李向榮,鄧秀娟,賴 乾,徐智慧,佘龍江,李 平

(1.湖南省懷化市中醫(yī)醫(yī)院,湖南 懷化 418000;2.湖南省中醫(yī)研究院附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410000)

矽肺是一種塵肺病,是在職業(yè)活動中長期吸入生產(chǎn)性粉塵,粉塵在肺內(nèi)潴留,引起以肺組織彌漫性纖維化進(jìn)行性改變的疾病,即使停止矽塵接觸,病變?nèi)钥蛇M(jìn)展,主要以慢性咳嗽、咳痰、胸悶、氣短、進(jìn)行性呼吸困難等為臨床表現(xiàn)[1-3]。2019 年,全國塵肺病新增病例15 898例,占全國新發(fā)職業(yè)病的81.8%[4]。目前臨床上主要采用藥物治療以延緩患者肺部組織纖維化進(jìn)程,達(dá)到控制病情的目的,尚無使矽肺病變完全逆轉(zhuǎn)的藥物,西醫(yī)治療主要是早期阻止或抑制矽肺的惡化,其治療效果不理想且不良反應(yīng)較多[5]。近年來,采用中醫(yī)藥治療矽肺的相關(guān)研究逐漸增多[6],中西醫(yī)結(jié)合治療矽肺在改善患者肺功能和癥狀方面已取得明顯的療效[7]。轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、血小板衍生生長因子(PDGF)廣泛參與氣道炎性反應(yīng)與氣道重塑,具有促纖維化活性的作用[8-9]。止咳消喘湯是懷化市中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑,用于治療肺系疾病,臨床療效顯著。本研究在常規(guī)西醫(yī)方案基礎(chǔ)上聯(lián)合止咳消喘湯治療矽肺痰熱郁肺證患者,觀察其臨床療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2021年4—12月在懷化市中醫(yī)醫(yī)院呼吸科住院的矽肺痰熱郁肺證患者60例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組30例。對照組男29 例,女1 例;年齡40～80 歲,平均(60.44±15.25)歲;病程2～40年,平均(16.32±2.16)年;病情分期:Ⅰ期5例,Ⅱ期16例,Ⅲ期9例。觀察組男30例,女0例;年齡42～80歲,平均(58.01±17.02)歲;病程2～38年,平均(15.81±2.01)年;病情分期:Ⅰ期4例,Ⅱ期18例,Ⅲ期8例。兩組患者性別、年齡、病程、分期比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(醫(yī)學(xué)倫理審批號:H HSZYYY-2021-03)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《職業(yè)性塵肺病的診斷》[10]。有明確的塵肺接觸史;有咳嗽、咳痰、胸悶、氣促、胸痛等塵肺病臨床表現(xiàn);胸片達(dá)到塵肺診斷標(biāo)準(zhǔn)的改變;排除其他肺部類似疾病。②中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[12]中痰熱郁肺證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。癥見:咳逆喘息氣粗,胸滿,咳痰黃或白,身熱,煩躁,便干,口渴欲飲,或發(fā)熱微惡寒,出汗,舌質(zhì)紅,苔黃膩,脈滑數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);懷化市疾控中心矽肺疾病診斷證明;年齡30～80歲;患者已脫離粉塵環(huán)境;患者自愿參加本研究,并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 患有嚴(yán)重消化道疾病,不適合服用中藥者;有肺部其他臨床類似疾病者;合并嚴(yán)重心、肝、腎其他系統(tǒng)疾病者;半年內(nèi)重復(fù)入院者。

1.5 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 依從性差,使用藥物達(dá)不到規(guī)定量的80%者;因各種原因無法堅(jiān)持治療者;觀察過程中發(fā)生藥物過敏反應(yīng)或其他并發(fā)癥者。

2 治療方法

2.1 對照組 采用常規(guī)西醫(yī)治療方案,包括藥物治療和低流量氧療。布地奈德福莫特羅粉吸入劑(AstraZeneca公司,國藥準(zhǔn)字H20160447,320μg∶9μg),1吸/次,吸入,每日兩次;漢防己甲素片(浙江華潤三九眾益制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H33022163,20 mg/片),每次60 mg,口服,每日3次,服用6 d停藥1 d。乙酰半胱氨酸顆粒(廣東百奧藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20030732,0.2 g/袋),每次1 袋,沖服,每日兩次。氨茶堿注射液(河南潤弘制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H41022266,0.25 g/2 mL/支),每次0.25 g,靜脈滴注,每日1次。注射用谷胱甘肽(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20031264,0.6 g/支),每次1.2 g,靜脈滴注,每日1次。丹參注射液(四川升和藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字Z51021303,10 mg/支),每次10 mg,靜脈滴注,每日1次。療程為兩周。

2.2 觀察組 在常規(guī)西醫(yī)治療方案基礎(chǔ)上給予止咳消喘湯治療,由懷化市中醫(yī)醫(yī)院制劑室提供,藥物組成:麻黃10 g,苦杏仁15 g,石膏20 g(先煎),魚腥草15 g,紫蘇子15 g,葶藶子15 g,甘草片10 g,川貝母6 g,黃芩片9 g,款冬花15 g,法半夏10 g,桑白皮10 g。每日1劑,水煎,分早晚兩次溫服。療程為兩周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn) ①臨床療效。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[13]進(jìn)行療效評價(jià)。臨床控制:臨床癥狀和體征大部分消失,中醫(yī)證候積分減少≥95%。顯效:臨床癥狀和體征大部分消失,中醫(yī)證候積分減少≥70%且＜95%。有效:臨床癥狀和體征部分好轉(zhuǎn),中醫(yī)證候積分減少≥30%且＜70%。無效:臨床癥狀和體征未有好轉(zhuǎn)或加重,中醫(yī)證候積分減少＜30%。臨床控制、顯效、有效計(jì)為總有效。②中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》,觀察并記錄兩組患者中醫(yī)四診資料,包括咳嗽、咳痰、胸悶、喘息等癥狀及舌脈象,填寫中醫(yī)證候積分表[13]。咳嗽:無,計(jì)0分;間斷咳嗽,不影響白天工作,計(jì)2分;陣發(fā)性咳嗽,不影響夜間睡眠,計(jì)4分;晝夜咳嗽頻繁,影響工作和睡眠,計(jì)6分?？忍?無,計(jì)0分;24 h痰量20～＜50 m L,計(jì)2分;24 h痰量50～100 m L,計(jì)4分;24 h痰量＞100 m L,計(jì)6分。胸悶:連續(xù)登樓兩層不覺胸悶,計(jì)0分;安靜時(shí)無,明顯活動(如登樓、勞作等)后輕度胸悶,計(jì)2分;安靜時(shí)不著,稍活動后即加重,計(jì)4分;安靜時(shí)胸悶嚴(yán)重,計(jì)6分。喘息:連續(xù)登樓兩層不覺胸悶喘息,計(jì)0分;安靜時(shí)無,明顯活動(如登樓、勞作等)后輕度喘息,計(jì)2 分;安靜時(shí)不著,稍活動后即加重,計(jì)4分;安靜時(shí)喘息不能平臥,計(jì)6分。分別在治療前及治療后記錄積分。③實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。于治療前后采集兩組患者空腹肘靜脈血5 m L 送檢,采用ELISA 法檢測血清TGF-β1及PDGF水平。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn),符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布以中位數(shù)(四分位間距)[M(P25,P75)]表示,采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 結(jié)果

(1)臨床療效比較 治療期間,觀察組有1例因服用中藥湯劑后胃部不適退出觀察,最終完成治療共29例。觀察組總有效率高于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組矽肺痰熱郁肺證患者臨床療效比較

(2)中醫(yī)證候積分比較 治療前,兩組患者咳嗽、咳痰、胸悶、喘息積分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者咳嗽、咳痰、胸悶、喘息積分均較治療前降低(P＜0.05),觀察組咳嗽、咳痰、胸悶、喘息積分均低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組矽肺痰熱郁肺證患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

表2 兩組矽肺痰熱郁肺證患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間咳嗽積分咳痰積分胸悶積分喘息積分觀察組 29 治療前 4.91±1.01 1.65±0.35 2.58±0.49 3.09±0.32治療后 2.01±0.65△▲1.00±0.30△▲1.02±0.34△▲ 1.32±0.41△▲對照組 30 治療前 4.72±0.96 1.69±0.46 2.56±0.71 3.01±0.58治療后 2.97±0.83△ 1.39±0.59△ 1.69±0.62△ 2.09±0.45△

(3)TGF-β1、PDGF水平比較 治療前,兩組患者TGF-β1、PDGF水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者TGF-β1、PDGF水平均較治療前降低(P＜0.05),且觀察組TGF-β1、PDGF 水平均低于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組矽肺痰熱郁肺證患者治療前后血清轉(zhuǎn)化生長因子β1、血小板衍生生長因子水平比較(pg/mL,±s)

表3 兩組矽肺痰熱郁肺證患者治療前后血清轉(zhuǎn)化生長因子β1、血小板衍生生長因子水平比較(pg/mL,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別例數(shù)時(shí)間轉(zhuǎn)化生長因子β1血小板衍生生長因子觀察組29治療前529.18±57.52 175.08±29.00治療后369.09±55.04△▲101.17±16.95△▲對照組30治療前523.04±67.81 185.07±19.84治療后501.19±53.72△165.22±23.67△

4 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對矽肺的發(fā)病機(jī)制尚未達(dá)成共識,目前有自由基學(xué)說、二氧化硅粉塵致纖維化學(xué)說、細(xì)胞因子學(xué)說、細(xì)胞凋亡學(xué)說等。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,雖然還不能完全闡明,但可以明確的是矽肺是機(jī)體免疫功能紊亂和多種細(xì)胞因子共同作用的結(jié)果。吸入二氧化硅粉塵可導(dǎo)致肺損傷,肺泡上皮細(xì)胞損傷和其他細(xì)胞釋放的各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等,可使炎癥細(xì)胞局部聚集,出現(xiàn)異常纖維增生和膠原沉積[14]。矽肺的發(fā)展過程可以分為3期:首先是局部炎性反應(yīng)的炎癥期,其次是局部細(xì)胞修復(fù)炎癥過程中肉芽組織形成期,最后為肉芽組織纖維化過程即纖維化期[15]。目前,臨床仍缺乏控制矽肺發(fā)展的有效藥物,形成的肺纖維化尚無有效的消融辦法,西醫(yī)治療主要集中在西藥及支氣管灌洗術(shù)、肺移植、骨髓干細(xì)胞等[16]。

矽肺歸屬中醫(yī)“肺痿”“石癆”“胸痹”“喘證”“虛勞”等病證范疇。關(guān)于該病的病因,醫(yī)家認(rèn)為“金石之物,其性燥有毒”。石粉塵,其性燥熱,肺受燥熱火邪,津液煎熬,煉液為痰,痰與熱結(jié),郁阻肺臟[17]。肺為嬌臟,喜潤惡燥,又為華蓋,居高位,通過氣管直接與外界相通,易受火熱及陽氣上升的影響。止咳消喘湯方中麻黃宣肺泄邪熱,配以辛甘大寒之石膏,且用量倍于麻黃,使宣肺而不助熱,清肺而不留邪,肺氣肅降有權(quán),咳喘可止;苦杏仁、款冬花、紫蘇子降肺化痰止咳;魚腥草清熱解毒,可清金石粉塵之燥熱火毒;葶藶子、桑白皮、川貝母、黃芩同用,以增強(qiáng)清熱化痰之力;半夏燥濕化痰止咳;甘草益氣和中,調(diào)和諸藥。全方合用,宣肺止咳、清熱化痰之效佳。

現(xiàn)代藥理研究表明,麻黃主要化學(xué)成分有生物堿、黃酮、揮發(fā)油、有機(jī)酸、氨基酸、多糖和鞣質(zhì)等,具有解熱發(fā)汗、利尿平喘、免疫抑制、抗氧化及抗病毒等作用[18]?？嘈尤示哂兄箍绕酱?、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、抗氧化、潤腸通便等作用[19]。甘草具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗腫瘤、抑菌、抗炎和調(diào)節(jié)腸道菌群等藥理作用[20]。麻黃-杏仁藥對可提高苦杏仁苷和野櫻苷的生物利用度,對其代謝產(chǎn)物野櫻苷的組織相應(yīng)分布及代謝水平具有較好的抑制作用,兩藥配伍,宣降相宜,具有平喘、祛痰止咳、宣通肺竅的功效,緩解支氣管平滑肌痙攣。麻黃-石膏配伍,石膏可提高偽麻黃堿的達(dá)峰濃度,延長甲基麻黃堿的體內(nèi)滯留時(shí)間,實(shí)現(xiàn)對麻黃平喘的增效作用,以及對去甲基麻黃堿和麻黃堿的減毒作用,兩藥配伍,解熱平喘,協(xié)同增效,降低炎性反應(yīng),改善肺通氣功能。麻黃-甘草配伍,能提高去甲基麻黃堿、麻黃堿和偽麻黃堿在體內(nèi)的吸收及分布,較好地實(shí)現(xiàn)動物模型組織中麻黃類生物堿的積累,兩藥配伍,可提升抗炎、平喘、解毒、利尿等療效[21]。

TGF-β1參與氣道炎性反應(yīng)與氣道重塑,具有促纖維化活性的作用,能刺激纖維化介質(zhì),誘導(dǎo)其他促纖維化因子如PDGF、表皮生長因子配體等的表達(dá)。PDGF主要由支氣管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞合成和分泌,可以有效調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖和趨化,促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)氣道重塑。TGF-β1、PDGF在調(diào)節(jié)炎癥、細(xì)胞增殖與分化、細(xì)胞外基質(zhì)形成、

本研究結(jié)果顯示,觀察組總有效率高于對照組,觀察組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組,TGF-β1、PDGF水平低于對照組,提示止咳消喘湯可有效提高矽肺痰熱郁肺證患者的臨床療效,可改善咳嗽、咳痰、胸悶、喘息等臨床癥狀,降低血清TGF-β1、PDGF水平,改善患者肺纖維化,抑制炎性反應(yīng),干預(yù)氣道重塑的發(fā)生。然而,本研究觀察周期短及病例數(shù)較少,觀察指標(biāo)較為局限,還需要進(jìn)一步增加病例數(shù),延長治療周期,以期為矽肺的臨床治療提供更多的中西醫(yī)治療依據(jù)。