黃景珠 李福建 黃雪蓮 何志鈞 張國

［專家介紹］張國，中共黨員，教授，醫(yī)學(xué)博士，留美博士后，博士生導(dǎo)師，享受國務(wù)院特殊津貼專家，國家臨床重點(diǎn)?？疲ㄏ瘍?nèi)科）學(xué)科帶頭人，廣西優(yōu)秀專家?，F(xiàn)任廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院·廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院副院長?，F(xiàn)為中國醫(yī)師協(xié)會消化醫(yī)師分會全國委員、廣西預(yù)防醫(yī)學(xué)會消化病分會主任委員、中國人體健康科技促進(jìn)會門靜脈高壓專業(yè)委員會副主任委員、廣西醫(yī)學(xué)會消化分會副主任委員等多項學(xué)術(shù)任職，是《中國臨床新醫(yī)學(xué)》《世界華人消化雜志》編委，《J Hepatology》（中文版）區(qū)域編委，《BMC cancer》等雜志審稿人。主要從事慢性肝病的基礎(chǔ)與臨床研究，先后榮獲廣西第十六批“新世紀(jì)十百千人才工程”第二層次人才，廣西醫(yī)學(xué)高層次骨干人才“139”計劃學(xué)科帶頭人（消化內(nèi)科），榮獲“科摩羅綠新月騎士勛章”，全區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)創(chuàng)先爭優(yōu)健康衛(wèi)士、廣西衛(wèi)生應(yīng)急工作貢獻(xiàn)突出個人、全區(qū)衛(wèi)生計生系統(tǒng)記個人二等功。承擔(dān)國家自然科學(xué)基金課題、國家科技重大專項子課題等10余項科研項目，發(fā)表SCI論文30余篇，獲廣西科技進(jìn)步二等獎1項，廣西醫(yī)藥衛(wèi)生適宜技術(shù)推廣獎一等獎3項（排名第一）、二等獎1項，廣西自然科學(xué)獎1項（排名第一）；參編肝病專著2部。

【摘要】 肝癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率仍較高。荔枝核（lychee seed）為無患子科植物荔枝的干燥成熟種子，是我國歷版藥典收載的中藥，其因具有抗病毒、抗炎、抗肝纖維化、抗腫瘤、抗氧化等多種藥理作用而備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，荔枝核具有顯著抗腫瘤作用，在抗肝癌作用方面尤為突出，有望成為對抗肝癌的輔助用藥之一。迄今為止，多項研究表明，荔枝核抗腫瘤作用主要通過促凋亡、抗增殖和抗轉(zhuǎn)移過程介導(dǎo)，在前列腺癌、結(jié)直腸癌中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性。該文在荔枝核抗腫瘤作用的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)對荔枝核的抗肝癌作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 荔枝核；抗肝癌；作用機(jī)制

中圖分類號：R735.7?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.09.001

Research progress on anti-hepatocellular carcinoma effect of lychee seed

HUANG Jingzhu1， 2， LI Fujian2， HUANG Xuelian1， 2， HE Zhijun2， ZHANG Guo2

（1. Graduate School， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China;

2. Department of Gastroenterology， Guangxi Academy of Medical Sciences·the People's Hospital of

Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530000， Guangxi， China）

【Abstract】 ??Liver cancer is one of the most common maliganant tumors in the world， and its morbidity and mortality are still high. Lychee seed is a dry and mature seed of lychee（a kind of Sapindaceae plant）. It is a traditional Chinese medicine recorded in the previous editions of Chinese pharmacopoeia， which has attracted much attention due to its various pharmacological effects such as antiviral， anti-inflammatory， anti liver fibrosis， anti-tumor， and antioxidation. Research has found that lychee seeds have significant anti-tumor effects， particularly in terms of anti-liver cancer， and are expected to become one of the auxiliary drugs for liver cancer. So far， multiple studies have shown that the anti-tumor effect of lychee seed is mainly mediated by promoting apoptosis， anti-proliferation， and anti-metastasis processes， and it exhibits anti-tumor activity in both prostate cancer and colorectal cancer. On the basis of the anti-tumor effect of lychee seed， this article further reviews the mechanism of anti-tumor effect of lychee seed on liver cancer in combination with relevant literature at home and abroad.

【Key words】 lychee seed; anti-hepatocellular carcinoma; mechanism

肝癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，其病因較多，我國肝癌發(fā)病最主要的病因是慢性乙型病毒性肝炎［1］，除此之外，吸煙、酒精、黃曲霉毒素等也可促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展。我國肝癌發(fā)病率較高，全世界約一半發(fā)生于中國［2］，其中早期肝癌主要通過外科手術(shù)切除，中晚期肝癌可通過分子靶向藥物治療，但治療后肝癌復(fù)發(fā)率仍較高。肝癌具有高復(fù)發(fā)率和高病死率的特點(diǎn)［3］，因此，需積極尋求有效治療藥物。

荔枝核主產(chǎn)于我國廣東、廣西、福建、四川和臺灣等地區(qū)，其含有多種天然產(chǎn)物成分，如花青素、類黃酮、酚酸、萜烯、脂肪酸、甾醇、木脂素、香豆素、酯等［4-5］，由于荔枝核提取和加工技藝的不斷精進(jìn)，荔枝核相關(guān)活性成分及藥理作用的研究也在不斷深入，尤其在荔枝核黃酮類、萜類、酚類、皂苷類等成分取得了較為顯著的進(jìn)展。近年來，荔枝核作用成分的藥理作用不斷被揭示，主要表現(xiàn)為抗病毒、抗炎、抗肝纖維化、抗腫瘤、抗氧化等［6-7］，其抗腫瘤作用主要通過促凋亡、抗增殖和抗轉(zhuǎn)移過程介導(dǎo)［8］。有研究表明，荔枝核在前列腺癌、結(jié)直腸癌方面的實(shí)驗研究較多，且均揭示了荔枝核具有一定的抗腫瘤作用［9-12］。有越來越多的數(shù)據(jù)表明，荔枝核提取物和化合物通過靶向參與癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成、細(xì)胞凋亡、自噬等多種蛋白質(zhì)和信號通路發(fā)揮抗癌作用［13］。我們將從抗增殖、促凋亡、阻滯細(xì)胞周期、協(xié)同增強(qiáng)化療藥物敏感性、抑制移植性腫瘤及其他等幾個方面歸納并分析荔枝核抗肝癌的作用機(jī)制，以期為荔枝核抗肝癌作用分子機(jī)制的進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)及其應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 荔枝核抗肝癌作用機(jī)制

1.1 抗增殖、促凋亡、阻滯細(xì)胞周期

XU等［14］發(fā)現(xiàn)從荔枝種子中純化的特定黃酮苷，包括荔枝苷D、紫杉葉素-吡喃葡萄糖苷和山奈酚新橙皮苷，對肝細(xì)胞癌HepG2具有很強(qiáng)的抗增殖作用。張菊艷［15］研究發(fā)現(xiàn)通過對荔枝核乙酸乙酯相（lychee seeds ethyl aetate，LEA）進(jìn)行成分提取與分離，經(jīng)LEA提取物干預(yù)后，肝癌HepG2細(xì)胞增殖受到明顯的抑制及促進(jìn)肝癌HepG2細(xì)胞凋亡，其中AnnexinV-FITC/PI雙染凋亡率檢測顯示LEA提取物作用24 h后，HepG2細(xì)胞凋亡率達(dá)到48.84%，LEA為60 g/mL時作用于脾細(xì)胞和肝癌HepG2細(xì)胞共培養(yǎng)體系24 h后，總凋亡率可達(dá)到57.78%，這說明LEA不但可以單獨(dú)抑制HepG2細(xì)胞的生長，同時還可以通過活化脾淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抑制腫瘤生長的效應(yīng)。陶小紅等［16］研究發(fā)現(xiàn)，荔枝核粗提物和不同的分離組分都能使體外培養(yǎng)的肝癌HepG2細(xì)胞增殖受到明顯的抑制及促進(jìn)肝癌HepG2細(xì)胞凋亡，經(jīng)荔枝核提取物成分L2.3處理48 h后肝癌HepG2細(xì)胞凋亡率顯著增高，G0／G1期細(xì)胞減少，S期細(xì)胞明顯增多，G2／M期細(xì)胞減少，由此可見，L2.3可能通過阻滯肝癌HepG2細(xì)胞周期中S期向G2／M期的轉(zhuǎn)變進(jìn)程，減少有絲分裂，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。熊愛華等［17］研究表明，經(jīng)荔枝核含藥血清處理肝癌HepG2細(xì)胞后，HepG2肝癌細(xì)胞增殖明顯受到抑制，其作用機(jī)制可能與細(xì)胞凋亡有關(guān)。此外，ZHAO等［18］研究也表明荔枝含藥血清在體外具有抑制HepG2肝癌細(xì)胞增殖的作用，但這種抗肝癌作用可能與下調(diào)VEGF和MMP-9的表達(dá)及抑制肝癌血管生成相關(guān)。王輝等人［19］研究發(fā)現(xiàn)，荔枝核提取物成分L2.3可明顯抑制肝癌HepG2細(xì)胞增殖活性，且相關(guān)凋亡蛋白表達(dá)明顯上調(diào)，從而導(dǎo)致肝癌HepG2細(xì)胞凋亡。陳泳暉等［20］研究發(fā)現(xiàn)，荔枝核水提液和荔枝核顆粒通過促進(jìn)凋亡蛋白BAX的表達(dá)，減少抑制凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗肝癌的目的。張曉春［21］研究發(fā)現(xiàn)，番荔枝萜類化合物單體L2-26、L2-11具有抗肝癌作用，其抗肝癌途徑分別為L2-26通過誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2的凋亡，L2-11通過誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞SMMC-7721的凋亡，從而發(fā)揮抗肝癌作用。其中L2-26誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2凋亡的機(jī)制主要是通過線粒體途徑和死亡受體途徑實(shí)現(xiàn)的。最新研究表明［22］，在肝癌HepG2細(xì)胞中，荔枝核總黃酮（TFL）可以抑制肝癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡、減弱侵襲與遷移的能力，這些作用可能與TFL激活SHP-1阻斷JAK/STAT3信號通路相關(guān)，從而產(chǎn)生抗肝癌作用。

綜上，荔枝核具有抗增殖、促凋亡、阻滯細(xì)胞周期的特性，這在荔枝核對肝癌細(xì)胞的直接殺傷中發(fā)揮著重要作用。有諸多學(xué)者通過研究荔枝核不同制劑以揭示其抗肝癌作用，如荔枝核乙酸乙酯相提取物、荔枝種子制劑、荔枝種子中純化的特定黃酮苷、荔枝核離子交換樹脂分離物、荔枝核含藥血清、荔枝核提取物、TFL等各種類型制劑，這些制劑在體外肝癌細(xì)胞系研究中都發(fā)揮著不同程度的抗肝癌作用，但其中所涉及的分子機(jī)制仍不十分清晰。

1.2 協(xié)同增強(qiáng)化療藥物敏感性

早期肝癌發(fā)現(xiàn)較為困難，同時由于易患肝癌高危人群的篩查普及并未廣泛，肝癌早期診斷率低，使得大多數(shù)患者就診時已進(jìn)展至中晚期，對于晚期肝癌患者，分子靶向藥物治療可有效延長生存期及提高生活質(zhì)量，但隨著分子靶向藥物在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，耐藥的問題也顯得尤為突出，成為肝癌治療的瓶頸。近年來，植物化學(xué)物質(zhì)作為癌癥（如乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌）的輔助化療劑的使用呈上升趨勢［23］，面對肝癌分子靶向藥物耐藥的問題，我們思考能否通過中藥輔助治療，增強(qiáng)分子靶向藥物的敏感性，協(xié)同作用于肝癌，延緩肝癌的進(jìn)展。由于中藥荔枝核在抗肝癌方面有一定的作用，我們著重分析其是否具有協(xié)同增強(qiáng)化療藥物敏感性的作用。從荔枝核中提取與分離的萜類化學(xué)成分在抗腫瘤活性方面也發(fā)揮著重要作用［24］。其可與索拉非尼聯(lián)合使用表現(xiàn)出協(xié)同抗肝癌作用［25］。張維權(quán)等［26］研究發(fā)現(xiàn)，荔枝核總黃酮可協(xié)同紫杉醇抑制前列腺癌耐藥細(xì)胞，但荔枝核總黃酮未能提高紫杉醇對前列腺癌耐藥細(xì)胞的敏感性。目前尚不明確荔枝核是否能增強(qiáng)索拉非尼對肝癌細(xì)胞的敏感性，后期有待于更多的基礎(chǔ)研究與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證實(shí)荔枝核的增敏作用及其分子機(jī)制。

1.3 抑制移植性腫瘤作用

王小英等［27］研究表明，肝癌小鼠給予荔枝核處理后，與模型組相比，荔枝核高劑量組、低劑量組均能夠顯著降低瘤重（抑瘤率分別為37.626％和42.533％，P<0.01）。陳泳暉等［20］研究發(fā)現(xiàn)，荔枝核水提液其抑瘤率為37.40%～35.11%，荔枝核顆粒劑抑瘤率為39.69%～37.02%。張菊艷［15］研究表明，通過BALB/c小鼠腋下接種H22細(xì)胞以構(gòu)建肝癌實(shí)體瘤模型，經(jīng)LEA提取物作用后，LEA高劑量組（60 g/kg）、LEA中劑量組（30 g/kg）、LEA低劑量組（15 g/kg）的抑瘤率分別是59.97%、50.15%、25.85%，其中LEA高劑量組、中劑量組明顯接近陽性藥物5-FU組的抑瘤率（87.07%）。綜上可看出，在動物體內(nèi)實(shí)驗中，荔枝核具有抗肝癌作用。

1.4 其他

肝癌病因復(fù)雜，各種肝臟疾病不斷發(fā)展，最終均可進(jìn)展至肝癌階段，因此針對病因治療及早期干預(yù)肝臟疾病發(fā)展，可產(chǎn)生有效防治肝癌的作用。

1.4.1 抗病毒作用

乙型肝炎病毒是我國肝癌發(fā)病的最主要病因之一，針對乙型肝炎病毒的抗病毒治療扮演著很重要的角色。最新研究發(fā)現(xiàn)［28］，荔枝核可作用于人巨細(xì)胞病毒感染信號通路、乙型肝炎病毒信號通路、卡波西肉瘤相關(guān)皰疹病毒信號通路，最終起到抗病毒、抗炎作用。除此之外，有一項研究明確了荔枝核具有抗乙型肝炎病毒作用，荔枝核水提物高劑量組（1.4 g/kg）能明顯抑制鴨乙型肝炎病毒的復(fù)制，進(jìn)而產(chǎn)生抗乙型肝炎病毒作用［29］。綜上，荔枝核對乙型肝炎病毒具有一定的抑制作用，雖然目前尚缺乏更多的循證證據(jù)，但是我們有理由相信，荔枝核的這種抗病毒作用在慢性乙型肝炎進(jìn)展為肝癌的過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。

1.4.2 抗炎、抗氧化應(yīng)激作用

氧化應(yīng)激被認(rèn)為是肝臟疾病發(fā)展為肝癌的關(guān)鍵風(fēng)險因素，因此有很多學(xué)者認(rèn)為可以通過抗炎及抗氧化應(yīng)激有效減輕肝臟炎癥，從而間接延緩肝癌的發(fā)生發(fā)展。Oligonol是一種低分子量多酚，含有源自荔枝果實(shí)的兒茶素類單體和低聚物。有研究表明［30］，在叔丁基過氧化氫誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞中，Oligonol表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗氧化活性，對肝細(xì)胞具有保護(hù)作用；在四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的大鼠急性肝損傷模型中，經(jīng)Oligonol干預(yù)的急性肝損傷大鼠，減少了CCl4誘導(dǎo)的急性肝損傷大鼠炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而起到肝損傷保護(hù)作用。同樣有研究表明，在急性酒精性肝損傷小鼠中，經(jīng)荔枝核提取液干預(yù)處理后，減輕了酒精所誘導(dǎo)的肝臟炎癥，從而對急性酒精性肝損傷小鼠起到緩解作用［31］。我們認(rèn)為在肝癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中，炎癥及氧化應(yīng)激的不斷刺激會加速肝臟疾病演化為肝癌，也會使肝癌病情加劇甚至導(dǎo)致肝臟衰竭，荔枝核可在體內(nèi)外發(fā)揮著抗炎和抗氧化作用，這種強(qiáng)大的抗氧化和抗炎作用勢必在肝癌中發(fā)揮重要作用，以此減輕炎癥反應(yīng)，延緩肝癌進(jìn)展。

1.4.3 抗肝纖維化作用

肝纖維化發(fā)展至肝癌階段可能需10～30年，可因個體差異及高危因素的存在導(dǎo)致進(jìn)展為肝癌的時間有很大不同。在肝纖維化階段積極抗肝纖維化，可有效延緩肝癌的發(fā)生。黃菊芳等［32］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，荔枝核具有多種有效成分，可干預(yù)多個肝纖維化靶點(diǎn)及調(diào)控多條信號通路以此達(dá)到抗肝纖維化的效果。有研究顯示，在體外實(shí)驗中，曹杰等人［33］研究發(fā)現(xiàn)，TFL可促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）誘導(dǎo)的HSC-Lx2細(xì)胞凋亡，特別是促進(jìn)細(xì)胞晚期凋亡。覃桂金等［34］研究發(fā)現(xiàn)，在TGF-β1誘導(dǎo)的大鼠肝星狀細(xì)胞系（HSC-T6）中，TFL以濃度依賴性方式抑制活化HSC-T6中NF-κB的核轉(zhuǎn)位，從而達(dá)到抗肝纖維化作用。在CCl4、膽管結(jié)扎（BDL）、二甲基亞硝胺（DMN）等誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，TFL能夠有效地降低肝纖維化大鼠的肝損傷，改善其肝纖維化的程度［35-36］。荔枝核可改善肝纖維化程度，這種抗肝纖維化作用可在很大程度上阻止肝纖維化向肝癌的進(jìn)展。

2 荔枝核的臨床應(yīng)用

荔枝核具有抗癌效果，其作為配伍藥物被廣泛應(yīng)用于臨床上。吳洪斌等［37］研究發(fā)現(xiàn)，將全蝎、浙貝母、荔枝核3種藥按1∶1∶1研制成膠囊（消瘤Ⅱ號膠囊），口服消瘤Ⅱ號膠囊未見有明顯不良反應(yīng)，且在提高患者生活質(zhì)量、緩解臨床癥狀、延長腫瘤患者的生存期方面取得較好效果。陽國彬［38］研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌肝郁氣滯型患者在臨床分期多屬于Ⅰ期或Ⅱ期，患者的肝功能及凝血功能相對較好，影像學(xué)征象以結(jié)節(jié)型為主的情況下，常用抗腫瘤的中藥有荔枝核、八月札、半邊蓮、山慈菇、綠萼梅等，其在中醫(yī)辨證施治上重在疏肝行氣解郁，以此達(dá)到一定的抗癌效果。

3 結(jié)語與展望

迄今為止并沒有能很明確地提出究竟是哪一種成分在起主要的抗肝癌作用，還是幾種成分在協(xié)同起作用，通過其他研究者對天然植物化學(xué)物質(zhì)研究的不斷深入，提出了黃酮類化合物、多酚、皂苷類、萜類作為抗癌劑在肝癌治療中的潛力及應(yīng)用前景。與此同時，在一項病例對照研究中評估了荔枝核治療前后各項安全指標(biāo)，各項安全指標(biāo)未見異常，未發(fā)生不良反應(yīng)［39］，但有關(guān)荔枝核的安全性評估尚缺乏臨床循證證據(jù)，在劑量的把握上缺乏一定的安全標(biāo)準(zhǔn)。

綜上，荔枝核在一定程度上對肝癌進(jìn)展具有延緩作用，其主要起抗肝癌作用的具體成分、劑量及作用機(jī)制尚不明確，有待于進(jìn)一步研究；在耐藥逆轉(zhuǎn)機(jī)制研究中尚存在很大空白，我們通過查閱文獻(xiàn)猜測荔枝核可增強(qiáng)索拉非尼對肝癌細(xì)胞的敏感性，在此基礎(chǔ)上，積極研究荔枝核增敏分子靶向藥物機(jī)制，為荔枝核的進(jìn)一步開發(fā)與臨床應(yīng)用及解決臨床上肝癌分子靶向藥物索拉非尼的耐藥問題提供新思路及理論依據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-02-13 修回日期：2023-03-15）

（編輯：王琳葵 潘明志）

基金項目：國家自然科學(xué)基金（81860654）；廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會重點(diǎn)（培育）實(shí)驗室建設(shè)項目（ZZH2020006）；廣西碩士研究生創(chuàng)新項目（YCSW2022465）;廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會自籌經(jīng)費(fèi)科研課題（Z20201334）

第一作者簡介：黃景珠，女，在讀碩士研究生，研究方向：慢性肝病的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：2271636381@qq.com

通信作者：張國。E-mail：zhangguogx@hotmail.com

［本文引用格式］黃景珠，李福建，黃雪蓮，等.荔枝核抗肝癌作用研究進(jìn)展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2023，51（9）：769-773.