王鳳琳 朱迪 周露瑤 徐佳 楊彩哲

(空軍特色醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科,北京 100142)

糖尿病足潰瘍(Diabetic foot ulcers,DFU)是糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)最嚴(yán)重和治療費(fèi)用高的慢性并發(fā)癥之一,重者可以導(dǎo)致截肢和死亡。維生素D是一種脂溶性維生素,有兩種不同的形式:動物來源的維生素D3(膽鈣化醇)和植物來源的維生素D2(麥角鈣化醇)。維生素D是一種類固醇前激素,在鈣和磷的調(diào)節(jié)中起重要作用[1-4]。最近,研究[5-6]表明,維生素D受體(Vitamin Dreceptor, VDR)幾乎存在于人體所有組織中,且維生素D具有多種多效性,影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了對骨代謝的調(diào)節(jié)。據(jù)報(bào)道,低維生素D水平會損害角質(zhì)形成細(xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞的分化和增殖,并最終延遲DFU愈合[7-8]。此外,已表明維生素D水平低D濃度影響單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化性和吞噬活性,并降低中性粒細(xì)胞的抗菌活性,導(dǎo)致感染易感性增加[9-10]。血清維生素D水平已被證明可以改善DM患者的血糖控制[11-12]。DFU與維生素D水平的關(guān)系仍有爭議,Tiwari等[13]證實(shí)維生素D對糖尿病足部感染有有益的影響。但Afarideh等[14]報(bào)道,糖尿病足患者和無足部并發(fā)癥的糖尿病患者的維生素D水平?jīng)]有差異。本研究探討中國住院老年糖尿病人群中維生素D缺乏癥的患病率,25羥基準(zhǔn)維生素D[25 hydroxyvitamin D, 25(OH)D]與老年糖尿病足潰瘍的相關(guān)性研究,旨在為臨床治療及預(yù)防DFU提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2022年3月在空軍特色醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科住院的老年DM患者339例,根據(jù)有無DFU分為DFU組(n=204)和DM組(n=135),年齡60～90歲。糖尿病足病行Wagner分級,具體分級按照中國2型糖尿病防治指南(2020年版)[15]。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)和DFU定義。②年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①意識障礙嚴(yán)重或全身狀況不佳。②并發(fā)惡性腫瘤,嚴(yán)重的心、肝、腎功能衰竭。③服用影響血清25(OH)D水平的藥物如鈣、維生素D、口服避孕藥、糖皮質(zhì)激素等的病史。④有影響血清25(OH)D水平的疾病史,如甲狀腺和甲狀旁腺疾病、骨質(zhì)疏松、骨折等。本研究經(jīng)過空軍特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會批準(zhǔn)(No.2021-100-PJ01),患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過電子病歷回顧性收集患者的出院診斷和其他診斷,一般資料和化驗(yàn)檢查資料。

1.2.2 一般資料及生化指標(biāo) 包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP),糖尿病病程,糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、血清尿酸(SUA)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)、血細(xì)胞比容(Hematocrit,HCT)和25(OH)D。維生素D水平判斷標(biāo)準(zhǔn):<50 nmol/L(<20 ng/mL)為維生素D缺乏;50～75 nmnol/L(20～30 ng/mL)為維生素D不足;>75 nmol/L(>30 ng/mL)為維生素D充足[16]。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病患者合并DFU影響因素的單因素分析 DFU組患者SBP和BUN高于DM組患者,病程長于DM組,DFU組TC、TG、HDL-C、ALT、AST、ALB、Hb、HCT和血清25(OH)D水平低于DM組患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組患者其他指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組參與者的基線特征

2.2 糖尿病患者合并DFU影響因素的多因素分析 將單因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的DM病程、SBP、BUN、TC、TG、HDL-C、ALT、AST、ALB、Hb、HCT和血清25(OH)D水平為自變量,以是否合并DFU為因變量,納入Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,血清25(OH)D、TG和HDL-C水平升高是糖尿病合并DFU患者的保護(hù)因素,病程延長和SBP升高是糖尿病合并DFU患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 DFU風(fēng)險(xiǎn)的多因素Logistic回歸分析

2.3 兩組間血清25(OH)D分布構(gòu)成的比較 DM組中維生素D充足者4例(3.0%),不足者32例(23.7%),缺乏者99例(73.3%);DFU組:維生素D正常者4例(2.0%),不足者26例(12.7%),缺乏者174例(82.3%)。兩組間維生素D分布的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3、圖1。

圖1 兩組間血清25(OH)D分布構(gòu)成的比較

表3 兩組患者血清25(OH)D分布構(gòu)成的比較[n(×10-2)]

2.4 不同Wagner分級和25(OH)D水平變化情況 根據(jù)Wagner分級將DFU患者分為5個(gè)亞組。隨著Wagner分級的增加,25(OH)D水平呈逐漸下降趨勢(χ2=15.579,P=0.004),Dunn多重比較顯示,Wagner 2級患者25(OH)D水平顯著高于Wagner 4級(P<0.05),見圖2。

圖2 不同Wagner分級和25(OH)D水平變化情況

3 討論

維生素D缺乏癥是一種常見但可治療的疾病。維生素D有兩個(gè)主要來源,內(nèi)源性皮膚暴露于陽光直射和外源性飲食來源(如魚、奶制品和補(bǔ)充劑)[17]。維生素D在肝臟中羥基化形成25(OH)D,并在腎臟中進(jìn)一步羥基化形成1,25-羥基維生素D(1,25(OH)2D,骨化三醇)。雖然1,25(OH)2D被認(rèn)為是維生素D的活性形式,但其在血清中的水平與整體維生素D狀態(tài)無關(guān),而25(OH)D水平可反映真實(shí)的全身維生素D水平。許多糖尿病并發(fā)癥與血清維生素D水平低有關(guān),包括心血管疾病和動脈壁僵硬。在維生素D水平較低的患者中發(fā)現(xiàn)較高的踝臂指數(shù)(>1.3)[18]。Iannuzzo等[19]發(fā)現(xiàn)外周動脈疾病(Peripheral arterial disease,PAD)患者的維生素D水平低于對照組,維生素D缺乏和維生素D不足與PAD顯著相關(guān)。DFU是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,是導(dǎo)致下肢截肢的最常見原因,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍[20]。維生素D不僅改善血糖情況,還通過作用于止血、炎癥、增殖和重塑等不同階段促進(jìn)傷口愈合[21]。一項(xiàng)研究[22]結(jié)果顯示,與糖尿病患者相比,DFU患者的維生素D水平顯著降低,嚴(yán)重的維生素D缺乏會增加DFU的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn),DFU組血清25(OH)D水平明顯低于DM組,且血清25(OH)D水平升高是老年糖尿病患者合并DFU的保護(hù)因素。本研究DFU組維生素D缺乏比例明顯高于DM組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且隨著Wagner分級的增加,25(OH)D水平呈逐漸下降趨勢,Dunn多重比較顯示,Wagner 2級患者25(OH)D水平顯著高于Wagner4級。Spearman相關(guān)性分析結(jié)果示,血清25(OH)D水平與DFU呈負(fù)相關(guān)。Pei等[23]分析得出,與DFU相關(guān)的是HDL-C水平降低,而不是LDL-C、TC或TG水平。Ansell等[24]報(bào)道HDL-C的抗炎作用,減少炎癥細(xì)胞因子和血管白細(xì)胞粘附分子,參與先天免疫和預(yù)防LDL氧化。本研究也有類似的發(fā)現(xiàn),與DM組相比,DFU組的HDL-C水平較低。

體外研究[25]表明,維生素D通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和NF-κB介導(dǎo)的炎癥基因表達(dá)來改善鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的傷口愈合受損[26]。用維生素D處理的人真皮成纖維細(xì)胞增強(qiáng)了真皮成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的傷口愈合并表明補(bǔ)充維生素D可能是促進(jìn)維生素D缺乏癥患者傷口愈合和再生的重要步驟[8]。補(bǔ)充維生素D可降低感染DFU中較高濃度的炎性細(xì)胞因子[13]。Oda等[27]的研究結(jié)果表明,皮膚受傷時(shí),在傷口愈合過程中,表皮干細(xì)胞和后代的自我更新、遷移和分化需要維生素D受體。在DFU模型中,Trujillo等[28]發(fā)現(xiàn)維生素D促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞中的促血管生成分子并誘導(dǎo)抗菌肽的表達(dá)。另一項(xiàng)研究[29]得出結(jié)論,維生素D受體和鈣敏感受體的聯(lián)合缺失會延遲傷口上皮再形成。在傷口愈合過程中發(fā)揮間接作用,維生素D可以改善血糖控制。從病理生理機(jī)制來看,缺乏維生素D的老年糖尿病患者更容易發(fā)生糖尿病足潰瘍。另一方面,已經(jīng)患有糖尿病足潰瘍的患者由于長期臥床、患肢不能活動、體育鍛煉減少、營養(yǎng)狀況下降等原因,導(dǎo)致維生素D缺乏癥加重的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而,維生素D與糖尿病足之間的因果關(guān)系尚不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn),維生素D缺乏是老年糖尿病患者的常見病。血清維生素D水平低與老年糖尿病患者的糖尿病足患病率較高顯著相關(guān)。維生素D水平隨Wagner分級的增加而逐漸降低,對老年糖尿病患者應(yīng)進(jìn)行維生素D篩查或補(bǔ)充可預(yù)防DFU或改善DFU預(yù)后。本研究證明了老年維生素D與DFU的關(guān)聯(lián)。但本研究為橫斷面調(diào)查,未來需要進(jìn)一步精心設(shè)計(jì)的前瞻性研究來觀察維生素D和DFU風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系,并探索補(bǔ)充維生素D是否對DFU治療有益處,為防治老年DFU提供科學(xué)依據(jù)。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果表明,老年DM患者維生素D缺乏或不足較為普遍,DFU患者維生素D缺乏更為嚴(yán)重,且隨著Wagner分級的增加,25(OH)D水平呈逐漸下降趨勢。