陶 杰,史政榮

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科,重慶 400016)

肝癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率第六、病死率第三的惡性腫瘤[1],其中85%～90%為肝細(xì)胞癌,且大部分患者確診時(shí)已是中晚期,失去了根治性治療的機(jī)會(huì),預(yù)后不佳[2]。肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)已成為不能手術(shù)切除肝細(xì)胞癌患者的首選治療方法,但其遠(yuǎn)期療效并不理想[3],原因之一為腫瘤壞死后缺氧加劇,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)分泌增加,促進(jìn)腫瘤血管生成[4]。目前,程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制劑在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出作為肝細(xì)胞癌二線治療的良好臨床活性,但單藥治療效果不佳[5]?？筕EGF療法可抑制新生血管相關(guān)受體活性及相關(guān)細(xì)胞因子的分泌,從而阻斷腫瘤新生血管生成,延緩腫瘤生長(zhǎng),并減少腫瘤及其微環(huán)境中VEGF介導(dǎo)的免疫抑制,增強(qiáng)免疫治療及TACE的療效[6]。已有研究證明,TACE聯(lián)合靶向及免疫治療對(duì)于巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)分期C期的肝細(xì)胞肝癌患者有良好的療效[7]。因此,對(duì)于不可行根治性治療的肝細(xì)胞肝癌,現(xiàn)多個(gè)指南及共識(shí)積極主張綜合化和個(gè)體化的治療[8-11]。同時(shí),多項(xiàng)TACE聯(lián)合靶向及免疫治療不可切除的中晚期肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)正在開展。

研究表明,局部化療在TACE中有重要作用,但TACE的使用可能對(duì)這些患者有害[12]。與TACE相比,肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)更穩(wěn)定和持久地向局部輸送化療藥物,操作要求低[13-15],HAIC已成為TACE治療失敗或不適合TACE的晚期肝癌患者的替代治療方案[16]。在大量不能切除的肝細(xì)胞癌患者中,使用改良FOLFOX方案(mFOLFOX:氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑)的HAIC療效已被證實(shí)優(yōu)于TACE[17-19]。另有研究發(fā)現(xiàn),HAIC聯(lián)合靶向及免疫治療可增加不可切除肝細(xì)胞肝癌患者的總體生存(overall survival,OS)時(shí)間[20-21]。然而,在不可切除的肝細(xì)胞癌中,HAIC聯(lián)合免疫靶向和TACE聯(lián)合免疫靶向如何選擇存在爭(zhēng)議。因此,本研究旨在比較聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼的HAIC與TACE治療不可切除肝細(xì)胞癌的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月1日至2022年3月31日于本院肝膽外科就診的不可切除的41例肝細(xì)胞癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)依據(jù)歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(European association for the study of the liver,EASL)的標(biāo)準(zhǔn)確診肝細(xì)胞癌[22];(2)肝細(xì)胞癌不適合手術(shù)切除或任何其他根治性療法,且未進(jìn)行局部或系統(tǒng)治療;(3)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評(píng)分≤2分,Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí);(4)無(wú)嚴(yán)重心肺疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往肝細(xì)胞癌治療史;(2)嚴(yán)重的潛在心臟或腎臟疾病;(3)首次影像學(xué)評(píng)估數(shù)據(jù)缺失的患者;(4)使用HAIC和TACE聯(lián)合治療。研究對(duì)象均被告知TACE和HAIC、免疫治療、靶向治療過(guò)程的細(xì)節(jié),以及其他可能的治療選擇(如全身化療)。根據(jù)治療方案不同分為TACE組(TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼,n=20)和HAIC組(HACI聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼,n=21)。所有研究對(duì)象在治療前簽署治療知情同意書,本研究符合《赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則,并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批號(hào):2022-K251)。

1.2 方法

1.2.1TACE組治療方案

將雷替曲塞4 mg+多柔比星100 mg混合于9 mL水溶性造影劑和1 mL無(wú)菌注射用水中,并將混合物與10 mL碘油充分混合,制成乳劑,然后使用Seldinger法將導(dǎo)管插入肝癌的供血?jiǎng)用}中,并通過(guò)導(dǎo)管向動(dòng)脈中注射乳劑,根據(jù)需要注射碘油及微球栓塞,取出留置導(dǎo)管和鞘管。后根據(jù)患者自身情況輸注卡瑞利珠單抗200 mg(每21天1次),并口服侖伐替尼(每天1次,體重<60 kg每次口服8 mg,≥60 kg每次口服12 mg),每次隨訪根據(jù)患者情況進(jìn)行調(diào)整劑量等。治療每4周重復(fù)1次。

1.2.2HAIC組治療方案

在透視的引導(dǎo)下,使用Seldinger法將導(dǎo)管置入肝癌的主要供血?jiǎng)用}中,必要時(shí)用線圈阻塞胃十二指腸動(dòng)脈,將導(dǎo)管固定,另一端與動(dòng)脈輸液泵相連,灌注:奧沙利鉑85 mg/m2,2 h內(nèi)灌注完畢;亞葉酸鈣400 mg/m2,2 h灌注完畢;5-氟尿嘧啶400 mg/m2,靜脈推注;5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注,后2 400 mg/m2連續(xù)灌注46 h(mFOLFOX方案)?；熗瓿珊?取出留置導(dǎo)管和鞘管。免疫治療及靶向治療方案同TACE組。治療每3～4周重復(fù)1次。當(dāng)疾病進(jìn)展、發(fā)生無(wú)法耐受的不良反應(yīng)、患者適合其他治療方法時(shí),終止研究。

1.2.3隨訪與評(píng)估

隨訪于2022年5月31日結(jié)束。每4周行1次增強(qiáng)CT。在每個(gè)治療期間進(jìn)行血液檢測(cè),包括肝功能和血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)。對(duì)于腫瘤縮小到可切除大小的患者,根據(jù)患者的意愿和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的討論結(jié)果確定下一次治療方案。

放射科醫(yī)師根據(jù)實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)[23],盲法評(píng)價(jià)腫瘤反應(yīng)。疾病控制率定義為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定的患者比例?？陀^緩解率定義為完全緩解、部分緩解的患者比例。無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival,PFS)時(shí)間定義為開始治療至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間,OS時(shí)間定義為患者從入組到任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。根據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)4.0對(duì)毒性進(jìn)行分級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

2.2 兩組治療情況比較

HAIC組接受介入治療的次數(shù)為2～6次,平均(4.00±1.52)次,多于TACE組的1～6次[平均(2.95±1.23)次],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)。與TACE組比較,HAIC組接受免疫治療頻率更高[(4.33±2.31)次vs.(3.04±2.90)次,P=0.096],治療后接受手術(shù)切除的患者數(shù)量更多(4例vs.2例,P=0.706),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 兩組療效比較

兩組疾病控制率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但HAIC組客觀緩解率明顯高于TACE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。HAIC組和TACE組中位PFS分別為5、3個(gè)月(P=0.027),兩組中位OS分別為10、6個(gè)月(P=0.144),見圖1。

A:PFS率;B:OS率。圖1 生存曲線圖

表2 兩組療效比較[n(%)]

HAIC組肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓者共9例,其中完全緩解1例,部分緩解3例,疾病穩(wěn)定5例;TACE組肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓者9例,其中部分緩解1例,疾病穩(wěn)定6例,疾病進(jìn)展2例;兩組疾病控制率(P=0.471)、客觀緩解率(P=0.294)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

HAIC組巨塊型肝癌(腫瘤最大直徑>10 cm)9例,其中部分緩解5例,疾病穩(wěn)定3例,疾病進(jìn)展1例;TACE組巨塊型肝癌10例,其中部分緩解1例,疾病穩(wěn)定9例;兩組疾病控制率(P=0.474)、客觀緩解率(P=0.057)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 兩組不良事件發(fā)生情況比較

兩組未發(fā)生3～4級(jí)不良事件,無(wú)治療相關(guān)死亡,所有并發(fā)癥均得到成功控制,見表3。

表3 兩組不良事件發(fā)生情況比較(n)

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn),使用mFOLFOX進(jìn)行HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼對(duì)比TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼治療不可切除的肝細(xì)胞癌,雖然安全性無(wú)明顯差異,但療效更好。其可能由下列兩個(gè)因素解釋。(1)HAIC組能持續(xù)多次輸注化療藥,維持化療藥物的高組織濃度[24]。相比之下,TACE組中化療藥物用量少,且栓塞治療次數(shù)受限[25-26]。因此,HAIC組可接受治療次數(shù)更多,效果更佳。一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究顯示,接受HAIC-mFOLFOX治療的晚期肝細(xì)胞癌患者在腫瘤反應(yīng)、生存益處和耐受性方面明顯優(yōu)于接受TACE作為初始治療的患者[13],且已知氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑方案在治療晚期肝細(xì)胞癌方面有良好的療效[27]。(2)TACE引起的腫瘤微環(huán)境中的缺氧可能導(dǎo)致TACE后腫瘤的進(jìn)展[28-30],而HAIC避免了栓塞相關(guān)的不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)。但本研究?jī)山M不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無(wú)差異,考慮與樣本量較少有關(guān)。

本研究采用RECIST代替改良的RECIST來(lái)評(píng)估腫瘤反應(yīng),因?yàn)門ACE后的CT反應(yīng)評(píng)估可能會(huì)被碘油的存在所混淆。其次,TACE組使用含雷替曲塞的化療方案,是因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)TACE中含雷替曲塞的化療方案較含氟尿嘧啶的化療方案效果更好[31],而本研究HAIC組療效較TACE組更好,說(shuō)明兩者間的差異不是因?yàn)榛熕幬镆鸬摹Ｓ醒芯勘砻?與TACE治療比較,HAIC治療肝細(xì)胞癌合并門靜脈主干癌栓患者可以明顯改善OS,更好地控制腫瘤進(jìn)展[32]。其次,對(duì)于巨塊型肝癌,既往研究報(bào)道使用mFOLFOX進(jìn)行HAIC治療可以表現(xiàn)出較TACE更明顯優(yōu)勢(shì)的治療反應(yīng)[17]。但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組肝細(xì)胞癌伴門靜脈癌栓和巨塊型肝癌患者的疾病控制率、客觀緩解率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),出現(xiàn)上述結(jié)果的原因可能是本研究樣本量過(guò)少。

綜上所述,與TACE聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼比較,HAIC聯(lián)合卡瑞利珠單抗和侖伐替尼可提高不可切除肝細(xì)胞癌的客觀緩解率,改善PFS,基于其杜絕了TACE相關(guān)不良反應(yīng)及腫瘤發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn),可能更具有實(shí)用性。但本研究仍有一些局限性:(1)樣本量少,可能不足以確定研究組的重要性;(2)RECIST無(wú)法全面評(píng)估患者的治療反應(yīng),缺乏生活質(zhì)量的評(píng)估。后續(xù)仍需進(jìn)行多中心、大樣本量的研究驗(yàn)證。