董維露 吳意赟 周正國 汪向前 蔡婷 孫卉娟

(南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學科,江蘇 南京 210001)

我國通過甲狀腺超聲檢查的甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率有24.4%～61.9%[1-3]。2009年,智利學者受乳腺影像數(shù)據(jù)與報告系統(tǒng)(Breast Imaging Reporting and Data System, BIRADS)啟發(fā),率先提出了甲狀腺影像數(shù)據(jù)與報告系統(tǒng)(Thyroid Imaging Reporting and Data System, TIRADS)[4],隨后國內(nèi)國際多個學者相繼建立了各自TIRADS標準[5-7],導致目前國內(nèi)TIRADS應(yīng)用的混亂[8-9],不同醫(yī)生對同一份超聲報告的解讀也出現(xiàn)困難。為解決這一問題,中華醫(yī)學會超聲醫(yī)學分會2020年正式頒布基于中國國情和醫(yī)療狀況的C-TIRADS(Chinese-TIRADS)[10]。

甲狀腺結(jié)節(jié)細針穿刺抽吸(Fine Needle Aspiration,FNA)是術(shù)前確定甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)創(chuàng)傷最小、最可靠的檢查,但仍有20%的甲狀腺結(jié)節(jié)無法定性[11]。甲狀腺FNA細胞學難以定性的診斷包括標本不滿意或無法診斷、意義不明確的非典型病變或濾泡性病變、濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤、可疑惡性腫瘤。聯(lián)合絲/蘇氨酸特異性激酶基因突變(BRAFV600E)是甲狀腺乳頭狀癌的最常見的突變基因[12-14],目前BRAFV600E基因檢測是FNA的重要補充方法。本研究旨在對細胞學難以定性的甲狀腺結(jié)節(jié)展開研究,分析C-TIRADS及BRAFV600E基因檢測對此類甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效能,為甲狀腺結(jié)節(jié)的臨床管理提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入我院2020年2月—2021年4月就診的甲狀腺手術(shù)患者53例行回顧性分析。納入標準:①術(shù)前完成甲狀腺超聲檢查、FNA、BRAFV600E基因檢測。②甲狀腺結(jié)節(jié)細胞學診斷結(jié)果為標本不滿意或無法診斷、意義不明確的非典型病變或濾泡性病變、(可疑)濾泡性腫瘤及可疑惡性腫瘤。③完成甲狀腺手術(shù)。排除標準:①甲狀腺超聲圖像不全。②甲狀腺FNA或手術(shù)病理資料不全。

1.2 儀器與方法 采用Philips iU Elite、Philips iU 22、Cannon Aplio i900超聲診斷儀,線陣探頭,頻率7～12 MHz,觀察并記錄甲狀腺結(jié)節(jié)位置、大小、是否實性成分、回聲類型、邊緣是否光整、是否鈣化及鈣化類型等形態(tài)學形態(tài)特征,依據(jù)2020年C-TIRADS指南[5]用計數(shù)法對每個結(jié)節(jié)進行評分,陽性指標有垂直位、實性、極低回聲、點狀強回聲或可疑微鈣化、邊緣模糊(不規(guī)則)或甲狀腺外侵犯,每個陽性指標計1分,陰性指標為彗星尾征,計-1分,最后計算總分值給每個甲狀腺結(jié)節(jié)按分類規(guī)則[5]進行C-TIRADS分類(見表1)。本研究將C-TIRADS 4 A及以下歸為良性,C-TIRADS 4 B及以上歸為惡性。

表1 基于計數(shù)法的C-TIRADS

1.3 甲狀腺結(jié)節(jié)FNA及BRAFV600E基因檢測 所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。取平臥位,充分暴露頸部后消毒、鋪無菌洞巾,在超聲引導下使用多用途千葉針(德邁特,23G)穿刺甲狀腺結(jié)節(jié),穿刺針位于結(jié)節(jié)中央時拔出針芯,在甲狀腺結(jié)節(jié)不同方位上反復提插,用注射器將細胞學標本置于載玻片上,推片后置于95%無水乙醇固定,標本送至病理科進行染色、閱片。完成甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺后,將穿刺針置于BRAFV600E基因檢測液中沖洗,標本送至病理科檢測BRAFV600E基因是否突變。FNA穿刺及病理細胞學閱片均由5年以上相應(yīng)工作經(jīng)驗的醫(yī)師完成。C-TIRADS聯(lián)合BRAFV600E基因檢測診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的方法:若C-TIRADS、BRAFV600E基因檢測任一檢查結(jié)果出現(xiàn)陽性,那么聯(lián)合診斷結(jié)果即視為陽性,若兩種檢查結(jié)果均為陰性,那么聯(lián)合診斷結(jié)果即視為陰性。

1.4 病理診斷 甲狀腺結(jié)節(jié)細胞學診斷依據(jù)Bethesda分為6類[15]:Ⅰ為標本不滿意或無診斷意義; Ⅱ為良性; Ⅲ為意義不明確的非典型病變或濾泡性病變; Ⅳ為濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤; Ⅴ為可疑惡性腫瘤; Ⅵ為惡性腫瘤。本研究將Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ類歸為細胞學難以定性甲狀腺結(jié)節(jié)。甲狀腺術(shù)后標本送至病理科石蠟包埋,由一名5年以上病理科醫(yī)師依據(jù)2017版WHO甲狀腺腫瘤分類標準[16]給出常規(guī)病理診斷。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析,采用卡方檢驗比較C-TIRADS、BRAFV600E基因檢測及二者聯(lián)合診斷對甲狀腺乳頭狀癌的診斷效能,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 納入的53例患者中62個結(jié)節(jié),其中44例1個結(jié)節(jié),9例2個結(jié)節(jié);女47例,男6例。患者年齡23～70歲,平均(48.72±12.73)歲,中位年齡51.00歲。62個甲狀腺結(jié)節(jié)中3個位于峽部、24個位于右葉、35個位于左葉,大小0.30～3.30 cm,平均(0.88±0.61)cm,中位大小0.70 cm。

2.2 病理結(jié)果 甲狀腺結(jié)節(jié)細胞學診斷結(jié)果有7個標本不滿意或無診斷意義,36個意義不明確的非典型病變或濾泡性病變,4個為濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤,15個為可疑惡性腫瘤。62個結(jié)節(jié)術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果中有22個良性40個惡性,良性結(jié)節(jié)中有16個結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、1個局灶性結(jié)節(jié)增生、1個橋本氏甲狀腺炎、1個肉芽腫性甲狀腺炎、2個腺瘤、1個非浸潤性包裹性濾泡性腫瘤,惡性結(jié)節(jié)病理類型均為甲狀腺乳頭狀癌。

2.3 C-TIRADS及BRAFV600E基因檢測對細胞學難以定性的甲狀腺結(jié)節(jié)診斷結(jié)果 62個甲狀腺結(jié)節(jié)中,所有BRAFV600E基因檢測出突變的甲狀腺結(jié)節(jié)均為惡性,良性結(jié)節(jié)均未檢出BRAFV600E基因突變,40個惡性結(jié)節(jié)22個檢測出基因突變,約占55.00%。對于C-TIRADS 4 B及以上的甲狀腺結(jié)節(jié),無BRAFV600E基因突變惡性率與總體惡性率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.223,P=0.637)。在40個BRAFV600E基因未突變的甲狀腺結(jié)節(jié)中,C-TIRADS 3～4A類結(jié)節(jié)惡性率與C-TIRADS 4 B～5類差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=6.825,P=0.009)。見表2。典型病例,見圖1、圖2。

圖1 典型病例1

圖2 典型病例2

表2 C-TIRADS及BRAFV600E基因檢測對甲狀腺結(jié)節(jié)診斷結(jié)果

2.4 C-TIRADS、BRAFV600E基因檢測及聯(lián)合診斷對細胞學難以定性的甲狀腺癌診斷效能 C-TIRADS和聯(lián)合診斷的敏感性差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.000,P=1.000),兩者敏感性均明顯高于BRAFV600E基因檢測(χ2=14.528,P<0.001;χ2=17.067,P<0.001)(典型病例,見圖3)。C-TIRADS和聯(lián)合診斷特異性均為50.00%,顯著低于BRAFV600E基因檢測(χ2=14.667,P<0.001)。C-TIRADS和聯(lián)合診斷陽性預(yù)測值顯著低于BRAFV600E基因檢測(χ2=4.377,P=0.036;χ2=4.255,P=0.039),C-TIRADS和聯(lián)合診斷陽性預(yù)測值差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.003,P=0.956)。C-TIRADS、BRAFV600E基因檢測及聯(lián)合診斷陰性預(yù)測值及準確性兩兩之間進行比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 C-TIRADS、BRAFV600E基因檢測及聯(lián)合診斷對細胞學難以定性的甲狀腺癌診斷效能

3 討論

甲狀腺結(jié)節(jié)FNA是術(shù)前確定甲狀腺可疑結(jié)節(jié)性質(zhì)的關(guān)鍵手段,對甲狀腺癌也有較好的診斷效能,其敏感性為68.5%～90.0%,特異性為70.0%～96.0%[17-19],但其診斷結(jié)果的準確性依賴標本的滿意度,而標本的滿意度又依賴操作者的技術(shù)水平。Wu等[20]對651例患者超聲引導下甲狀腺結(jié)節(jié)FNA的研究顯示,所有結(jié)節(jié)均由細胞病理學專家閱片,其中 283例由細胞病理學專家穿刺,368例由非細胞病理學專家(非影像科醫(yī)師、非內(nèi)分泌科醫(yī)師)穿刺,細胞病理學專家組標本不滿意或無法診斷的發(fā)生率明顯低于非細胞病理學專家組(2.8%vs21%)。本研究樣本中有11.29%(7/62)的FNA穿刺標本不滿意或無法診斷,此類結(jié)節(jié)存在5%～10%的惡性風險,按照甲狀腺細胞病理學Bethesda分類系統(tǒng)指南,此類結(jié)節(jié)應(yīng)在超聲引導下重復穿刺[15]。甲狀腺病理細胞學診斷為意義不明確的非典型病變或濾泡性病變、濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤、可疑惡性腫瘤分別有6%～18%、10%～40%、45%～60%的惡性危險[15],其惡性危險跨度較大,給臨床下一步的診療方向帶來困惑。

2003年BRAFV600E基因首次被報道,與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生高度相關(guān),近年來在臨床的應(yīng)用越來越廣泛。根據(jù)以往文獻[21-23]報道,BRAFV600E基因檢測對甲狀腺癌診斷的敏感性有65.4%～88.7%,本研究的敏感性為55.00%(22/40),與文獻報道的結(jié)果差別較大,可能與本研究選擇的樣本僅僅為甲狀腺細胞學難以定性有關(guān)系。另外,18個甲狀腺癌BRAFV600E基因檢測為假陰性,這可能與其他基因突變所導致甲狀腺癌有關(guān),未來多基因的檢測可降低甲狀腺癌BRAFV600E假陰性。62個甲狀腺結(jié)節(jié)中共有22個BRAFV600E基因突變,對甲狀腺癌診斷的特異性及陽性預(yù)測值均高達100.00%。Paek等[24]報道BRAFV600E基因突變對甲狀腺癌診斷的特異性及陽性預(yù)測值與本研究結(jié)果基本一致。本研究中共有48個C-TIRADS 4B及以上的甲狀腺結(jié)節(jié),在27個未檢測到BRAFV600E基因突變中有16個為惡性,與總體樣本中的惡性率沒有統(tǒng)計學差異,此結(jié)果意味著對于細胞學難以明確診斷的甲狀腺結(jié)節(jié),如果C-TIRADS分類為4 B及以上,即使BRAFV600E基因檢測結(jié)果為陰性,并不能排除其惡性的可能性。

超聲檢查是甲狀腺首選的影像學檢查,2020年中華醫(yī)學會超聲醫(yī)學分會根據(jù)我國醫(yī)療現(xiàn)況,正式推出甲狀腺結(jié)節(jié)超聲惡性危險分層的中國指南,統(tǒng)一國內(nèi)甲狀腺超聲檢查報告的分類體系。由表3可見,C-TIRADS對細胞學難以明確診斷的甲狀腺癌敏感性明顯高于BRAFV600E基因檢測,但是其特異性明顯低于于BRAFV600E基因檢測,兩者之間的準確性差異沒有統(tǒng)計學意義,兩種檢查對于細胞學難以定性的甲狀腺結(jié)節(jié)均具有重要診斷意義,兩者聯(lián)合應(yīng)用將敏感性提高至95.00%,進一步減少了甲狀腺癌的漏診率。

本研究也存在不足之處:①本研究為單中心研究,樣本量較小。②未納入超聲相關(guān)新技術(shù)的研究。③甲狀腺癌的發(fā)生機制與多個基因相關(guān),本研究僅涉及BRAFV600E單基因檢測。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示,對于細胞學難以定性的甲狀腺結(jié)節(jié),C-TIRADS及BRAFV600E基因檢測均有良好的診斷效果,C-TIRADS對甲狀腺癌診斷有較高的的敏感性,減少了漏診率,而BRAFV600E基因檢測的特異性及陽性預(yù)測值較高,避免了一部分不必要的重復穿刺,術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用可以更好地評估甲狀腺結(jié)節(jié)。