唐芊芊,陸永奎,農(nóng) 麗 綜述,竇文蔚,李錦婷 審校

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺及骨、軟組織腫瘤內(nèi)科,南寧 530021)

乳腺癌是女性常見的癌癥類型,其發(fā)病率(11.7%)逐年上升,已超過(guò)了肺癌(11.4%)和前列腺癌(11.0%),位居全世界女性惡性腫瘤首位[1],其中我國(guó)女性乳腺癌占新診斷癌癥總?cè)藬?shù)的19.9%,發(fā)病年齡逐漸年輕化[2]?；诎┌Y篩查的普及及診療技術(shù)的快速進(jìn)步,乳腺癌治療后5年及10年生存率均可達(dá)到80%以上[3]。隨著國(guó)內(nèi)心理社會(huì)腫瘤學(xué)研究的興起,腫瘤患者的心理和行為因素逐漸得到重視,眾多學(xué)者開始關(guān)注心理因素在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中的作用[4]。由于術(shù)后形體的改變、放化療副作用及工作壓力、經(jīng)濟(jì)壓力等,患者不僅面臨著疾病本身及治療帶來(lái)的生理癥狀,而且需要承受復(fù)發(fā)的恐懼及醫(yī)療負(fù)擔(dān)等心理社會(huì)挑戰(zhàn),在長(zhǎng)期的不良刺激下患者可能會(huì)出現(xiàn)一系列心理問(wèn)題[5-6]。焦慮和抑郁是乳腺癌患者診療過(guò)程中常見的情緒障礙,影響患者的治療效果及生活質(zhì)量、免疫系統(tǒng)功能(包括細(xì)胞免疫和體液免疫),增加乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),甚至縮短生存時(shí)間,增加癌癥死亡率[7-8]。既往國(guó)內(nèi)關(guān)于乳腺癌患者焦慮抑郁的綜述較少,臨床上對(duì)焦慮、抑郁癥狀往往忽視和管理不足。本文對(duì)近年來(lái)乳腺癌患者焦慮抑郁的相關(guān)研究進(jìn)行了綜述,以期為臨床上改善患者焦慮抑郁水平,提高生存質(zhì)量提供參考依據(jù)。

1 乳腺癌患者焦慮、抑郁現(xiàn)狀

與健康人及其他婦科腫瘤患者相比,乳腺癌患者并發(fā)焦慮、抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高[9-11]。MAASS等[9]調(diào)查了乳腺癌患者和健康人焦慮抑郁的患病率,結(jié)果顯示乳腺癌患者焦慮(18.6%)、抑郁(10.6%)的患病率高于健康人(16.3%、4.9%),其中處于嚴(yán)重焦慮和嚴(yán)重抑郁程度的比例明顯高于健康人。根據(jù)BURGESS等[12]的研究,在確診乳腺癌時(shí)焦慮抑郁的患病率較高,達(dá)33%,確診后1年升高至48%,但在之后的2～5年內(nèi)逐漸下降,分別為25%、23%、22%和15%,提示隨著治療及生存期的延長(zhǎng),患者對(duì)不良刺激的自我調(diào)節(jié)能力逐漸恢復(fù),進(jìn)而達(dá)到一定的適應(yīng)狀態(tài),其焦慮、抑郁的癥狀逐漸緩解。FAYE-SCHJ?LL等[13]對(duì)293例乳腺癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn),焦慮抑郁的患病率在確診時(shí)最高,為29.4%,確診1年(焦慮 21.2%;抑郁 7.9%)后有所下降,但在3年(焦慮23.1%;抑郁8.6%)和5年(焦慮26.3%;抑郁9.6%)后略有上升。由于化療療效的不確定性和毒副作用給患者造成了巨大的心理壓力,焦慮和抑郁癥狀更為常見,HAJJ等[14]的研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌化療患者焦慮的患病率高達(dá)56.2%,抑郁的患病率為43.4%。隨著乳腺癌年輕化趨勢(shì),年輕的患者伴發(fā)焦慮抑郁的可能性高于年長(zhǎng)的患者。LAN等[15]前瞻性納入114例年齡在35歲以下的中國(guó)乳腺癌術(shù)后患者,8.8%的患者出現(xiàn)中等程度以上焦慮,23.7%的患者出現(xiàn)中等程度以上抑郁。

2 乳腺癌患者焦慮、抑郁的影響因素

獨(dú)居、文化程度、未婚、職業(yè)、手術(shù)及診療方案等各方面不良刺激都可能影響患者的心理應(yīng)對(duì)能力。乳腺癌的確診本身就是一種不良刺激,治療療效的不確定及治療時(shí)間的長(zhǎng)期性、術(shù)后性征的變化、社交及工作的限制、治療副作用、疼痛及經(jīng)濟(jì)壓力等因素均可能加重患者身體及心理上的負(fù)擔(dān),進(jìn)而導(dǎo)致心理障礙的出現(xiàn)[16]。NAKAMURA等[7]和HAJJ等[14]的研究證實(shí)乳腺癌患者化療期間抑郁和焦慮的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化療前,其嚴(yán)重程度與未婚、社交活動(dòng)減少及睡眠質(zhì)量低下呈正相關(guān)。年輕的乳腺癌患者較為重視自身的形象,疾病或術(shù)后導(dǎo)致第二性征的改變、對(duì)婚姻及生育的擔(dān)憂加重了患者的心理壓力,BERHILI等[17]的研究證實(shí)接受保乳手術(shù)的患者發(fā)生焦慮抑郁的風(fēng)險(xiǎn)低于接受根治性乳房切除術(shù)的患者。此外,年齡、婚姻狀況、疾病分期、家庭月收入及受教育程度也會(huì)影響焦慮、抑郁的發(fā)生[18]。有學(xué)者[19-20]研究提示喪偶、老年女性及受教育程度低的乳腺癌患者焦慮、抑郁的發(fā)生率較高,與生活質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。

3 乳腺癌患者焦慮、抑郁的病理生理學(xué)研究

疾病本身及治療帶來(lái)的生理及心理各方面不良刺激均可對(duì)患者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響,在長(zhǎng)期或嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)下可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、血管生成和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散,影響治療效果及預(yù)后,導(dǎo)致身體自我調(diào)節(jié)功能及生存質(zhì)量的降低,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[21]。機(jī)體炎癥水平的變化與癌癥相關(guān)痛苦存在明顯的聯(lián)系,有研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌早期治療(如手術(shù)、放療和化療)后炎癥細(xì)胞因子[干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]和C反應(yīng)蛋白表達(dá)水平的改變與焦慮、抑郁癥狀的發(fā)生及嚴(yán)重程度存在縱向相關(guān)性,特別是在接受化療的患者中其相關(guān)性表現(xiàn)明顯[21]。此外,焦慮抑郁癥狀的出現(xiàn)可能激活兒茶酚胺和GCs產(chǎn)生的生理通路,抑制自然殺傷細(xì)胞活性,降低CD3+、CD4+表達(dá)水平,CD4+/CD8+比值下降,從而抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫[22]。此外,焦慮抑郁等心理痛苦的出現(xiàn)與癌癥患者體內(nèi)的行為、神經(jīng)內(nèi)分泌途徑和交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)[23]。具體表現(xiàn)為下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的激活,導(dǎo)致調(diào)節(jié)情緒和新陳代謝的基因表達(dá)發(fā)生變化,血漿皮質(zhì)醇和去甲腎上腺素水平升高。隨著疾病的進(jìn)展及治療不良反應(yīng)的增加,皮質(zhì)醇和去甲腎上腺素調(diào)節(jié)失衡,導(dǎo)致焦慮抑郁等負(fù)性情感的發(fā)生及加重[24]。另外,敏感性相關(guān)基因變異(FKBP5 rs9394309,NR3C2 rs5525 和 CRHR1 rs12944712)與乳腺癌患者疲勞、焦慮和抑郁心理癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)[25],TNF-α中的2個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)(rs1799964和rs3093662)、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶中的rs4680及FK506結(jié)合蛋白5中的3個(gè)SNP位點(diǎn)(FKBP5-rs1360780;rs9296158;rs9470080)可能與焦慮水平存在相關(guān)性,IL-1β中的等位基因(rs1800795;rs2069840)、IFN-γ受體1中的rs9376268及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的rs6265可能與較高的抑郁風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[26]。有研究推測(cè)多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)、血清素(5-HT)和犬尿氨酸(KYN)水平的改變可能使乳腺癌患者更易產(chǎn)生焦慮和抑郁[27]。雖然炎癥和乳腺癌焦慮、抑郁可能是雙向相關(guān)的[16],但尚未得到充分研究,關(guān)于大腦對(duì)慢性應(yīng)激(焦慮抑郁)作出的反應(yīng)與腫瘤微環(huán)境之間的聯(lián)系仍了解甚少。

4 乳腺癌患者焦慮、抑郁的篩查

一些指南和研究強(qiáng)調(diào)了焦慮、抑郁篩查及管理對(duì)乳腺癌預(yù)后的重要性,為患者提供高質(zhì)量的綜合性服務(wù)已成為腫瘤臨床工作的最主要目標(biāo),建議對(duì)乳腺癌患者焦慮、抑郁癥狀進(jìn)行合理的評(píng)估和常規(guī)篩查,并進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)[4,20]。根據(jù)ABU-ODAH等[28]的研究,96.8%的癌癥患者存在中等程度以上的護(hù)理支持需求,包括日常生活、身體和心理等方面的需求,其中近90%的患者存在焦慮、抑郁癥狀[28]。目前常用于焦慮、抑郁篩查的是自我報(bào)告量表評(píng)估[29],有效的評(píng)估工具包括:心理痛苦溫度計(jì)(DT)、醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)、焦慮自評(píng)量表(SAS)、廣泛性焦慮障礙量表(GAD-7)、抑郁自評(píng)量表(SDS)、流行病學(xué)研究中心抑郁量表(CES-D)、貝克抑郁量表(BDI)和愛丁堡抑郁量表(EDS)等[9,12-15,30-31]。此外,國(guó)內(nèi)ZHANG等[32]的研究發(fā)現(xiàn)存在焦慮、抑郁癥狀的女性在癌癥(乳腺癌和宮頸癌)的篩查中容易漏診。因此診斷焦慮、抑郁的人群可能是乳腺癌的高危人群,應(yīng)提高焦慮和抑郁的篩查,以提高癌癥篩查率。然而,在我國(guó)對(duì)乳腺癌高危人群或乳腺癌確診患者進(jìn)行焦慮、抑郁癥狀的早期篩查仍存在一定的限制,因?yàn)榻箲]、抑郁的早期表現(xiàn)是情緒低落,在臨床上易認(rèn)為是患者正常的情緒反應(yīng)而被忽視。

5 乳腺癌患者焦慮抑郁的治療及預(yù)后

5.1 藥物干預(yù)

使用藥物治療和非藥物治療的方式均可預(yù)防或減輕乳腺癌患者的焦慮、抑郁癥狀。一些藥物治療方案已在臨床研究中被證實(shí)對(duì)乳腺癌患者焦慮抑郁癥狀有明顯的改善作用。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑和依西酞普蘭可有效緩解乳腺癌焦慮抑郁癥狀,明顯改善患者的生活質(zhì)量,且耐受性良好,可成為改善心理行為失調(diào)、提高生存質(zhì)量的治療選擇[33-34]。特異性抗抑郁藥細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)抑制劑(如氟西汀、帕羅西汀)可對(duì)內(nèi)分泌藥物他莫昔芬的藥物療效產(chǎn)生很大的干擾,甚至可能增加乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和死亡的可能性,因此乳腺癌患者在選擇該類藥物時(shí)應(yīng)考慮是否有聯(lián)合他莫昔芬的使用[35]。與褪黑素能受體和5-羥色胺能受體亞型(5-HT2b、5-HT2C)結(jié)合的新型抗抑郁藥物阿格美拉汀在臨床上也開始得到廣泛使用[36],但上述藥物在乳腺癌焦慮抑郁的治療療效仍需要納入更多的患者或進(jìn)行多中心的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

5.2 非藥物干預(yù)

非藥物干預(yù)治療通常指運(yùn)動(dòng)治療、音樂(lè)治療和心理干預(yù)治療等,與藥物治療相比,其干預(yù)手段易被臨床醫(yī)護(hù)人員掌握及患者接受,不會(huì)對(duì)乳腺癌的臨床治療產(chǎn)生干擾或出現(xiàn)額外的毒副作用[37-43]。虛擬現(xiàn)實(shí)(VR)技術(shù)應(yīng)用于當(dāng)前醫(yī)療中,能有效分散患者的注意力,從而改善治療相關(guān)的痛苦及減少心理負(fù)擔(dān)[37]。對(duì)于新確診的乳腺癌患者,早期心理干預(yù)不僅可以有效預(yù)防疲乏、焦慮、抑郁及失眠等心理問(wèn)題的發(fā)生,而且能提高患者的免疫功能。與未接受心理干預(yù)的患者相比,接受早期心理干預(yù)的患者促炎因子信號(hào)的表達(dá)明顯降低,其特點(diǎn)是自然殺傷細(xì)胞活性恢復(fù)速率明顯加快,TNF-α表達(dá)水平降低,IL-6和IFN-γ表達(dá)水平升高[38]。國(guó)內(nèi)有研究表明為期12周的以認(rèn)知行為治療為基礎(chǔ)的管理干預(yù)在治療后、治療后1個(gè)月及3個(gè)月均可提高乳腺癌患者的睡眠質(zhì)量,減輕焦慮和抑郁癥狀[39]。八段錦及針灸是中醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)療法,通過(guò)運(yùn)動(dòng)干預(yù)或針灸能明顯改善乳腺癌患者的焦慮、抑郁及睡眠障礙,減少疲勞對(duì)認(rèn)知功能的負(fù)面影響[41-42]。隨著互聯(lián)網(wǎng)的快速發(fā)展,通過(guò)電子郵件和電話等網(wǎng)絡(luò)方式進(jìn)行心理行為干預(yù)及癥狀管理受到廣泛關(guān)注[40,43]。隨著國(guó)內(nèi)心理社會(huì)腫瘤學(xué)的興起,臨床上對(duì)乳腺癌患者心理問(wèn)題開始得到重視,期待未來(lái)有更多關(guān)于非藥物治療的研究從明確乳腺癌患者發(fā)生焦慮、抑郁的具體危險(xiǎn)因素出發(fā),結(jié)合心理社會(huì)行為和精神藥理學(xué),制訂適當(dāng)?shù)母深A(yù)和預(yù)防方法,從而提供最佳的預(yù)防效果。

6 小 結(jié)

綜上所述,乳腺癌患者普遍存在焦慮、抑郁癥狀,臨床上對(duì)患者未被滿足的支持護(hù)理開始得到重視,將心理社會(huì)領(lǐng)域的內(nèi)容結(jié)合到乳腺癌的綜合治療及全程管理中是醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然[20]。早期實(shí)施焦慮抑郁篩查可以早期識(shí)別患者未被滿足的支持性護(hù)理需求,通過(guò)有效的應(yīng)對(duì)策略來(lái)預(yù)防和管理心理問(wèn)題,藥物治療和心理干預(yù)均可用于焦慮、抑郁癥狀的改善[44]。在乳腺癌全程管理中應(yīng)采用腫瘤、心理、藥理等多學(xué)科協(xié)作治療,基于支持患者表達(dá)、提高認(rèn)知和正念的干預(yù)可能對(duì)心理和癌癥預(yù)后有益。一項(xiàng)針對(duì)焦慮抑郁癥狀是否接受相應(yīng)治療的研究發(fā)現(xiàn),60.4%的患者選擇藥物治療,僅有26.3%的患者選擇接受心理支持干預(yù)[45],且高中或以下文化程度的患者接受心理咨詢(OR=0.43,95%CI:0.19～0.95)和中西醫(yī)結(jié)合服務(wù)(OR=0.30,95%CI:0.12～0.72)的可能性低于受教育程度較高的患者[46]。目前我國(guó)對(duì)于乳腺癌患者焦慮抑郁的研究存在以下問(wèn)題:(1)雖然多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了心理因素的重要性,但臨床上對(duì)于乳腺癌患者焦慮、抑郁的識(shí)別率及重視仍然很低;(2)針對(duì)不同人群心理癥狀的評(píng)估工具眾多,且信效度存在較大差異;(3)受國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)文化的影響,患者對(duì)心理問(wèn)題常處于逃避態(tài)度,因此對(duì)焦慮抑郁的早期篩查受到一定的限制;(4)焦慮抑郁的發(fā)生對(duì)乳腺癌的影響及相關(guān)分子機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究;(5)我國(guó)心理干預(yù)效果的臨床資料相對(duì)匱乏,缺乏說(shuō)服力,針對(duì)乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)化心理干預(yù)模式還未建立;(6)對(duì)于社會(huì)心理干預(yù)在調(diào)節(jié)乳腺癌患者心理適應(yīng)方面的作用我國(guó)尚處于發(fā)展階段,很少將社會(huì)心理干預(yù)作用與應(yīng)激生理變化、免疫變化及對(duì)生活質(zhì)量的長(zhǎng)期影響進(jìn)行研究等。

未來(lái)可以從以下幾個(gè)方面展開深入研究:(1)對(duì)國(guó)外已開發(fā)的心理癥狀評(píng)估量表進(jìn)行中文版翻譯,在我國(guó)評(píng)估乳腺癌心理篩查研究中進(jìn)行信效度驗(yàn)證;(2)著眼于心理干預(yù)治療具體的作用機(jī)制,對(duì)心理干預(yù)治療組采取更密集的干預(yù)措施,或者針對(duì)心理困擾程度高的患者進(jìn)行大樣本、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn),并對(duì)其模式進(jìn)行指導(dǎo)調(diào)整,以便更好地指導(dǎo)腫瘤心理干預(yù)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用;(3)基于我國(guó)的家庭模式結(jié)構(gòu),充分發(fā)揮家屬優(yōu)勢(shì),探索強(qiáng)化家屬參與的心理疏導(dǎo)模式對(duì)乳腺癌患者的康復(fù)作用;(4)結(jié)合我國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)針灸技術(shù),鼓勵(lì)將中醫(yī)穴位按摩或中頻脈沖電刺激穴位融入乳腺癌常規(guī)護(hù)理當(dāng)中,有望為改善乳腺癌患者心理狀態(tài),減輕痛苦提供新策略;(5)腫瘤臨床醫(yī)生及護(hù)理人員應(yīng)對(duì)乳腺癌患者心理評(píng)估與篩查開展知識(shí)宣教與支持,提高患者個(gè)人、家庭及社會(huì)對(duì)心理癥狀評(píng)估和預(yù)防篩查的重視程度,有望為乳腺癌的整體診療和全程管理提供新的治療理論。