功能保留、患者意愿、隨訪以及醫(yī)療條件等因素綜合考慮[15]。此前,指南建議若選擇手術治療,可根據(jù)是否有不良病理特征(結(jié)外擴散、陽性切緣、近切緣、pT4原發(fā)、pN2或pN3淋巴結(jié)疾病、神經(jīng)周圍浸潤、血管浸潤、淋巴管浸潤)進行分類,以選擇后期輔助治療方式。2023年新版指南則將術后患者分為三類,并推薦根據(jù)不同類別選擇術后輔助治療方式。具體如下:①pN0且無不良病理特征,則無需補充其它治療,密切觀察即可。②有不良病理特征:術后病理結(jié)果顯示具有結(jié)外擴散,需行全身治療/放療;術后病理結(jié)果顯示切緣陽性,可選擇再次切除或放療;術后病理結(jié)果顯示有其它風險特征,術后需選擇補充放療。③pN1但無其它不良病理特征,可考慮補充放療。

2.5.2 T3N0-1、T3N2-3、T4aN0-3聲門型喉癌 新版指南更改了此前根據(jù)術前淋巴結(jié)評估結(jié)果選擇手術方式的建議,推薦此類患者選擇全喉切除術+同側(cè)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術的手術治療方案,同時考慮行甲狀腺切除術以及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(尤其是當甲狀軟骨破壞嚴重、腫瘤侵犯甲狀腺并顯著擴展到聲門下時)。此外,著重強調(diào)對于T4或N2-3期病例,強烈推薦行甲狀腺切除術以徹底清除腫瘤并清掃氣管前或氣管旁中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)。同樣,新版指南對其術后輔助治療方式進行了調(diào)整和詳解,明確指出應根據(jù)術后病理結(jié)果及分期選擇進一步輔助治療方式:①pN0且無不良病理特征,無需補充其它治療,密切觀察即可。②pN1但無其它風險特征,可考慮補充放療。③有不良病理特征:患者術后病理結(jié)果顯示具有結(jié)外擴散±陽性切緣,則術后需行全身治療/放療;患者術后病理結(jié)果顯示其它風險特征,則術后需選擇放療或考慮全身治療/放療。

2.6 聲門上型喉癌 新版指南對需要行全喉切除術的T3N0聲門上型喉癌的治療方案進行了更新,指出此類患者若選擇手術治療方案,需行全喉切除術+甲狀腺切除術+同側(cè)、中央?yún)^(qū)或雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術,根據(jù)術后病理結(jié)果增加輔助治療:①pN0且無不良病理特征(聲門上型喉癌不良病理特征:淋巴結(jié)包膜外侵犯、陽性切緣、近切緣、原發(fā)灶分期pT3 pT4、淋巴結(jié)分期pN2 pN3、神經(jīng)浸潤、血管浸潤、淋巴脈管浸潤),無需補充其它治療,密切觀察即可(原指南建議可考慮補充放療)。②pN1但無其它風險特征,可考慮補充放療。③有不良病理特征:患者術后病理結(jié)果顯示具有結(jié)外擴散±陽性切緣,則術后需行全身治療/放療;患者術后病理結(jié)果顯示其它風險特征,則術后需選擇放療或考慮全身治療/放療。

2.7 疑似HPV相關頸部轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌 對于疑似原發(fā)于口咽部的頸部轉(zhuǎn)移性鱗狀細胞癌患者,原指南認為應在治療前行麻醉下檢查(Examination Under Anesthetic,EUA)和診斷性活檢,可根據(jù)EUA結(jié)果行單側(cè)或雙側(cè)腭扁桃體切除術、舌扁桃體活檢或切除術,或口咽部其它可疑原發(fā)部位的活檢術。如腭扁桃體或其他活檢均呈陰性,則可考慮行舌扁桃體切除術。新版指南在原版的基礎上明確指出,同時行雙側(cè)腭扁桃體+舌扁桃體切除術是不明智的,因為極大可能會導致患者術后發(fā)生吞咽障礙。

另一方面,由于檢測方案敏感性和特異性的差異,多種方法可聯(lián)合用于HPV檢測[16-19]。故新版指南建議對HPV(+)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的隱匿性原發(fā)腫瘤病例應常規(guī)在p16免疫組化檢測的基礎上,補充行HPV原位雜交(ISH)或聚合酶鏈反應(PCR)檢測,以提高檢測的特異性[20]。

3 放療原則

放療在頭頸癌的治療中同樣占有重要地位,鼻咽癌及部分早期頭頸癌行單純放療后具有較好的預后。臨床上應根據(jù)患者病史、腫瘤解剖位置、并發(fā)癥等綜合考慮以抉擇是否應將放療作為根治或輔助治療。新版指南延長了高危(原發(fā)腫瘤及受累淋巴結(jié),包括可能的局部原發(fā)部位和高危淋巴結(jié)亞臨床浸潤區(qū)域)鼻咽癌、篩竇癌、唾液腺癌根治性放療的總時長。具體而言,鼻咽癌根治性放療的推薦方案為:①70～70.2 Gy(1.8～2.0 Gy/分次),周一到周五每天,共7～8周(原指南為6～7周)。②69.96 Gy(2.12 Gy/分次),周一到周五每天,共6～7周。高危鼻竇癌和唾液腺癌的根治性放療方案為66 Gy(2.2 Gy/分次)至70～70.2 Gy(1.8～2.0 Gy/分次),周一到周五,每天進行。總時長由原來的6～7周拓寬至6～8周內(nèi)完成。

4 靶向治療

4.1 唾液腺癌 唾液腺腫瘤的主要治療方案仍是充分和適當?shù)那谐中g[21-22]。隨著藥物研究的熱潮,靶向藥物治療也逐漸成為遠處轉(zhuǎn)移性唾液腺癌患者的一種治療選擇。新版指南在唾液腺癌的全身治療方式中也增加了一些靶向藥物選擇:①派姆單抗(新版指南中擴寬了其適用范圍),可用于MSI-H、dMMR和TMB-H(≥10 mut/Mb)的唾液腺癌[23]。②達拉非尼/曲美替尼,可用于BRAF V600E(+)的唾液腺癌[24]。③塞爾帕替尼,可用于RET基因融合陽性的唾液腺癌[25]。

4.2 非鼻咽癌 新版指南再次肯定了帕博利珠單抗在復發(fā)、無法切除或轉(zhuǎn)移性(無手術或放療指征)的非鼻咽癌病例中的一線治療地位。此外,由于此類疾病的靶向治療藥物有效性和安全性在近期得到了更多更有力的證據(jù)支持,故新版指南也對此類疾病的靶向藥物提出了更新和補充。具體而言:①對于鱗癌,新版指南推薦可選擇西妥昔單抗/尼沃單抗[26]或西妥昔單抗/帕博利珠單抗。②帕博利珠單抗,可用于MSI-H、dMMR或TMB-H(≥10 mut/Mb)的頭頸癌[27]。

5 營養(yǎng)原則:管理和支持性護理

由于治療相關毒性、疾病本身、不良營養(yǎng)習慣和護理等因素,頭頸癌患者在治療中往往面臨著諸多困擾,如體重嚴重下降、言語/吞咽功能惡化、口腔問題等。其中,口腔粘膜炎或組織損傷在接受放療的頭頸癌患者中十分常見[28-29],給患者帶來難以忍受的疼痛,并影響患者進食、飲水。當評估患者有口腔粘膜炎引起的疼痛,指南推薦可開具以下藥物[30-33]緩解:①開普瑞巴林。②加巴噴丁。③多塞平。④苯海拉明/利多卡因/抗酸漱口水。其中,開普瑞巴林[30]是首次在NCCN頭頸癌指南中被推薦作為緩解口腔粘膜炎疼痛的用法,且直接被放在首位推薦。

6 極晚期頭頸癌

極晚期頭頸癌包括新診斷的局部晚期T4b M0、新診斷的不可切除的區(qū)域性淋巴結(jié)病,通常為N3、初診為轉(zhuǎn)移性疾病M1、復發(fā)性或持續(xù)性疾病。其中,對于新診斷出局部區(qū)域性疾病但不可切除的患者,治療目標通常是治愈。對于復發(fā)性疾病,目標通常是治愈(如果手術或放療仍然可行)或緩解(如果患者先前接受過放療且該病無法切除)。而對于廣泛轉(zhuǎn)移性疾病患者,目標則是緩解病情或延長生命。

新版指南提出對于初診遠處轉(zhuǎn)移(M1)疾病和復發(fā)性或持續(xù)性疾病并有遠處轉(zhuǎn)移的患者,均推薦首選參與臨床試驗。具體情況及治療方案應根據(jù)局部原發(fā)灶及遠處轉(zhuǎn)移瘤情況,結(jié)合患者體能狀態(tài)(Performance Status,PS)進行選擇。其中,新版指南建議PS3的患者可首選單藥全身治療(原建議支持治療±姑息放療或姑息性手術)。

此外,對于復發(fā)性或持續(xù)性疾病并有遠處轉(zhuǎn)移的患者,新版指南建議可考慮進行NGS基因組圖譜檢測以鑒定相關生物標志物,以便選擇合適的藥物臨床試驗。

7 鼻咽癌

對于T1-4,N0-3,M1期病例中寡轉(zhuǎn)移性疾病,新版指南推薦:①誘導化療(若PS0-1)后放療或順鉑/放療。②同步順鉑+放療(若PS0-1)。③全身治療(若PS0-2)。治療后療效評估提示完全緩解(CR)或接近CR則推薦針對原發(fā)腫瘤部位和區(qū)域淋巴結(jié)行根治性放療或選擇繼續(xù)全身治療。對于T1-4,N0-3,M1期中廣泛轉(zhuǎn)移但具有較好的PS(0-2)的病例,建議行全身治療,再根據(jù)治療后療效評估決定下一步治療方案。其中,此前指南建議療效評估為CR或接近CR考慮補充放療,而新指南則推薦對原發(fā)腫瘤部位和區(qū)域淋巴結(jié)行根治性放療[34],并根據(jù)寡轉(zhuǎn)移性疾病的分類行進一步治療或選擇繼續(xù)全身治療。

8 小結(jié)

新版NCCN頭頸癌指南根據(jù)最新的循證醫(yī)學證據(jù)對頭頸癌的診斷和治療提出了更加詳細和精準的建議,將有助于頭頸腫瘤醫(yī)生和患者更好地應對此類疾病?；谛掳鍺CCN頭頸癌指南的指導,頭頸癌的治療將會更加個性化和精準,療效也將會得到進一步提高。同時,也可促進頭頸癌的基礎和臨床相關研究更加深入,為治療頭頸癌的新技術和新方法的研發(fā)提供更多的機會和可能,以推動頭頸癌的治療和研究領域向前發(fā)展,并為頭頸癌患者帶來更好的生存率和生活質(zhì)量。值得一提的是,新版指南增加了多項靶向治療方案,有望為頭頸癌患者帶來更多的選擇和生機。最后,我們期待更多的新藥臨床試驗有助于探索更為規(guī)范、有效的頭頸癌診療方案,以此為頭頸癌尤其是晚期患者帶來新的希望。