蔣代國, 王東, 賀曉燕, 李曉隆, 劉貴忠

(貴州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 骨科, 貴州 貴陽 550000)

脂肪肉瘤是臨床常見的惡性軟組織肉瘤[1],可發(fā)生在身體的任何部位。四肢脂肪肉瘤由脂肪、血管、神經(jīng)和肌肉等間葉組織病變引起,其內(nèi)部成分復雜,每種組織都有不同卻又相近的遺傳學差異、影像學表現(xiàn)及組織形態(tài)學特征。不同類型脂肪肉瘤患者的預后不同,且易與某些疾病相混淆,造成漏診或誤診。因此,對脂肪肉瘤不同病理類型的分析和準確識別,對于減少漏診和誤診具有積極意義[2-3]。本研究收集50例四肢脂肪肉瘤患者的病歷資料,比較其臨床特征、病理學特點、影像學表現(xiàn)和免疫表型,并對其無進展生存預后進行分析,旨在加深對不同類型四肢脂肪肉瘤的認識,更好地服務(wù)于臨床診斷和治療。

1 對象及方法

1.1 研究對象

以2015年1月—2019年3月確診的50例四肢脂肪肉瘤患者作為研究對象,記錄50例患者的年齡、性別、腫瘤大小、發(fā)病部位與深度、病理類型、分期及治療方式等一般資料。入組病例治療前均行磁共振成像(MRI)檢查。

1.2 研究方法

1.2.1組織學觀察及病理分級 脂肪肉瘤標本用4%中性甲醛溶液固定后,常規(guī)脫水、石蠟包埋,切成厚3 μm病理切片,65 ℃烤片30 min、二甲苯脫蠟、梯度酒精水化、蘇木精染色8 min,水洗后1%鹽酸酒精分化30 s、水洗、95%酒精脫水,伊紅(醇溶液)染色1 min、無水乙醇脫水、二甲苯透明,自動封片機封片,顯微鏡下觀察組織形態(tài)及病理分級,根據(jù)2013年世界衛(wèi)生組織骨和軟組織腫瘤分類[4]進行診斷。

1.2.2增殖細胞抗原Ki67表達 組織切片常規(guī)脫蠟及水化后,萊卡全自動免疫組化染色機染色,單克隆抗體Ki67通用型檢測試劑盒購自廣州安必平公司。顯微鏡下觀察Ki67陽性表達情況。

1.2.3MRI檢查 使用高場強磁共振掃描儀(佳能Atlas1.5T)對患者進行掃描,CT值30～40 HU。檢查腫塊邊界和內(nèi)部脂肪情況,T1和抑脂均為高信號。同時觀察腫塊與血管、神經(jīng)及深部組織的關(guān)系,觀察骨質(zhì)破壞情況。

1.2.4隨訪 以電話或門診復查的方式對患者情況進行隨訪,記錄其生存時間及生存狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

50例四肢脂肪肉瘤患者平均年齡(49.24±11.01)歲,男性21例、女性29例,腫瘤大小0.5～22 cm;發(fā)病部位主要有大腿、小腿及上臂,其中下肢44例、上肢6例,侵及筋膜3例、肌層7例、深肌層40例;病理類型包括黏液性、多形性、高分化和去分化,分期為Ⅱ期和Ⅲ期,其中,Ⅱ期21例、Ⅲ期29例;治療方式為手術(shù)擴大切除,輔以放療或靶向治療。

2.2 病理結(jié)果

50例患者中,黏液性16例、多形性8例、高分化16例、去分化10例;四肢脂肪肉瘤大多為孤立性包塊,包膜完整,呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀,切面為淡黃色或灰白色,腫瘤病灶組織均由體積不等的脂肪細胞組成。黏液性脂肪肉瘤表現(xiàn)為間葉源性惡性腫瘤伴出血、壞死,多形性脂肪肉瘤常為深部包塊、剖開見密度均勻的灰白色致密組織、無脂肪成分,高分化脂肪肉瘤常為大的、邊界清楚的分葉狀腫塊,去分化脂肪肉瘤常為無痛性腫塊、含有散在的灰褐色脂肪性區(qū)域;4種類型患者一般臨床資料及病理結(jié)果比較見表1。

表1 四肢脂肪肉瘤患者一般資料及病理結(jié)果

黏液性脂肪肉瘤組織在光鏡下可見脂肪母細胞及分葉結(jié)構(gòu);多形性脂肪肉瘤組織在光鏡下可見脂肪母細胞大小不一、多泡狀、呈多形性,細胞核大、染色較深、偏位、核分裂象明顯,胞漿內(nèi)有無特異性的嗜酸性小球或小滴;高分化脂肪肉瘤組織在光鏡下可見纖維間隔中的異型間質(zhì)細胞;去分化脂肪肉瘤組織在光鏡下可見未分化肉瘤成分。見圖1。

注：A為黏液性四肢脂肪肉瘤,B為多形性四肢脂肪肉瘤,C為高分化四肢脂肪肉瘤,D為去分化四肢脂肪肉瘤。

2.3 MRI檢查

肢體關(guān)節(jié)MRI平掃顯示,黏液性脂肪肉瘤軟組織內(nèi)可見短T1長T2,長T1短T2或長T1長T2信號影,周圍間隙模糊,可見多發(fā)滲出性改變;多形性脂肪肉瘤可見多發(fā)結(jié)節(jié)狀及團片狀混雜信號腫物影、部分融合,病灶包膜較完整,增強后明顯不均勻強化;高分化脂肪肉瘤可見團塊影、邊界清晰,T1、T2呈高信號,T2FS呈低信號、信號較均勻,周圍組織呈受壓改變,周圍軟組織正常;去分化脂肪肉瘤肌間隙內(nèi)可見異常信號影,T1、T2均呈高信號,FS信號減低。見圖2。

2.4 4類四肢脂肪肉瘤免疫組化結(jié)果

免疫組化結(jié)果顯示,4類脂肪肉瘤患者均有Ki-67陽性表達,陽性表達率分別為:去分化31.75%,多形性27.83%,黏液性10.31%,高分化8.13%,去分化和多形性患者Ki-67表達率高于黏液性和高分化患者(P<0.05)。

2.5 隨訪結(jié)果

四肢脂肪肉瘤患者的1年、3年、5年無進展生存率分別為98%,90%和77%,其中,黏液性脂肪肉瘤患者1年、3年、5年無進展生存率分別為94%,94%和86%,多形性脂肪肉瘤患者1年、3年、5年無進展生存率分別為100%,63%和33%,高分化脂肪肉瘤患者1年、3年、5年無進展生存率分別為100%,100%和93%,去分化脂肪肉瘤患者1年、3年、5年無進展生存率分別為100%,90%和78%。多形性脂肪肉瘤患者無進展生存率低于其他3種類型脂肪肉瘤患者(P<0.05)。

2.6 無進展生存時間與腫瘤大小、治療方式及病理類型的關(guān)系

單因素分析結(jié)果顯示,四肢脂肪肉瘤患者3年無進展生存與腫瘤大小以及年齡有關(guān)(P<0.05),5年無進展生存與治療方式有關(guān)(P<0.05),見表2。將3年和5年無進展生存相關(guān)因素分別代入logistic回歸分析,結(jié)果顯示,腫瘤大小與四肢脂肪肉瘤患者3年無進展生存顯著相關(guān)(P<0.05),即使調(diào)整了病理類型、治療方式、分期或深度后,腫瘤大小仍然是四肢脂肪肉瘤患者3年無進展生存的獨立影響因素。將腫瘤大小、病理類型和分期納入回歸分析后發(fā)現(xiàn),腫瘤分期與四肢脂肪肉瘤患者5年無進展生存顯著相關(guān)(P<0.05)。見表3、表4。

表2 四肢脂肪肉瘤患者無進展生存時間與的腫瘤大小、治療方式以及年齡的單因素分析

表3 四肢脂肪肉瘤患者3年和5年無進展生存的logistic回歸分析

2.7 Kaplan-Meier生存曲線

Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示,不同腫瘤大小四肢脂肪肉瘤患者的無進展生存率組間比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001);不同年齡四肢脂肪肉瘤患者的無進展生存率組間比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.011);不同病理類型四肢脂肪肉瘤患者的無進展生存率組間比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006);不同治療方式四肢脂肪肉瘤患者的無進展生存率組間比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.023);不同分期四肢脂肪肉瘤患者的無進展生存率組間比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見圖4。

注：A為不同腫瘤大小無進展生存曲線,B為不同年齡無進展生存曲線,C不同病理類型為無進展生存曲線,D為不同治療方式無進展生存曲線,E為不同腫瘤分期無進展生存曲線。

3 討論

脂肪肉瘤是臨床常見的來源于原始間充質(zhì)細胞的惡性腫瘤,常發(fā)病于50歲以上人群。脂肪肉瘤常常累及人體四肢以及軀干等深層軟組織,下肢和腹膜后是最常見的發(fā)病部位[5-6]。脂肪肉瘤大部分為深部無痛性包塊,起病隱匿、特異性不強,術(shù)前診斷困難[7-9]。根據(jù)腫瘤細胞的分化程度,美國國家綜合癌癥網(wǎng) (National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南將脂肪肉瘤分為高分化脂肪肉瘤/非典型性脂肪瘤、黏液性脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤和多形性脂肪肉瘤,其惡性程度依次升高[10]。腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移和局部復發(fā)是預后不良的標志,本研究通過Kaplan-Meier生存曲線分析發(fā)現(xiàn),四肢多形性脂肪肉瘤患者預后無進展生存率顯著低于其他3種類型。此外,去分化、黏液性和高分化四肢脂肪肉瘤患者無進展生存率依次增高,與NCCN指南及以往研究相符[11]。因此,明確診斷對于四肢脂肪肉瘤的治療方案的決策和預后評估非常重要。

由于病理類型不同,脂肪肉瘤影像學表現(xiàn)亦不相同,但特征不明顯,需結(jié)合組織形態(tài)學和免疫組化才能明確[12-14]。本研究對4種不同類型四肢脂肪肉瘤病理及影像學特征進行比較,發(fā)現(xiàn)黏液性脂肪肉瘤主要表現(xiàn)為短T1長T2、長T1短T2或長T1長T2信號影、周圍間隙模糊、呈多發(fā)滲出性改變,這可能是由于此種亞型粘液基質(zhì)的存在;多形性脂肪肉瘤可見多發(fā)結(jié)節(jié)狀及團片狀混雜信號,病灶包膜較完整,增強后明顯不均勻強化,可能與其腫瘤細胞形態(tài)組成有關(guān);高分化脂肪肉瘤T1、T2呈高信號,T2FS呈低信號,信號較均,呈團塊影、邊界清晰,此類亞型預后最好;去分化脂肪肉瘤T1、T2均呈高信號,FS信號減低。提示不同病理類型四肢脂肪肉瘤患者在T1、T2成像長短以及信號均勻程度上有不同表現(xiàn)。同時,病理檢測發(fā)現(xiàn),4種四肢脂肪肉瘤組織病理表現(xiàn)亦有不同,這可能與其形成以及異形程度不同有關(guān)[15-17]。Ki-67是增殖細胞相關(guān)核抗原,常反映腫瘤細胞增殖活性,可用來表征脂肪肉瘤的診斷和惡性程度評估[18]。本研究中,四肢脂肪肉瘤患者組織Ki-67均呈陽性表達,且去分化和多形性患者Ki-67表達率明顯高于黏液性和高分化患者,結(jié)合患者無進展生存率分析發(fā)現(xiàn),去分化和多形性脂肪肉瘤患者的無進展生存率低于黏液性和高分化患者,提示Ki67與四肢脂肪肉瘤患者的無進展生存期有關(guān)。同時,雖然去分化脂肪肉瘤患者Ki67高于多形性患者,但其無進展生存率顯著高于多形性患者,提示四肢脂肪肉瘤患者無進展生存率與Ki67以及病理類型均相關(guān)。以往研究表明,患者年齡、性別、腫瘤大小、分級、M期和手術(shù)方式是肢體脂肪肉瘤患者總生存期的獨立預后變量[19],而發(fā)病部位是腹膜后脂肪肉瘤患者無進展生存的影響因素[20]。本研究對四肢脂肪肉瘤患者的無進展生存分析發(fā)現(xiàn),腫瘤大小是影響患者3年無進展生存的獨立影響因素,即使是在調(diào)整病理類型、治療方式、分期或病灶深度后,亦是如此;而疾病分期是影響四肢脂肪肉瘤患者5年無進展生存的獨立影響因素,提示四肢脂肪肉瘤患者與腹膜后脂肪肉瘤患者無進展生存獨立影響因素不同,及早發(fā)現(xiàn)和治療,對于四肢脂肪肉瘤患者的長期預后具有重要意義。目前,擴大切除手術(shù)是脂肪肉瘤治療的主要方式,獲得陰性切緣是脂肪肉瘤治療的主要目標[21],而放射治療是手術(shù)以外治療軟組織肉瘤最重要的輔助方式,可顯著增加軟組織肉瘤局部控制率,且與其惡性程度關(guān)系不大[22-26]。在本研究中,發(fā)現(xiàn)局部切除和放療+靶向患者無進展生存期明顯高于局部切除+放療患者,這可能與患者所處分期有關(guān),采用局部切除+放療治療方式的10例患者,疾病均處于Ⅲ期,提示疾病分期對于四肢脂肪肉瘤患者的無進展生存率影響顯著。另外,本研究中1例老年患者處于Ⅲ期,其腫瘤發(fā)病部位位于左大腿并已深入盆腔無法切除,對其施行了放射治療結(jié)合靶向治療的方案,6年隨訪發(fā)現(xiàn),其腫瘤呈縮小狀態(tài),生存狀態(tài)良好,提示放療結(jié)合靶向治療對于四肢脂肪肉瘤患者可能具有良好的預后效果。但由于本研究只涉及1例,因此具體療效還需后期擴大樣本量后繼續(xù)研究。

綜上所述,腫瘤大小是影響四肢脂肪肉瘤患者3年無進展生存的獨立影響因素,腫瘤分期是影響四肢脂肪肉瘤患者5年無進展生存的獨立影響因素,多形性四肢脂肪肉瘤的無進展生存率顯著低于其他3種亞型,臨床上應(yīng)根據(jù)不同病理類型患者結(jié)合其病理及免疫組化特點,制定合理方案,改善患者預后。