馮詩(shī)媛 綜述,羅 健 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科,重慶 400014)

既往廣泛認(rèn)為肺部慢性疾病的發(fā)展和控制主要受大氣道影響,因此小氣道曾經(jīng)被稱(chēng)為肺部的“沉默區(qū)”。但近半個(gè)世紀(jì)以來(lái),醫(yī)學(xué)專(zhuān)家逐漸認(rèn)識(shí)到小氣道病變的重要性,小氣道功能障礙更是與哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等疾病密切相關(guān)。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示,約1/4～1/3的哮喘患兒存在小氣道功能障礙[1],且對(duì)于氣道直徑更小的嬰幼兒來(lái)說(shuō),小氣道阻力可占總氣道阻力的50%。小氣道功能障礙更是與哮喘頻繁發(fā)作、運(yùn)動(dòng)相關(guān)性哮喘、嚴(yán)重氣道高反應(yīng)性及夜間過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)[2-3]。因此,臨床醫(yī)生們需要高度重視兒童的小氣道功能。

小氣道功能檢測(cè)缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”,且部分檢測(cè)方法較為復(fù)雜,兒童難以配合。在目前的研究和臨床實(shí)踐中,脈沖振蕩肺功能被認(rèn)為是評(píng)估小氣道功能最有潛力的技術(shù)之一。其具有較高的敏感性,無(wú)需特殊呼吸配合,同時(shí)具有無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn),特別適用于兒童。

1 評(píng)估小氣道方法

對(duì)小氣道的研究已有悠久的歷史,目前臨床上用于檢測(cè)小氣道功能的方法眾多,但因小氣道指標(biāo)均較敏感、易受多種因素影響,故尚無(wú)統(tǒng)一、確切的“金標(biāo)準(zhǔn)”。其檢測(cè)方法大致可分為以下幾種:(1)功能性檢測(cè):如肺功能;(2)影像學(xué)檢測(cè):如高分辨率CT;(3)生物學(xué)檢測(cè):如呼出氣一氧化氮。其中,肺功能檢查因其“無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確率高、敏感性好、適用范圍廣”而于近年來(lái)在臨床上被廣泛應(yīng)用。

1.1脈沖振蕩肺功能(IOS)

1.1.1原理 IOS是在強(qiáng)迫振蕩技術(shù)的基礎(chǔ)上,結(jié)合先進(jìn)的計(jì)算機(jī)頻譜分析技術(shù)發(fā)展起來(lái)的測(cè)定呼吸阻抗的新技術(shù)。其基本原理是置于外部的脈沖發(fā)射器產(chǎn)生矩形電磁脈沖,通過(guò)揚(yáng)聲器轉(zhuǎn)換成包含各種頻率的機(jī)械波,然后施加于受試者的靜息呼吸上,連續(xù)記錄自主呼吸時(shí)氣道內(nèi)的壓力和流速,通過(guò)計(jì)算即可得到各種振蕩頻率下的呼吸阻抗值[4]。不同頻率下的IOS參數(shù)可反映呼吸系統(tǒng)不同部位的阻力情況,其中以5～35 Hz的參數(shù)最有意義。

1.1.2主要參數(shù) 雖然IOS提供參數(shù)很多,但較有臨床意義的常用參數(shù)包括總阻抗(Zrs)、5 Hz時(shí)的電阻(R5)、20 Hz時(shí)的電阻(R20)、5 Hz與20 Hz的電阻差值(R5-R20)、5 Hz時(shí)的電抗(X5)、電抗下面積(reactance area,AX)及共振頻率(Fres)。呼吸Zrs俗稱(chēng)呼吸阻力,反映呼吸時(shí)黏性阻力、彈性阻力和慣性阻力的總和,包括電阻R和電抗X 2項(xiàng)。其中R值反應(yīng)氣道的黏性阻力,稱(chēng)為阻抗。而X值則是慣性阻力和彈性阻力之和,稱(chēng)為電抗。

1.1.2.1阻抗R 目前,普遍認(rèn)為R5代表總氣道阻力,R20代表中央氣道阻力,R5-R20代表外周氣道阻力。因?yàn)榈皖l下的振蕩波波長(zhǎng)長(zhǎng)、能量大,被吸收的較少,可到達(dá)呼吸系統(tǒng)各部分,而高頻波則反之。其中R5-R20認(rèn)為是反映小氣道損害的敏感指標(biāo)[5-6]。

1.1.2.2電抗X 電抗中的彈性阻力和慣性阻力二者方向相反,X為二者綜合后的結(jié)果。低頻下的電抗主要反映的是彈性阻力,高頻下的電抗主要反映的是慣性阻力,因此X5被定義為周邊彈性阻力。而5 Hz到Fres下的總電抗,稱(chēng)之為AX,是反映電抗的綜合指數(shù)。

1.1.2.3Fres Fres指彈性阻力與慣性阻力因方向相反而相互抵消時(shí)的振蕩頻率,此時(shí)電抗為0,呼吸阻抗等于黏性阻力。Fres與FEV1和FEF 25%～75%具有較好的相關(guān)性,限制性或阻塞性通氣功能障礙均可引起Fres升高,提示Fres可能是檢測(cè)遠(yuǎn)端氣道功能的一個(gè)很有前途的標(biāo)記物。健康成人的Fres為10 Hz左右,健康兒童Fres比成人高,年幼兒童>30 Hz。

1.2常規(guī)通氣功能(PFT) PFT采用最大呼氣流量-容積曲線(xiàn)法(MEFV)測(cè)量小氣道功能,反映小氣道功能的指標(biāo)主要有FEF50%(呼出50%肺活量時(shí)的呼氣流速)、 FEF 75%(呼出75%肺活量時(shí)的呼氣流速)、FEF 25%～75% [也稱(chēng)為最大呼氣中段流量(MMEF)]。其中,FEF 25%～75%(MMEF)不僅能夠反映氣道阻塞,也被認(rèn)為是反映小氣道功能的主要標(biāo)志[7]。

但需要注意的是,對(duì)FEF 25%～75%的臨床意義仍然存在爭(zhēng)議。首先,這3個(gè)指標(biāo)的變異性相對(duì)較大,易受到人為因素干擾,從而掩蓋某些小氣道功能的輕度改變;其次,FEF 25%～75%雖然被認(rèn)為是反映小氣道氣流受限的良好指標(biāo),但有學(xué)者認(rèn)為其并不能準(zhǔn)確的區(qū)分大小氣道,仍是一個(gè)反映大小氣道的綜合指標(biāo)[8];另一方面,小氣道功能異常不等同于小氣道疾病,且對(duì)于小氣道疾病的判定標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)外意見(jiàn)仍不統(tǒng)一,因?yàn)镕EF 25%～75%兼具流速和容積2種特性,故受FVC影響較大。因此,有學(xué)者提出,只有當(dāng)FVC正常時(shí),其解讀才更有意義[9]。加上兒童作為一個(gè)特殊群體,在行常規(guī)通氣功能時(shí)配合度較差,因此單獨(dú)使用PFT反映小氣道功能受損需謹(jǐn)慎看待,應(yīng)結(jié)合臨床綜合解讀。

1.3其他檢測(cè)方法 臨床上常用檢測(cè)小氣道的方法還有高分辨率CT(HRCT)、呼出一氧化氮(FeNO),但它們均是間接反映小氣道功能的方法,很少單獨(dú)應(yīng)用。

HRCT可以測(cè)定氣道壁厚度,評(píng)估氣體陷閉,對(duì)評(píng)價(jià)氣道重構(gòu)具有重要意義。其可以對(duì)直徑>2 mm的中、大氣道的管腔直徑和管壁厚度進(jìn)行直觀、準(zhǔn)確的影像學(xué)評(píng)估,但由于小氣道內(nèi)徑和管壁小,HRCT無(wú)法顯示清晰,只能通過(guò)小氣道所累及的肺實(shí)質(zhì)改變征象來(lái)間接反映小氣道病變。故HRCT在判斷小氣道病變中只能“定性”,無(wú)法“定量”。且HRCT輻射劑量較大,不利于兒童生長(zhǎng)發(fā)育,故也需謹(jǐn)慎使用。

FeNO是一種簡(jiǎn)單的非侵入性工具,可用于測(cè)量嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥,其中FeNO200為經(jīng)口呼出氣流速為200 mL/s時(shí)所測(cè)得的呼出氣一氧化氮濃度,主要用于反映小氣道的炎癥癥。一項(xiàng)來(lái)自荷蘭的848名兒童的大型出生隊(duì)列研究表明,4歲時(shí)FeNO升高與7.59歲時(shí)醫(yī)生診斷的哮喘增加相關(guān)[10]。SINGER等[11]在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果。丁金盾等[12]回顧性分析222例慢性咳嗽患者,發(fā)現(xiàn)FeNO診斷支氣管高反應(yīng)性(BHR)的曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.624,FEF25、FEF50、FEF75及MMEF的AUC分別為 0.699、0.694、0.644、0.687,X5的AUC為0.604。同時(shí)采用logistic回歸對(duì)FeNO與小氣道功能指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合,發(fā)現(xiàn)FeNO聯(lián)合MMEF的模型診斷BHR的AUC最高為0.735,較單用FeNO或單用MMEF均有提升(P<0.05),而 FeNO與X5聯(lián)合的模型不成立,同時(shí)應(yīng)用該模型未見(jiàn)AUC顯著提升。但FeNO水平受多種因素影響,因此,必須在臨床背景下進(jìn)行水平解釋。

2 IOS在兒童小氣道功能障礙疾病中的臨床應(yīng)用

既往已在許多疾病狀態(tài)下研究了IOS,包括哮喘、COPD、支氣管肺發(fā)育不良、成人間質(zhì)性肺病等,但I(xiàn)OS在哮喘與COPD的應(yīng)用中最為廣泛。IOS已被發(fā)現(xiàn)在測(cè)量哮喘和慢阻肺病患者對(duì)支氣管擴(kuò)張劑(如沙丁胺醇和異丙托溴銨)的反應(yīng)時(shí)有很大的參考價(jià)值[13-14],且已被用于成人和兒童患者的氣道高反應(yīng)性和氣道阻塞的診斷[15],而且IOS能比傳統(tǒng)肺量測(cè)定法更早地發(fā)現(xiàn)患者氣道功能的微小變化。

2.1哮喘 支氣管哮喘是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,但全球范圍內(nèi)兒童哮喘的完全控制狀況仍不理想,且我國(guó)兒童哮喘患病率的增長(zhǎng)速率遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國(guó)家平均水平[16]。目前多個(gè)權(quán)威機(jī)構(gòu)將PFT定為哮喘診斷和嚴(yán)重程度分級(jí)的標(biāo)準(zhǔn),并用來(lái)評(píng)估哮喘的控制程度。但PFT需特殊呼吸配合,適用人群不包括大部分學(xué)齡前期及部分學(xué)齡期兒童。而IOS作為一項(xiàng)新的肺功能檢測(cè)技術(shù),其敏感性高,且具有重復(fù)性好、耗時(shí)短、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn),學(xué)齡前期兒童均可完成。

YANAI等[17]利用支氣管鏡發(fā)現(xiàn),健康成人的小氣道阻力為總氣道阻力的約1/4,無(wú)癥狀新診哮喘患者的小氣道阻力增加至約1/3,重度哮喘患者的小氣道阻力增加達(dá)1/2,這表明小氣道在哮喘中占據(jù)著重要地位。且在致死性哮喘和中-重度哮喘患兒中均顯示,其小氣道結(jié)構(gòu)已經(jīng)出現(xiàn)異常,考慮小氣道可能是嚴(yán)重哮喘患兒氣道重塑的主要部位[18]。

ANDERSON等[19]分析了368例被英國(guó)胸科學(xué)會(huì)定義的成人哮喘患者中SAD的患病率,證明了SAD在哮喘不同嚴(yán)重程度中持續(xù)存在。國(guó)內(nèi)外眾多研究表明,特別是運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、哮喘相關(guān)的夜間覺(jué)醒和老年哮喘患者均與SAD顯著相關(guān)[20-22]。

有研究表明,IOS參數(shù)(R5-R20、X5、Fres、AX)與FEF 25%～75%顯著相關(guān),且與FEF 25%～75%相比,Fres在檢測(cè)SAD具有更高的敏感性,且IOS定義的SAD患者出現(xiàn)喘息或痰液產(chǎn)生的發(fā)生率明顯更高[23]。MARCELLO等[22]在成人哮喘患者中也表明,在哮喘全球倡議(GINA)分級(jí)2～4級(jí)中,FEF 25%～75%定義的SAD患者比例低于IOS定義的患者比例,表明IOS對(duì)輕度哮喘的小氣道功能障礙的檢測(cè)更敏感。

KOMAROW等[24]研究表明,IOS參數(shù)對(duì)是否患有哮喘的鑒別較常規(guī)肺功能參數(shù)更敏感,尤其是對(duì)于那些使用支氣管擴(kuò)張劑后R5或R20下降超過(guò)20%的患兒。SOL等[25]研究表明,使用IOS測(cè)量每個(gè)潮汐呼吸階段吸氣和呼氣之間R5-R20、X5和AX的變化,不僅比測(cè)量全呼吸段更加敏感、高效,還可以用來(lái)區(qū)分患有哮喘或有哮喘風(fēng)險(xiǎn)的兒童和沒(méi)有哮喘的兒童。

張佳敏等[26]研究發(fā)現(xiàn),即使常規(guī)肺功能和支氣管激發(fā)試驗(yàn)均為陰性,但哮喘再發(fā)組其IOS指標(biāo)仍未恢復(fù)正常,如R20、X5及Fres在運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)后均有升高。在一項(xiàng)對(duì)54例輕、中度哮喘兒童(年齡7～17歲)的縱向分析中,臨床癥狀和PFT認(rèn)為這些兒童控制良好,但與PFT相比,R5-R20和AX對(duì)初次就診后8～12周失控的預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)[8]。

LARSEN等[27]在一項(xiàng)為期48周的學(xué)齡期輕-中度慢性持續(xù)期哮喘患兒研究中發(fā)現(xiàn),FEF 25%～75%及AX均可對(duì)治療效果起到良好的反饋?zhàn)饔?但AX是唯一在治療后期顯示肺功能參數(shù)進(jìn)行性變化的指標(biāo)。此外,在較低的甲膽堿劑量下,IOS早在FEV1反應(yīng)之前就可觀察到耐藥性的顯著增加[28]。提示IOS能探索一些常規(guī)肺功能所未能達(dá)到的呼吸道領(lǐng)域,值得進(jìn)一步研究。

2.2COPD 在COPD中,小氣道已被證明是氣流阻塞的主要部位。涉及IOS的最大數(shù)據(jù)庫(kù)是ECLIPSE隊(duì)列[29],包括2 054例COPD患者(GOLD 2～4期)和233名健康對(duì)照,其中進(jìn)行了高分辨率CT掃描。R20值在2～4期GOLD階段相似[0.29、0.31、0.31 kPa/(L·s)],但高于對(duì)照組[0.26 kPa/(L·s)];相比之下,R5～R20在GOLD階段2～4 期[0.15、0.20、0.24 kPa/(L·s)]與對(duì)照組[0.07 kPa/(L·s)]成比例增加。進(jìn)而表明,COPD肺阻力增加的主要決定因素是較小的氣道而非較大的氣道,且小氣道病變常發(fā)生在這些疾病的早期。IOS在發(fā)現(xiàn)小呼吸道阻塞方面具有很大優(yōu)勢(shì)[30],可通過(guò)測(cè)定小氣道指標(biāo)發(fā)現(xiàn)未達(dá)到COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)但卻存在持續(xù)小氣道功能紊亂的患者,從而臨床進(jìn)行更好的預(yù)防。

而兒童時(shí)期持續(xù)反復(fù)發(fā)作的哮喘可進(jìn)一步導(dǎo)致肺功能損傷,增加成人COPD的患病風(fēng)險(xiǎn)[31],尤其是重度哮喘,其發(fā)展為COPD的風(fēng)險(xiǎn)較正常兒童高32倍[32]。IOS用于哮喘患兒特別是學(xué)齡前兒童檢測(cè)具有較好的敏感性,KNIHTILA等[33]的一份報(bào)告確定,2～7歲時(shí)R5和R5-R20的IOS測(cè)量異?？深A(yù)測(cè)青春期支氣管擴(kuò)張劑后FEV1持續(xù)異常。因此可利用IOS對(duì)小氣道功能變化敏感這一特性,對(duì)于疾病盡早治療,早期、規(guī)律地進(jìn)行呼吸道管理,這可能會(huì)降低哮喘患兒遠(yuǎn)期罹患COPD的風(fēng)險(xiǎn)[34-35]。

在成人研究中發(fā)現(xiàn),Fres為IOS檢查診斷慢阻肺患者的最佳指標(biāo)[36],且在區(qū)分不吸煙者和重度吸煙者[曲線(xiàn)下面積(AUC):0.771和0.753vs.0.570和0.558]及重度吸煙者和Ⅰ期COPD患者(AUC:0.726和0.633vs.0.548和0.567)的SAD時(shí),Fres和R5-R20比第一秒用力呼氣量(FEV1)和最大呼氣流量(MMEF)具有更大的診斷價(jià)值[37]。此外,IOS檢查還可作為小氣道功能的評(píng)估工具而用于臨床療效的評(píng)價(jià)中,如在N-乙酰半胱氨酸治療慢阻肺的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),雖然用藥后FEV1無(wú)改善,但MMEF和IOS指標(biāo)表現(xiàn)出改善[38]。

2.3其他小氣道疾病 小氣道疾病是指一組涉及細(xì)支氣管和小氣道的疾病種類(lèi)。此類(lèi)疾病是一類(lèi)不可逆的慢性阻塞性呼吸道疾病,通常預(yù)后較差,患者可能需要家庭氧療和(或)肺移植。近半個(gè)世紀(jì),醫(yī)學(xué)專(zhuān)家主要認(rèn)識(shí)到了幾種細(xì)支氣管損傷的類(lèi)型,其中包括閉塞性細(xì)支氣管炎(BO)、彌漫性泛支氣管炎(DPB)和濾泡性細(xì)支氣管炎(FB)。但此類(lèi)疾病臨床上較少見(jiàn),明確診斷、治療有較大困難,其中BO尚為大眾所知。有研究表明,早期適當(dāng)?shù)闹委熆梢愿纳崎]塞性毛細(xì)支氣管炎的預(yù)后。但由于BO與支氣管哮喘臨床表現(xiàn)相似,極有可能被誤診。因此,對(duì)于支氣管哮喘治療無(wú)效的患者,兒科醫(yī)生在鑒別診斷時(shí)應(yīng)考慮具有類(lèi)似體征和癥狀的其他疾病,如閉塞性細(xì)支氣管炎。IOS在發(fā)現(xiàn)小呼吸道阻塞方面具有很大優(yōu)勢(shì),未來(lái)可將IOS運(yùn)用到此類(lèi)疾病的診斷、治療與隨訪中。但由于IOS對(duì)其應(yīng)用案例較少,此處暫不贅述。

3 結(jié)語(yǔ)及展望

雖然IOS對(duì)小氣道敏感性高,且在明確呼吸道阻塞部位上具有一定優(yōu)勢(shì),但是IOS的生理基礎(chǔ)較薄弱、發(fā)展時(shí)間較短,其臨床應(yīng)用及技術(shù)解讀尚不成熟。且由于IOS檢查與PFT測(cè)量原理和測(cè)量時(shí)呼吸狀態(tài)的不同,兩者的結(jié)果不完全一致。在成人研究中證明,IOS 測(cè)定的變異度也較PFT大[39],故IOS單獨(dú)應(yīng)用的準(zhǔn)確性還有待商榷。另外,兒童是一個(gè)特殊的群體,他們配合度差,檢查完成的質(zhì)量易受人為因素干擾,從而影響結(jié)果判讀。因此,兒童小氣道功能的評(píng)估要緊密結(jié)合臨床和其余輔助技術(shù)。

國(guó)內(nèi)已通過(guò)多中心研究建立了IOS成人預(yù)計(jì)值方程及正常參考值范圍[40],可供臨床及科研使用,但我國(guó)統(tǒng)一的兒童預(yù)計(jì)值方程仍待進(jìn)一步研究建立。且兒童肺功能發(fā)展軌跡更是成人COPD發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的主要關(guān)注點(diǎn),而IOS作為最有潛力的診斷技術(shù)之一,未來(lái)可與傳統(tǒng)肺功能檢測(cè)相結(jié)合,彌補(bǔ)傳統(tǒng)肺功能無(wú)法應(yīng)用于學(xué)齡前期兒童的缺陷,豐富肺部疾病的診斷思路及手段,降低患兒遠(yuǎn)期罹患COPD的可能性。