熊 琳,黃麟杰,李 聰,劉慧敏

(湖北醫(yī)藥學院附屬國藥東風總醫(yī)院藥學部,湖北 十堰 442008)

癌癥治療領域正在迅速發(fā)展,開發(fā)針對特定蛋白質(zhì)的免疫療法和基因療法的腫瘤治療途徑已經(jīng)有了突飛猛進的進步。免疫檢查點是免疫系統(tǒng)的保護分子,可以避免T細胞過度激活而導致健康組織受損,因而對維持機體的免疫耐受有重要作用。免疫檢查點通常會抑制T細胞的功能,這樣可以預防自身免疫,同樣也為腫瘤細胞帶來了益處。免疫檢查點抑制劑(ICPis)通過抑制免疫抑制分子和重新激活T細胞殺死腫瘤細胞來產(chǎn)生抗腫瘤作用。ICPis可阻止T細胞的凋亡和下調(diào),從而使得免疫系統(tǒng)可以殺死腫瘤細胞,這種獨特的作用機制帶來了重要的臨床益處,同時也導致了一系列的不良反應,即免疫相關不良事件(irAEs)[1]。

目前,有3種常見的作用于免疫檢查點的藥物,包括作用于免疫應答起始階段降低T細胞活化的細胞毒性T淋巴細胞相關抗原(CTLA-4),作用于免疫應答效應階段的程序性死亡受體-1(PD-1)和程序性死亡配體-1(PD-L1)[2]抑制劑。隨著國內(nèi)外上市的免疫檢查點抑制劑品種的增多以及它們的適應證迅速增加,接受該類藥物治療的腫瘤患者也在逐漸增多,與此同時,免疫相關不良事件報道也在增加[3-5]。免疫檢查點抑制劑導致的免疫相關不良事件可能影響所有器官,主要影響皮膚、胃腸道和內(nèi)分泌系統(tǒng)[6],內(nèi)分泌不良反應為ICPis比較常見的免疫相關不良反應(irAEs)[7]?？ㄈ鹄閱慰篂槲覈灾餮邪l(fā)的人源化PD-1抑制劑,于2019年正式批準上市,截至2021年12月,卡瑞利珠單抗在五大瘤種中已經(jīng)獲批8個適應證,臨床應用較為廣泛[8]。目前,該藥引起的不良反應相關報道較少。本文對1例應用卡瑞利珠單抗治療肺腺癌后出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退病歷進行分析討論,分析臨床藥師如何識別及處理ICPis相關腎上腺皮質(zhì)功能減退,以期為臨床安全用藥提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 患者,男,58歲。2011年11月18日在本院行“左上肺癌根治術”,病檢結(jié)果:(左上肺)周圍型中分化腺癌,部分為透明細胞性腺癌(腫瘤直徑1.4 cm),支氣管切緣未見癌浸潤,肺門處淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移(2/9),術后行多西他賽、奈達鉑聯(lián)合化療。2013年6月股骨轉(zhuǎn)移瘤。給予局部放射治療及雙磷酸鹽(唑來膦酸)藥物治療。表皮生長因子受體(EGFR)基因檢測陰性,給予培美曲塞、奈達鉑化療?；颊哂?016年5月4日行“胸腔鏡下右肺中葉切除術”,術后病理診斷“右中肺低分化腺癌”,行培美曲塞、奈達鉑方案化療。2020年9月26日給予培美曲塞890 mg+奈達鉑110 mg+卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注治療,期間未出現(xiàn)免疫相關不良反應。2020年10月10日開始行卡瑞利珠單抗200 mg每3周1次靜脈滴注單藥維持治療。患者由于無明顯誘因出現(xiàn)全身酸痛不適,伴頭昏、頭暈10 d,于2021年12月8日至本院就診。

1.2入院查體與診斷 入院后完善相關檢查:體溫36.5 ℃,脈搏109次/分,呼吸19次/分,血壓101/62 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。一般狀態(tài)可,神志清,語言流利,雙側(cè)甲狀腺未觸及腫大,雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,心律齊,心尖區(qū)未聞及病理性雜音,雙下肢無水腫。輔助檢查:血常規(guī)、降鈣素原、淀粉酶、電解質(zhì)、肝功能、心肌酶、肌紅肌鈣蛋白、甲狀腺功能(促甲狀腺激素、三碘甲狀原氨酸、游離三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素、游離甲狀腺素)正常。腫瘤標志物(癌胚抗原、鱗狀細胞癌相關抗原、非小細胞肺癌相關抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、胃泌素釋放胎前體):非小細胞肺癌相關抗原4.14 ng/mL,神經(jīng)元特異性烯醇化酶20.71 μg/L,余正常。腎功能:二氧化碳18 mmol/L,尿素3.04 mmol/L,肌酐98 μmol/L,胱抑素C 1.56 mg/L,腎小球濾過率54 mL/min,其余指標正常。全身骨顯像(采集方式:全身平面采集;檢查部位:全身骨骼;顯像劑:99mTc-MDP;劑量:20 mCi):右側(cè)股骨中段可見骨質(zhì)代謝稍活躍灶,考慮為良性病變。皮質(zhì)醇(早期8:00)為1.30 μg/dL(參考范圍:5～25 μg/dL)。

該患者入院診斷為(1)疼痛查因:肺癌骨轉(zhuǎn)移?腎上腺皮質(zhì)功能減退? (2)右中肺低分化腺癌術后右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(3)左上肺中分化腺癌術后(右股骨轉(zhuǎn)移) Ⅳ期。

1.3診療過程 入院后,臨床藥師通過問診發(fā)現(xiàn),該患者由于肺腺癌使用過多西他賽、奈達鉑、培美曲塞、卡瑞利珠單抗、雙磷酸鹽抗腫瘤治療,用藥史明確?；颊叻伟┬g后曾有腫瘤骨轉(zhuǎn)移病史,此次有全身疼痛不適,完善骨掃描未見骨轉(zhuǎn)移灶,結(jié)合患者定期檢查結(jié)果和入院其他檢查結(jié)果,排除了該患者原發(fā)疾病進展的可能。查閱相關文獻,除了用于腎上腺皮質(zhì)癌靶向治療的藥物米托坦以外,其他的抗腫瘤藥物較少引起腎上腺功能的損傷。偶爾會有接受干擾素、白細胞介素、醋酸甲地孕酮、氨基谷胱甘肽、蘇拉明和靶向藥物如酪氨酸激酶抑制劑腫瘤患者出現(xiàn)腎上腺功能不全的診斷。其他經(jīng)常用于癌癥患者的藥物可能會導致腎上腺功能不全,如皮質(zhì)類固醇、阿片類藥物。這些藥物主要抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)或促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的產(chǎn)生,導致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全(SAI)或三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退(TAI)[9]。因此可以排除多西他賽、奈達鉑、培美曲塞、雙磷酸鹽引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退。

卡瑞利珠單抗藥品說明書中不良反應描述中發(fā)生率>10%的所有級別不良反應和發(fā)生率>1%的3級及以上不良反應中內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs為甲狀腺功能減退,未提及腎上腺皮質(zhì)功能不全,目前發(fā)表的文獻中無卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質(zhì)功能不全的相關報道。而其它免疫抑制劑(帕博利珠單抗、納武利尤單抗等)藥品說明書明確提示有內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs,且有相關病例報道[10-11]。鑒于該患者有明確的ICIs用藥史,故臨床藥師認為腎上腺皮質(zhì)功能減退病因不能排除卡瑞利珠單抗致irAEs的可能。

患者完善檢查后,臨床醫(yī)生根據(jù)臨床藥師建議、腫瘤科會診意見及患者檢查結(jié)果,排除其他病因,確診該患者腎上腺皮質(zhì)功能減退為irAEs,醫(yī)囑停用卡瑞利珠單抗。同時,臨床藥師查閱相關資料,建議進行糖皮質(zhì)激素替代治療。醫(yī)師采納臨床藥師的建議,2021年12月10日給予甲潑尼龍80 mg靜脈滴注沖擊治療,11-12日甲潑尼龍40 mg靜脈滴注,每天2次,13-15日甲潑尼龍40 mg 靜脈滴注,每天1次。12月15日患者出院,出院后口服甲潑尼龍片40 mg,每天1次。服用3 d后改為32 mg 口服,每天1次,以后每服用1周減2片(8 mg)。12月27日患者皮質(zhì)醇(8 am)2.58 μg/dL,繼續(xù)甲潑尼龍片4 mg口服,每天1次。2022年2月23日患者皮質(zhì)醇(8 am)5.24 μg/dL,2022年4月6日患者皮質(zhì)醇(8 am)9.76 μg/dL?；颊咂べ|(zhì)醇恢復至正常水平,繼續(xù)甲潑尼龍片4 mg 口服,每天1次,患者至今未再使用卡瑞利珠單抗。

2 討 論

2.1腎上腺皮質(zhì)功能減退的確診 一般情況下,當患者早晨8:00空腹血皮質(zhì)醇≤3 μg/dL(850 nmol/L),則可確診腎上腺皮質(zhì)功能減退[12]。腎上腺皮質(zhì)功能減退根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性,通過測定ACTH可以來確定病因為原發(fā)性或繼發(fā)性。早晨8:00皮質(zhì)醇<5 μg/dL同時伴有血漿ACTH水平升高,則可以診斷為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退。如果早晨8:00皮質(zhì)醇在5～18 μg/dL,則需要進行ACTH激發(fā)試驗,作為“隱藏”的腎上腺功能不全的第二診斷標準[1,7,13]。該患者入院查早晨8:00血皮質(zhì)醇為1.30 μg/dL,低于正常水平(小于3 μg/dL),確診為腎上腺皮質(zhì)功能減退。

患者出現(xiàn)全身酸痛、頭昏、頭暈、惡心、干嘔等臨床表現(xiàn)。血常規(guī)、降鈣素原、淀粉酶、電解質(zhì)、肝功能、心肌酶、肌紅肌鈣蛋白、甲狀腺功能正常。腫瘤標志物5項(肺癌)、全身骨顯像均未提示腫瘤進展,可除外感染、腫瘤進展導致上述癥狀及臨床表現(xiàn)。因此考慮上述癥狀可能與腎上腺皮質(zhì)功能減退有關[1,7]。該患者既往無使用糖皮質(zhì)激素用藥史,無下丘腦-垂體疾病史,腎上腺皮質(zhì)功能減退考慮為藥品不良反應所致。該患者由于其他原因未進行ACTH、ACTH興奮試驗、垂體磁共振成像(MRI)平掃檢查、腎上腺CT檢查,因此無法確定藥物引起的皮質(zhì)醇降低是原發(fā)性還是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退。

2.2卡瑞利珠單抗與腎上腺皮質(zhì)功能減退不良反應的關聯(lián)性評價 ICPis相關腎上腺皮質(zhì)功能減退是較罕見的內(nèi)分泌irAEs,尚無明確的高危風險因素。已經(jīng)證實的可誘導腎上腺皮質(zhì)功能減退的免疫檢查點抑制劑包括伊匹單抗、帕姆單抗和納武單抗[14-15]?？ㄈ鹄閱慰篂樾律鲜械膰a(chǎn)PD-1抑制劑,該藥的不良反應相關報道較少。根據(jù)患者卡瑞利珠單抗用藥史和該類藥物免疫相關不良反應,相關臨床癥狀表現(xiàn),早晨8:00皮質(zhì)醇為1.30 μg/dL,排除由培美曲塞、奈達鉑這兩種抗腫瘤藥物引起的不良反應,考慮可能是由卡瑞利珠單抗引起的免疫相關腎上腺皮質(zhì)功能減退不良反應。根據(jù)諾氏藥物不良反應評估量表,本例卡瑞利珠單抗導致腎上腺皮質(zhì)功能減退不良反應的評分為7分,可能與其有關,即表明該例卡瑞利珠單抗引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退具有客觀證據(jù)或定量檢測結(jié)果支持,具體評分及得分理由見表1。

表1 諾氏評估量表評分

2.3卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質(zhì)功能減退的流行病學特征及發(fā)病機制 內(nèi)分泌irAE是ICPis臨床試驗和上市后臨床使用中報告的最常見的irAE之一,總發(fā)病率約為10%[16]。這些不良反應包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、垂體炎、原發(fā)性腎上腺功能不全、胰島素缺乏性糖尿病、性腺功能減退、甲狀旁腺功能減退、低鈣血癥和其他不太常見的不良反應[17-18]。目前,關于導致內(nèi)分泌系統(tǒng)及其他器官的irAE相關ICPis毒性的原因和風險因素尚不清楚,對于內(nèi)分泌腺的損害普遍取決于ICPis的類型。CTLA-4導致的垂體炎發(fā)生率較高,多見于伊匹單抗治療,甲狀腺損傷是免疫檢查點抑制劑抗腫瘤治療中發(fā)生率最高的內(nèi)分泌irAEs,PD-1抑制劑治療較為多見。內(nèi)分泌irAEs中較少見的糖尿病、較罕見的腎上腺皮質(zhì)功能減退,多見于PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)[7]。

腎上腺皮質(zhì)功能減退是ICPis藥物的一個比較罕見的不良反應,腎上腺皮質(zhì)功能減退是該類藥物誘發(fā)自身免疫性腎上腺炎的結(jié)果。其潛在的病理生理機制尚不清楚,在發(fā)生該類不良反應的患者中有檢測到抗腎上腺抗體,有病歷出現(xiàn)腎上腺炎癥的形態(tài)學表現(xiàn),通過PET-CT掃描檢查均顯示出與腎上腺自身免疫破壞類似的腎上腺高代謝狀態(tài)。一項納入38 項隨機臨床試驗,包括7 551例患者的系統(tǒng)評價和薈萃分析文獻報道,62個隊列研究包含的5 831例患者中單一ICPis導致的腎上腺皮質(zhì)功能減退的發(fā)生率為0.7%,而聯(lián)用ICPis類藥物發(fā)生率為4.2%,3級或以上發(fā)生率為0.2%[16]。一篇系統(tǒng)評價和薈萃分析文獻分析包括來自 160 項試驗的數(shù)據(jù),涉及40 432例參與者,報道ICPis相關腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率為2.43%,嚴重病例發(fā)生率為0.15%,該文獻未區(qū)分腎上腺皮質(zhì)功能不全的原因。聯(lián)合治療導致的腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生率更高,為4.05%,抗PD-1和抗PD-L1導致的腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生率分別為0.49%和0.43%[19]。一篇報道分析了來自世界衛(wèi)生組織個案病例安全報告全球數(shù)據(jù)庫中ICPis相關的50 108例報告分析。自2008年以來,已確定451例免疫抑制劑相關腎上腺皮質(zhì)功能不全,其中明確的腎上腺皮質(zhì)功能不全為10%,可能的腎上腺皮質(zhì)功能不全為90%[20]。

各種ICPis相關的內(nèi)分泌毒性出現(xiàn)的時間長短不一,通常出現(xiàn)時間較晚。因此,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南建議在每次進行免疫檢查點抑制劑治療前或治療期間每4周檢查1次早晨皮質(zhì)醇。此外,建議再進行6～12周的后續(xù)檢查。如果皮質(zhì)醇水平低或低于正常值,建議進行ACTH監(jiān)測[21]。PD-1抑制劑單藥導致的內(nèi)分泌毒性出現(xiàn)的時間一般為使用該類藥物治療后10～24周,有報道稱有些PD-1抑制劑相關內(nèi)分泌毒性可能發(fā)生在用藥后7～8周[22],聯(lián)合ICPis治療內(nèi)分泌毒性平均發(fā)生時間在3個月左右。ICPis相關的腎上腺皮質(zhì)功能減退多于PD-1抑制劑單藥治療幾個月后出現(xiàn),CTLA-4抑制劑單獨使用治療腫瘤或者聯(lián)合使用免疫檢查點抑制劑治療會使irAEs提前出現(xiàn)[7]。從文獻檢索結(jié)果來看,ICPis相關的腎上腺皮質(zhì)功能減退從開始到發(fā)病中位時間為120 d,范圍為6～576 d[20]。本例患者為PD-1抑制劑單藥使用,皮質(zhì)醇減少出現(xiàn)的時間(2021年12月8日)距離第1次使用卡瑞利珠單抗(2020年9月26日)約15.75個月(63周),該患者由卡瑞利珠單抗引起的皮質(zhì)醇減少出現(xiàn)時間比文獻報道中位時間長,在文獻報道的ICPis相關的腎上腺皮質(zhì)功能減退發(fā)病時間范圍內(nèi)。

2.4卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質(zhì)功能減退治療方案 美國衛(wèi)生及公共服務部常見不良事件評價標準(CTCAE)5.0版將腎上腺皮質(zhì)功能減退分為4個等級,根據(jù)患者病情分級及時調(diào)整抗腫瘤藥物和內(nèi)分泌藥物替代治療方案[7,23]。本例患者出現(xiàn)全身酸痛不適,伴頭昏、頭暈入院,考慮嚴重程度為3級(嚴重癥狀;日?；顒邮芟?需住院治療)。目前,關于ICPis相關irAEs的毒性管理指南存在部分不一致,但是irAEs總體處理原則上基本一致,根據(jù)irAEs級別分級處理。3級irAEs出現(xiàn)時,應停止免疫抑制劑治療,立即給予患者高劑量糖皮質(zhì)激素(根據(jù)患者體重,每日給予潑尼松1～2 mg/kg或甲基潑尼松龍1～2 mg/kg),糖皮質(zhì)激素的使用應逐漸減量至少持續(xù)4～6周。當患者癥狀或者實驗室指標恢復到1級毒性反應或者以下時,可以恢復免疫抑制劑治療,但是需要慎重[1]。

本例患者出現(xiàn)全身酸痛不適,伴頭昏、頭暈入院,血常規(guī)、降鈣素原、淀粉酶、電解質(zhì)、肝功能、心肌酶、肌紅肌鈣蛋白、甲狀腺正常。腫瘤標志物5項(肺癌)、全身骨顯像均未提示腫瘤進展。臨床藥師結(jié)合患者上述指標水平和文獻資料判斷患者建議選用糖皮質(zhì)激素進行治療(根據(jù)患者體重,每日給予潑尼松1～2 mg/kg或甲基潑尼松龍1～2 mg/kg)。醫(yī)師采納臨床藥師建議。該患者用藥期間,臨床藥師密切監(jiān)測患者全身酸痛不適、頭昏、頭暈改善情況、電解質(zhì)變化情況,同時需要密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)有糖皮質(zhì)激素相關不良反應。免疫抑制劑相關腎上腺皮質(zhì)功能減退需要長期激素替代治療,目前臨床觀察的病例數(shù)較少,具體激素替代治療需要多長時間,暫時沒有定論,需要臨床實踐中長期隨訪療效和追蹤患者疾病的好轉(zhuǎn)程度,因此患者的用藥依從性對該類不良反應的治療至關重要[7]。臨床藥師在治療前詳細地向患者及家屬講解免疫抑制劑相關腎上腺皮質(zhì)功能減退的危險性、相關治療方案,并強調(diào)患者需要長期激素替代治療、定期復診,根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。該患者若需恢復免疫抑制劑治療,需要癥狀或者實驗室指標恢復到1級毒性反應或者以下時謹慎使用。

總之,腎上腺皮質(zhì)功能不全雖然是一種罕見的內(nèi)分泌irAE,但如果不及早發(fā)現(xiàn),它是一種潛在的嚴重疾病,具有顯著的發(fā)病率和死亡率。因此應排除腎上腺轉(zhuǎn)移。腎上腺功能不全的其他原因包括糖皮質(zhì)激素突然停藥和與垂體炎相關的中樞性腎上腺功能不全。多數(shù)臨床試驗未能將腎上腺功能減退的病因嚴格區(qū)分為原發(fā)性或繼發(fā)性,因此免疫檢查點抑制劑相關原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的真實發(fā)病率可能低于相關報道。在免疫檢查點抑制劑上市后的臨床應用中,由于腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)病比較隱匿,診斷原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全需要一定的檢查支持,臨床發(fā)生相關病例未報道等原因,使得真實世界中ICPis相關腎上腺皮質(zhì)功能不全報道率低。查閱中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫,雖有PD-1抑制劑致腎上腺皮質(zhì)功能減退病例[24-26],但數(shù)量較少。目前,未見卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質(zhì)功能減退病例報告,本文為首例報道。接受卡瑞利珠單抗治療的患者應定期篩查和監(jiān)測他們的皮質(zhì)醇水平。在使用卡瑞利珠單抗治療癌癥時,最好咨詢多學科的專家團隊,包括腫瘤科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)科等?？漆t(yī)生,為患者提供更好的醫(yī)療服務。