龐益?zhèn)?郭曉曉,李學(xué)峰,唐麗麗,王雁林△

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院:1.生殖醫(yī)學(xué)科;2.內(nèi)分泌科,山東 濱州 256603)

女性不孕癥患者基本生育能力評(píng)估手段包括:排卵檢查、輸卵管通暢檢查、陰道超聲檢查等,用以排除女性不孕癥患者的子宮或卵巢及輸卵管病變。在一項(xiàng)關(guān)于女性不孕癥患者宮腔鏡檢查結(jié)果的研究中,子宮腔異常率約為46.3%[1]。因此,對(duì)子宮腔的評(píng)價(jià)被認(rèn)為是不孕婦女生育力評(píng)估的一個(gè)重要步驟。目前,宮腔鏡被認(rèn)為是評(píng)估和處理宮腔異常的“金標(biāo)準(zhǔn)”。與非侵入性技術(shù)相比,如經(jīng)陰道超聲,子宮輸卵管造影和超聲下子宮輸卵管造影,宮腔鏡可以更精確地診斷子宮內(nèi)膜異常。最重要的是,它可以同時(shí)治療宮內(nèi)病變[2]。夫精人工授精(IUI)是一種輔助生殖技術(shù),其將男性精液進(jìn)行洗滌優(yōu)化制成精子懸液,通過特殊導(dǎo)管將精子懸液注入女性宮腔,使精卵自然結(jié)合達(dá)到妊娠生育目的。因?yàn)樽訉m腔及其內(nèi)層,即子宮內(nèi)膜,是人類胚胎著床的重要場(chǎng)所。子宮因素,如息肉、粘連和慢性炎癥等,會(huì)對(duì)女性生育力產(chǎn)生負(fù)面影響。本研究回顧性分析964個(gè)IUI治療周期,探究IUI術(shù)前行宮腔鏡檢查預(yù)處理宮腔是否會(huì)對(duì)IUI妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2021年10月濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科行IUI治療的964對(duì)夫婦的964個(gè)周期。入選標(biāo)準(zhǔn):首次行IUI助孕;女方輸卵管檢查提示雙側(cè)輸卵管均通暢;男方精液正常或輕度少弱精子癥。

1.2方法

1.2.1宮腔檢查 宮腔鏡檢查與否,視患者進(jìn)行IUI助孕前常規(guī)檢查時(shí)B超結(jié)果及月經(jīng)周期決定,助孕前B超提示子宮內(nèi)膜異常,如異常強(qiáng)回聲、回聲不均勻、內(nèi)膜不連續(xù)等的患者,則行宮腔鏡檢查。其他患者如果月經(jīng)周期正處于或即將處于宮腔鏡檢查的時(shí)間窗,則該患者本次月經(jīng)周期行宮腔鏡檢查,所有檢查完善且無異常后進(jìn)入IUI助孕周期。如果患者已經(jīng)錯(cuò)過宮腔鏡檢查時(shí)間窗,則不行宮腔鏡檢查,所有檢查完善且無異常后進(jìn)入IUI助孕周期。宮腔鏡檢查在患者月經(jīng)周期的增殖早期(經(jīng)凈3～7 d)進(jìn)行。術(shù)前完善婦科檢查及陰道分泌物檢查,排除盆腔炎及陰道炎癥。采用的內(nèi)窺鏡攝像、冷光源系統(tǒng)及TROPHYscope?CAMPO一體式宮腔鏡為德國卡爾史托斯公司生產(chǎn),醫(yī)用灌注泵為桐廬精銳醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)?；颊咴跓o麻醉的情況下完成檢查,取膀胱截石位,常規(guī)消毒外陰及陰道,接通醫(yī)用灌注泵及宮腔鏡設(shè)備,膨?qū)m壓力110 mm Hg,液體流速0.3 L/min,生理鹽水膨?qū)m,緩慢進(jìn)鏡,觀察宮腔及宮頸管。檢查期間記錄手術(shù)信息和圖像。術(shù)中遇到簡(jiǎn)單的息肉或粘連時(shí),更換操作鞘管,一并執(zhí)行手術(shù)操作。較大息肉及復(fù)雜宮腔粘連收入院在全身麻醉下手術(shù)。如為慢性子宮內(nèi)膜炎,術(shù)后給予抗生素治療。如鏡下內(nèi)膜明顯增厚或凹凸不平,則行子宮內(nèi)膜活檢術(shù),送病理檢查。

1.2.2卵泡監(jiān)測(cè)

1.2.2.1自然周期 適用于月經(jīng)周期規(guī)律的患者,根據(jù)月經(jīng)周期情況,于月經(jīng)周期的第9～11天開始B超監(jiān)測(cè)排卵。卵泡直徑<10 mm者,可以3 d監(jiān)測(cè)1次;卵泡直徑10～14 mm者,可以2 d監(jiān)測(cè)1次;卵泡直徑>14 mm者,開始檢測(cè)尿LH峰并每1～2天超聲監(jiān)測(cè)卵泡的大小。

1.2.2.2促排卵周期 促排卵適應(yīng)證:(1)排卵障礙:如多囊卵巢綜合征(PCOS)、下丘腦性閉經(jīng)等;(2)原因不明不孕;(3)自然周期卵泡發(fā)育不良;(4)年齡較大(≥35歲)。用藥方案:(1)來曲唑誘導(dǎo)排卵:月經(jīng)第3～5天開始每天用來曲唑2.5～5 mg,共用5 d,停藥2～4 d復(fù)診,B超監(jiān)測(cè)卵泡大小和子宮內(nèi)膜的情況。(2)促性腺激素誘導(dǎo)排卵:月經(jīng)第3～5天開始用尿促性腺激素(HMG),每日應(yīng)用37.5～75.0 IU,7 d后開始監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育,如果超聲監(jiān)測(cè)顯示卵泡生長(zhǎng)正常,維持原劑量;如果用藥7～14 d,仍無優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng),增加HMG 37.5 IU或75 IU,3～7 d后繼續(xù)監(jiān)測(cè)卵泡的生長(zhǎng)。(3)來曲唑加HMG誘導(dǎo)排卵:經(jīng)期第3～5天開始每天用來曲唑2.5～5 mg,共用5 d,月經(jīng)周期第4、6、8或5、7、9天加用HMG 75～150 IU,停藥2～3 d后復(fù)診,B超監(jiān)測(cè)卵泡大小和子宮內(nèi)膜的情況,及時(shí)調(diào)整藥物用量。當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑在14 mm以上時(shí),開始檢測(cè)尿LH峰并每1～2天超聲監(jiān)測(cè)卵泡的大小。

當(dāng)以下各項(xiàng)條件中至少有一項(xiàng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn),則可認(rèn)為卵泡已成熟:(1)陰道B 超檢查有1個(gè)或2個(gè)以上優(yōu)勢(shì)卵泡直徑達(dá)到18 mm;(2)動(dòng)態(tài)觀測(cè)血E2水平,平均每個(gè)主導(dǎo)卵泡達(dá)到700 pmol/L以上;(3)血LH>30 IU/L或尿LH定性陽性。

1.2.3IUI手術(shù)操作 卵泡成熟酌情決定是否肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)5 000～10 000 IU或皮下注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-α) 0.1～0.2 mg。(1)血生長(zhǎng)激素(LH)>30 IU/L或尿LH定性陽性當(dāng)天直接行IUI;(2)血LH<10 IU/L或尿LH定性陰性注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)/GnRH-α 24～36 h人工授精;(3)血LH 10～<30 IU/L或尿LH定性弱陽性,注射HCG/GnRH-α 12～24 h內(nèi)人工授精。

患者術(shù)前排空膀胱,取膀胱截石位。臀部鋪一次性消毒墊,暴露外陰。用0.9%氯化鈉液清洗外陰陰道,拭凈宮頸分泌物。以1 mL注射器連接無損傷性宮腔內(nèi)授精管,吸取經(jīng)優(yōu)化處理后精液0.3～0.5 mL,沿宮頸管走向緩慢置入授精管,進(jìn)入宮頸內(nèi)口并超過宮頸內(nèi)口1.0～1.5 cm,緩緩注入宮腔中。囑患者平臥休息15～30 min。術(shù)后次日作B超監(jiān)測(cè),如優(yōu)勢(shì)卵泡破裂,再行手術(shù)1次;如未破裂,繼續(xù)監(jiān)測(cè)排卵24 h,排卵后再次人工授精。術(shù)后給予黃體支持。

1.2.4精液處理 精液標(biāo)本采集前至少禁欲2 d,但不超過7 d,以保證精液質(zhì)量。精液處理在液化后開始進(jìn)行,時(shí)間不超過1 h。取1 mL 90% SpermGrad置于離心管底部,再將1 mL 45% SpermGrad沿管壁緩緩加入,使其分層。待密度梯度液恢復(fù)至室溫,將已液化的精液加至上層,300 g離心20 min,棄上清;加入含G-IVF PLUS培養(yǎng)液3 mL混勻,300 g離心5 min,棄上清;加入G-IVF PLUS培養(yǎng)液0.5～1 mL混勻,置圓底試管,取一滴鏡檢,記錄精子濃度、PR,置37 ℃、6% CO2培養(yǎng)箱備用。

1.2.5黃體支持 手術(shù)次日起每日給予地屈孕酮20～30 mg口服,或黃體酮20 mg肌內(nèi)注射,共14 d;加或不加HCG 2 000 IU 隔天肌內(nèi)注射1次,共3次;對(duì)于有過自然流產(chǎn)史的患者酌情聯(lián)合用藥加強(qiáng)黃體支持。對(duì)于排卵前子宮內(nèi)膜厚度不足8 mm患者可以適當(dāng)補(bǔ)充雌激素(如補(bǔ)佳樂)2～4 mg/d。

1.2.6妊娠結(jié)局 IUI術(shù)后14～16 d復(fù)診,確定是否HCG陽性。HCG陽性后的2～3周復(fù)診,確定是否為臨床妊娠。B超觀察到妊娠囊為臨床妊娠。臨床妊娠包括宮內(nèi)妊娠、異位妊娠、宮內(nèi)外復(fù)合妊娠。流產(chǎn)是指發(fā)生在28周之前的妊娠丟失,胎兒體重不足1 000 g。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者基本臨床特征 共納入964個(gè)周期,其中觀察組616個(gè)周期,對(duì)照組348個(gè)周期。兩組在原發(fā)不孕占比、促排卵周期占比、年齡、不孕年限、基礎(chǔ)促卵泡激素(bFSH)、基礎(chǔ)黃體生成素(bLH)、抗穆勒氏管激素(AMH)、體重指數(shù)(BMI)、處理后前向運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)、手術(shù)日內(nèi)膜厚度等方面的臨床特征比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本情況比較

2.2兩組妊娠結(jié)局比較 觀察組臨床妊娠率、異位妊娠率、活產(chǎn)率均高于對(duì)照組,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組流產(chǎn)率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

2.3行宮腔鏡組宮腔情況及妊娠結(jié)局 宮腔鏡下主要病變由子宮內(nèi)膜息肉、慢性子宮內(nèi)膜炎、宮腔粘連、子宮畸形(均為單角子宮)、子宮內(nèi)膜增厚(病理證實(shí)為正常子宮內(nèi)膜)。其中子宮內(nèi)膜息肉和慢性子宮內(nèi)膜炎發(fā)病率最高。宮腔鏡正常組異位妊娠率最高,子宮內(nèi)膜增厚組有最高的臨床妊娠率和活產(chǎn)率,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 行宮腔鏡組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

3 討 論

當(dāng)受精卵成功植入子宮腔的內(nèi)膜層時(shí),人類的生命就開始了。來自宮腔和子宮內(nèi)膜的異常,如子宮內(nèi)膜息肉、慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮畸形和宮腔粘連等,可能會(huì)干擾這一事件。因此,通過使用非常小直徑的宮腔鏡來去除這些異常,可能會(huì)增加自發(fā)懷孕的機(jī)會(huì)或者改善輔助生殖技術(shù),如人工授精或體外受精-胚胎移植的妊娠結(jié)局[3]。

子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生與雌激素刺激和局部慢性炎癥有關(guān)。子宮內(nèi)膜息肉可以阻塞宮頸管或輸卵管,從而阻礙精子運(yùn)輸。產(chǎn)生類似宮內(nèi)節(jié)育器的內(nèi)膜炎性反應(yīng),阻礙胚胎植入子宮內(nèi)膜等。另外,子宮內(nèi)膜息肉中的基質(zhì)金屬蛋白和細(xì)胞因子水平升高,對(duì)精子存活、精卵結(jié)合和胚胎發(fā)育有不利影響。研究提示,切除息肉可以增加不孕患者的自然妊娠率,尤其是對(duì)于不明原因不孕的患者,妊娠率可從43%增加至80%[4]。宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)在直視下操作,治療準(zhǔn)確性和有效性較高。一項(xiàng)薈萃分析納入8項(xiàng)研究,共2 267例患者。結(jié)果顯示,宮腔鏡下切除子宮內(nèi)膜息肉(平均大小< 2 cm),能夠增加宮腔內(nèi)人工授精患者的臨床妊娠率[5]。

慢性子宮內(nèi)膜炎對(duì)生育有潛在的不利影響,可能是宮腔微生物與子宮內(nèi)膜免疫之間的相互作用,造成不適當(dāng)?shù)膶m腔微環(huán)境,干擾正常著床及妊娠的維持[6]。近年來,有研究表明,慢性子宮內(nèi)膜炎可能與不孕癥、反復(fù)流產(chǎn)及反復(fù)種植失敗的發(fā)生相關(guān),CE在不同疾病的患病率有所不同。重復(fù)體外受精失敗女性的患病率估計(jì)范圍為13.95%～57.55%,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性的患病率為7% ～56%,異常子宮出血女性的患病率為1.4%～52.0%。而改善子宮內(nèi)膜的炎癥狀態(tài),可以提高患者的妊娠率[7]。慢性子宮內(nèi)膜炎的主要病因是子宮腔內(nèi)的微生物感染,抗生素治療可改善慢性子宮內(nèi)膜炎患者的妊娠結(jié)局。張朝玉等[8]研究表明,當(dāng)宮腔鏡聯(lián)合CD138診斷為慢性子宮內(nèi)膜炎時(shí),經(jīng)規(guī)范抗生素治療并復(fù)查,與非治愈組比較,治愈組體外受精和胚胎移植(IVF-ET)周期的臨床妊娠率(53.57%和36.36%)和活產(chǎn)率(46.43%和27.27%)顯著增加。本研究中宮腔鏡診斷慢性子宮內(nèi)膜炎組流產(chǎn)率較高,可能與部分患者未治愈有關(guān)。后續(xù)研究中可在抗生素治療后行內(nèi)膜活檢評(píng)估治療效果。

宮腔粘連多繼發(fā)于子宮手術(shù)后。據(jù)報(bào)道,有過流產(chǎn)手術(shù)史的婦女中,宮腔粘連的發(fā)生率為6%～30%。分娩后行刮宮的婦女中,宮腔粘連的發(fā)病率可高達(dá)25%。中期妊娠流產(chǎn)重度宮腔粘連發(fā)生率(69.6%),明顯高于早期妊娠流產(chǎn)(36.7%)[9]。宮腔鏡是臨床上常用的IUA診斷和治療方法。直接手術(shù)能即刻減少宮內(nèi)粘連,但由于高促炎因子水平、低激素水平和子宮內(nèi)膜損傷,復(fù)發(fā)率高達(dá)40%。因此,與手術(shù)切除粘連組織相比,預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)更具挑戰(zhàn)性。粘連分離術(shù)后可采取放置宮內(nèi)屏障預(yù)防粘連再次形成,同時(shí)可以采用雌激素治療、羊膜治療、干細(xì)胞治療及富血小板血漿等促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生[10]。另外,手術(shù)選擇冷刀或者電切,也會(huì)對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)率和妊娠率產(chǎn)生不同影響。劉敏等[11]的一項(xiàng)包含169例宮腔粘連患者的研究表明,宮腔鏡冷刀分離宮腔粘連患者102例,術(shù)后復(fù)發(fā)率為14.71%,妊娠率為47.06%;電切分離宮腔粘連患者67例,術(shù)后復(fù)發(fā)率為31.34%,妊娠率為26.87%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。宮腔粘連的嚴(yán)重程度,也會(huì)影響手術(shù)效果和術(shù)后妊娠結(jié)局。陳芳等[12]的一項(xiàng)包含145例中-重度宮腔粘連患者的研究顯示,宮腔粘連分離術(shù)后總體妊娠率為46.9%(68/145),其中自然妊娠率為54.4%(37/68),人工輔助妊娠率為45.6%(31/68);41.2%(28/68)的妊娠患者于孕發(fā)生早期流產(chǎn),58.8%(40/68)獲得活產(chǎn)。本研究中宮腔粘連術(shù)后妊娠率及活產(chǎn)率低于文獻(xiàn)報(bào)道,可能與樣本量較小有關(guān)?？傊?宮腔粘連的治療,關(guān)鍵是要注意保護(hù)殘留內(nèi)膜,促進(jìn)術(shù)后內(nèi)膜再生,預(yù)防再粘連形成。

子宮發(fā)育異常是在胚胎發(fā)育過程中,雙側(cè)副中腎管出現(xiàn)異常,導(dǎo)致先天性子宮形態(tài)和功能異常的一系列表型。普通人群中的患病率為0.1%～2.0%,其中約有4%患有不孕癥。在擬行輔助生殖技術(shù)(ART)的不孕患者中,子宮發(fā)育異常發(fā)生率為12.3%[13]。CORROENNE等[14]研究表明,經(jīng)宮腔鏡切除子宮縱隔可以提高術(shù)后1年的自然妊娠率,另外,也有利于改善輔助生殖技術(shù)助孕結(jié)局。對(duì)于不孕合并弓形子宮或T形子宮的患者,如果存在反復(fù)ART助孕失敗或妊娠丟失,則建議行宮腔鏡手術(shù)。對(duì)于單角子宮、雙角子宮和雙子宮患者,手術(shù)能否改善其妊娠結(jié)局尚存爭(zhēng)議。范麗娟[15]回顧性分析了34例單角子宮患者行IUI助孕的妊娠結(jié)局,與同期單側(cè)輸卵管梗阻行IUI的68例患者對(duì)比,單角子宮組有較高的生化、臨床妊娠率和活產(chǎn)率,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究中5例子宮發(fā)育異常均為單角子宮,均未妊娠,可能與樣本量較小有關(guān)。

本研究中17例宮腔鏡提示子宮內(nèi)膜增厚患者,子宮內(nèi)膜活檢均提示增生期子宮內(nèi)膜,這部分患者能夠獲得最高的臨床妊娠率,且全部活產(chǎn)。有研究提示人工授精術(shù)前對(duì)子宮內(nèi)膜進(jìn)行輕柔搔刮處理,對(duì)宮腔具有機(jī)械擴(kuò)張的作用,有提升子宮內(nèi)膜容受性的作用,增加夫精人工授精妊娠成功率[16]。宮腔鏡檢查過程中的機(jī)械刺激,以及子宮內(nèi)膜活檢的操作,可能改善子宮內(nèi)膜容受性,對(duì)提高該組患者臨床妊娠率起到積極作用。

本研究結(jié)果顯示,行宮腔鏡檢查組總體異常率(39.94%,246/616)較高,對(duì)宮腔異常的積極處理對(duì)改善患者的不孕狀態(tài)起到積極的作用。因此,在數(shù)量龐大的不孕癥群體和較高的宮腔異常發(fā)生率的前提下,建議雙側(cè)輸卵管通暢的不孕癥患者,行人工授精助孕前完善宮腔鏡檢查。因此能夠有效降低流產(chǎn)率,并對(duì)提高活產(chǎn)率起到積極的作用。