何小鳳 梁麗嬋 孟江南 廖小妹 王為杰 黃佳穎 張靜 史蕾

(1.南方醫(yī)科大學護理學院,廣東 廣州 510515;2.南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院兒科,廣東 廣州 510260;3.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院兒科,廣東 廣州 510515)

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)為兒童最常見的惡性腫瘤[1],化療是最主要的治療手段[2],但20.00%～72.55%的ALL患兒會繼發(fā)化療相關性口腔黏膜炎(chemotherapy-induced oral mucositis,CTOM),為最常見的口腔并發(fā)癥[3-5]。研究指出,血液系統(tǒng)腫瘤患兒相比其他腫瘤患兒化療后發(fā)生口腔黏膜炎的概率高7.0～7.1倍[6],而ALL作為兒童血液系統(tǒng)腫瘤中占比最多的類型[6],ALL患兒的CTOM發(fā)生狀況更值得關注。ALL患兒發(fā)生CTOM,易導致患兒繼發(fā)感染,不僅影響正?；熯M程,嚴重者甚至危及生命[7-8]。同時,口腔黏膜炎會引起患兒口腔疼痛、吞咽障礙、進食困難,致使患兒出現(xiàn)不同程度的營養(yǎng)不良,且疼痛帶來的不適,也會影響患兒的情緒健康[9]。早期識別高危人群并采取針對性預防措施,對于降低ALL患兒CTOM的發(fā)生率具有重要意義。風險預測模型能幫助醫(yī)護人員早期識別高危人群、針對個體化危險因素實施預防干預[10],但目前鮮見適用于ALL患兒的CTOM風險預測模型。因此,本研究旨在構建并驗證ALL患兒CTOM風險預測模型,以期為醫(yī)護人員提供評估實用工具,為制定個性化干預措施提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象 采取便利抽樣法,選擇廣東省2所三甲醫(yī)院的470例ALL患兒為研究對象。將2020年1月-2022年4月一所廣東省三甲醫(yī)院收治的376例ALL患兒作為建模組,將2021年12月至2022年7月另一所廣東省三甲醫(yī)院收治的94例ALL患兒作為驗證組。納入標準:(1)患兒符合國際公認的兒童ALL診斷標準。(2)年齡0～18歲。(3)根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的口腔黏膜炎分度標準確定患兒化療前未發(fā)生口腔黏膜炎[11]。(4)病歷資料完整。(5)患兒照顧者具備溝通能力,知情同意。(6)患兒照顧者為主要照顧者,知曉患兒的口腔衛(wèi)生及進食情況。排除標準:(1)患兒合并其他腫瘤。(2)患兒合并重要器官嚴重疾病。樣本量計算:采取logistic回歸因變量事件數(shù)法[12],即因變量發(fā)生數(shù)應不少于模型中納入的自變量乘以的倍數(shù),本研究模型中納入的自變量乘以的倍數(shù)取10,預計進入模型的自變量個數(shù)為10個,ALL患兒CTOM發(fā)生率根據(jù)文獻調(diào)研結(jié)果取46%[3],考慮到15%的失訪率,則模型構建至少需要樣本量257例。根據(jù)風險預測模型外部驗證樣本量一般為建模組樣本量的1/4～1/2[13],考慮到15%的失訪率,模型外部驗證至少需要樣本量為76例。最終,納入建模組樣本量為376例,驗證組樣本量為94例。研究經(jīng)南方醫(yī)科大學倫理委員會審批,批件號(審批號:南醫(yī)倫審[2022]第011號)。

1.2方法

1.2.1研究工具 根據(jù)前期系統(tǒng)評價結(jié)果,咨詢相關專家,制作ALL患兒發(fā)生CTOM的影響因素調(diào)查表,包括:(1)一般人口學資料:患兒確診時的年齡、性別、父親受教育程度、母親受教育程度、家庭月收入。(2)營養(yǎng)指標:此次化療(指納入研究的此次化療)前年齡別身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index for age Z-score,BAZ)(取化療前最近的一次測量值)。(3)病情及化療資料:臨床危險度分型、免疫學分型、患病時長、此次化療是否同時伴隨中樞或外周疾病、治療階段、是否復發(fā)、化療周期、此次化療藥物是否含甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)/柔紅霉素(daunorubicin,DNR)/阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)。(4)血液生化指標:確診時白細胞計數(shù)、此次化療前白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白計數(shù)、血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)(取化療前1 d的值)。(5)微生物資料:既往或此次化療是否攜帶單純皰疹病毒1型(herpes virus type 1,HSV-1)、是否感染白色念珠菌。(6)口腔及進食資料:此次化療前每天進行預防性漱口的頻率(取化療前平均每天使用漱口水漱口的頻率值)、此次化療每天進食的次數(shù)、此次化療每天進食的主要食物類型、此次化療使用的牙刷類型、既往有無口腔黏膜炎、齲齒、牙周炎、牙齦炎史。

1.2.2相關定義 (1)口腔黏膜炎分度標準:根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的口腔黏膜炎分度標準[11]。0度:黏膜正常;Ⅰ度:黏膜紅斑、疼痛,不影響進食;Ⅱ度:黏膜紅斑明顯,疼痛加重,散在潰瘍,能進食半流質(zhì);Ⅲ度:黏膜潰瘍及疼痛比Ⅱ度明顯,只能進流質(zhì);Ⅳ度:疼痛劇烈,潰瘍?nèi)诤铣纱笃?不能進食。(2)BAZ:計算公式為(BMI實測值-數(shù)據(jù)中位數(shù))/數(shù)據(jù)標準差,BAZ<-2為消瘦,-2≤BAZ<2為正常,2≤BAZ<3為超重,≥3為肥胖[14]。

1.3資料收集 本科室醫(yī)生記錄患兒發(fā)生口腔黏膜炎的部位、程度,事先經(jīng)過統(tǒng)一培訓的不知情的第3方研究人員完成對患兒口腔黏膜炎的分度判斷。由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的研究人員收集患兒的病歷資料,針對住院或居家的ALL患兒分別采用現(xiàn)場調(diào)查或電話隨訪的方式收集患兒的口腔衛(wèi)生及進食情況資料。

2 結(jié)果

2.1ALL患兒的一般資料及CTOM發(fā)生情況 470例ALL患兒年齡4(3,7)歲,男289例,女181例,臨床危險度分型低危(IR)252例,中危(SR)96例,高危(HR)122例。470例ALL患兒發(fā)生CTOM 212例,發(fā)生率為45.1%,其中Ⅰ度138例,Ⅱ度43例,Ⅲ度14例,Ⅳ度17例。

2.2ALL患兒發(fā)生CTOM的單因素分析 將建模組376例ALL患兒分為發(fā)生CTOM組和未發(fā)生CTOM組,單因素分析結(jié)果見表1。

表1 ALL患兒發(fā)生CTOM的危險因素單因素分析

2.3ALL患兒發(fā)生CTOM的多因素分析 多因素分析結(jié)果顯示化療周期≥5個療程、攜帶HSV-1、感染白色念珠菌、此次化療藥物含MTX/DNR/Ara-C、臨床危險度為HR、年齡≥6歲、此次化療前每天進行預防性漱口的頻率≥3次為影響因素,變量賦值結(jié)果見表2,分析結(jié)果見表3。

表2 多因素回歸分析變量賦值表

表3 ALL患兒發(fā)生CTOM的危險因素多因素logistic回歸分析

2.4ALL患兒CTOM風險預測模型的構建與驗證 基于logistic回歸分析結(jié)果構建風險預測模型,可得logit(P)=-3.725+1.447×化療周期(≥5個療程)+2.512×攜帶HSV-1+1.850×感染白色念珠菌+1.575×此次化療藥物含MTX/DNR/Ara-C-0.682×臨床危險度為HR-0.708×此次化療前每天進行預防性漱口的頻率(≥3次)-1.227×年齡(≥6歲),建模組的C統(tǒng)計量為0.769(95%CI:0.729～0.822),約登指數(shù)最大值為0.409,靈敏度59.9%,特異度81.0%,內(nèi)外部驗證的C統(tǒng)計量分別為0.772(95%CI:0.725～0.819)和0.865(95%CI:0.789～0.941),C統(tǒng)計量>0.7,模型區(qū)分度較好[15]。研究[16]表明,Brier值越小,模型的一致性越好,校準曲線內(nèi)部驗證Brier值0.194,外部驗證0.150,擬合良好,模型具有良好的一致性。風險預測模型驗證校準曲線圖,見圖1和圖2。

圖1 風險預測模型內(nèi)部驗證校準曲線圖

圖2 風險預測模型外部驗證校準曲線圖

2.5ALL患兒CTOM風險預測模型的臨床可用性評價 構建的ALL患兒CTOM風險預測模型外部驗證DCA圖,見圖3。圖3顯示在0.00～0.85的閾值范圍內(nèi)不靠近兩種極端情況線(全干預、全不干預),具有正的凈獲益,表明模型具有一定的臨床可用性。

圖3 風險預測模型外部驗證DCA圖

3 討論

3.1ALL患兒CTOM的發(fā)生狀況 本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)ALL患兒CTOM的發(fā)生率為45.1%,與Figliolia等[3](46%)和Devi等[17]的(48.7%)研究結(jié)果相近,高于Murshid等[18](23.3%)和Azher等[19](20%)研究結(jié)果,原因可能與Murshid等和Azher等研究僅納入了處于誘導緩解期的ALL患兒,而本研究納入了處于不同治療階段的ALL患兒有關。提示在化療期ALL患兒CTOM發(fā)生率較高,應予以充分重視。

3.2ALL患兒發(fā)生CTOM的影響因素分析

3.2.1年齡≥6歲 本研究發(fā)現(xiàn)相比年齡<6歲的ALL患兒,年齡≥6歲的ALL患兒更不易發(fā)生CTOM,與Figliolia等[3]的研究結(jié)果一致。原因可能在于年齡越小的患兒口腔黏膜組織細胞有絲分裂率更高,使用細胞毒性化療藥物致使正?？谇火つそM織細胞凋亡更多。提示應加強關注年齡<6歲的ALL患兒的口腔狀況,及早評估,制定個性化口腔護理方案。

3.2.2臨床危險度為HR 本研究發(fā)現(xiàn),相比臨床危險度為IR的患兒,HR的患兒化療后更不易發(fā)生口腔黏膜炎,與以往研究[18]結(jié)果存在差異,原因可能在于盡管臨床危險度為HR患兒使用的化療藥物劑量、濃度會高于IR的患兒,但是臨床醫(yī)護人員會加強對其的監(jiān)測,化療前水化用量也會加大,一定程度上避免了CTOM的發(fā)生。提示對于臨床危險度為IR的ALL患兒應加強重視,化療前制定血藥濃度監(jiān)測計劃,加強口腔護理強度和頻率。

3.2.3化療周期≥5個療程 本研究結(jié)果顯示,相比化療療程1～2次的ALL患兒,化療周期≥5個療程的ALL患兒更易發(fā)生CTOM。可能與化療療程越長,患兒使用的化療藥物的種類越多,毒性作用更為突出有關[20]。除此之外,化療療程越長,ALL患兒發(fā)生骨髓抑制的可能性也會越大,也是原因之一[21]。提示對于化療周期≥5個療程的ALL患兒,應加強血藥濃度監(jiān)測,及時解救。同時,應密切關注患兒的血象情況,提升免疫力。

3.2.4化療藥物含MTX/DNR/Ara-C 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),化療藥物含MTX/DNR/Ara-C是ALL患兒發(fā)生CTOM的危險因素,以往研究[20]多關注ALL患兒使用MTX后發(fā)生口腔黏膜的毒性作用,本研究發(fā)現(xiàn)DNR和Ara-C同樣也會導致ALL患兒發(fā)生CTOM。MTX和Ara-C同屬于廣譜類抗腫瘤藥物,在殺滅腫瘤細胞的同時也會對正常組織細胞造成傷害,尤其對于增殖速度快的組織細胞傷害最大,口腔黏膜組織細胞增殖速度快,因此使用MTX和Ara-C化療藥物易導致口腔黏膜炎[20]。DNR使用時也會對正常口腔黏膜組織細胞造成損害,導致口腔黏膜炎的發(fā)生[22]。提示對于使用上述化療藥物的ALL患兒,在診療過程中應充分考慮其對口腔黏膜的損害作用,嚴格控制好用量和頻率,充分水化,加強監(jiān)測。

3.2.5攜帶HSV-1和感染白色念珠菌 本研究發(fā)現(xiàn),攜帶HSV-1會引發(fā)ALL患兒發(fā)生CTOM,與以往研究[23-24]結(jié)果相同。HSV-1主要定殖于口腔,是口腔中最為常見的病毒,通常處于潛伏狀態(tài),而ALL患兒化療后免疫力極為低下,容易激活HSV-1,引發(fā)口腔黏膜炎[23-24]。除此之外,化療期間患兒進食、飲水減少,口腔環(huán)境干燥,分泌唾液量減少,加之使用廣譜抗生素,口腔內(nèi)環(huán)境被破壞,也是攜帶HSV-1引發(fā)ALL患兒發(fā)生CTOM的重要原因[17]。本研究發(fā)現(xiàn)感染白色念珠菌也是ALL患兒發(fā)生CTOM的危險因素,與以往的研究[23]結(jié)果一致。白色念珠菌為口腔內(nèi)最為常見的定殖真菌,在機體免疫力低下時,易引發(fā)口腔黏膜炎[23]。提示臨床醫(yī)護人員在ALL患兒正式進行化療前,應系統(tǒng)評估患兒的HSV-1和白色念珠菌感染情況,盡早采取干預措施,例如預防性使用抗菌、抗病毒藥物[25-26]。

3.2.6化療前預防性漱口頻率≥3次 本研究發(fā)現(xiàn),相比化療前預防性漱口頻率<1次的ALL患兒,化療前預防性漱口頻率≥3次的ALL患兒更不易發(fā)生CTOM。與Murshid等[18]和Devi等[17]的研究結(jié)果一致?？谇磺鍧嵡闆r不佳的患兒,食物殘渣容易積留在牙齒縫隙中,對口腔微生物入侵產(chǎn)生負向的協(xié)同影響作用,化療前預防性漱口可以幫助維持口腔良好的清潔度,預防口腔黏膜炎的發(fā)生[17]。提示臨床醫(yī)護人員和患兒照顧者應充分重視預防性漱口的重要性,督促患兒使用漱口水漱口,同時,注意應當讓漱口水與口腔黏膜充分接觸,漱口時間不宜過短。

3.3本研究構建的風險預測具有良好的預測效能 早期識別ALL患兒發(fā)生CTOM的高危人群并進行及早干預,對于降低CTOM發(fā)生風險、促進患兒化療療程的順利進行、提升治療效果具有重要意義。但目前,對于ALL患兒發(fā)生CTOM的評估多采用口腔黏膜炎分度標準,僅能判斷發(fā)生CTOM的程度。本研究前期通過系統(tǒng)評價全面地獲取ALL患兒發(fā)生CTOM的危險因素,并咨詢相關專家,選取包含主客觀指標、臨床易獲取、不會對患兒造成傷害的危險因素指標構建風險預測模型,能夠真實反映ALL患兒發(fā)生CTOM的狀況。結(jié)果顯示,構建的模型具有良好的區(qū)分度、一致性以及一定的臨床可用性,可以有效預測ALL患兒發(fā)生CTOM的風險概率。

綜上所述,ALL患兒CTOM發(fā)生率較高,構建的風險預測模型具有良好的預測效能,可用于早期識別高危人群,醫(yī)護人員應針對ALL患兒發(fā)生CTOM的影響因素進行早期評估,盡早采取針對性措施。本研究尚存在一定局限性:(1)本研究為回顧性分析,可能存在選擇偏倚和信息偏倚。(2)因條件受限,本研究未納入基因、細胞因子數(shù)據(jù)。(3)本研究僅回顧性收集廣東省內(nèi)2家三甲醫(yī)院的病歷資料。未來研究可嘗試進行前瞻性的隊列研究,發(fā)現(xiàn)更多可能的危險因素,納入基因和細胞因子數(shù)據(jù)進行分析,收集多中心、大樣本的數(shù)據(jù)進行分析,提高模型的預測效能。